引用本文： 拜思瓊, 段納新, 聶澤彤, 李文博, 胡博杰, 李筱榮. 伴COL2A1基因突變的僅眼部表型Stickler綜合征1例. 中華眼底病雜志, 2024, 40(8): 638-639. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231117-00463 復制
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患兒男，11歲。因右眼外傷（拳擊傷）于2021年5月17日到天津醫科大學眼科醫院就診。既往身體健康，否認家族遺傳病史。眼科檢查：右眼、左眼最佳矯正視力（BCVA）分別為光感、0.8。右眼、左眼眼壓分別為6、11 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼前節未見明顯異常。眼底檢查，右眼10～4點時鐘位鋸齒緣離斷，180°巨大裂孔，視網膜向下翻轉（圖1）。左眼眼底檢查未見明顯異常。診斷：右眼孔源性視網膜脫離聯合脈絡膜脫離。取得患兒及其家屬知情同意后，全身麻醉下行右眼玻璃體切割手術（PPV）剝離視網膜前增生膜+激光光凝+硅油填充治療。2021年8月16日行右眼硅油取出手術治療，手術后右眼、左眼BCVA分別為0.08、0.4。
圖1
伴COL2A1基因突變的僅眼部表型Stickler綜合征患兒初診右眼彩色眼底像 10～4點時鐘位鋸齒緣離斷，180°巨大裂孔，視網膜向下翻轉，累及黃斑
2023年8月28日，患兒因劇烈運動后突然出現左眼視力下降再次到我院就診。眼科檢查：右眼、左眼BCVA分別為數指、0.05。右眼、左眼眼壓分別為11、20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼內斜視。眼底檢查，左眼顳側視網膜脫離，隆起度高，累及黃斑區，玻璃體后脫離（圖2A）。右眼視網膜陳舊性激光斑。診斷：左眼孔源性視網膜脫離。全身麻醉下行左眼PPV+剝離視網膜前增生膜+激光光凝+硅油填充治療。手術中可見玻璃體呈膜狀混濁。視網膜顳下方5個裂孔（圖2B）。為進一步探尋病因，對患兒父母行眼科檢查。母親裂隙燈彌散光圖檢查，雙眼玻璃體膜狀混濁（圖3A、3B）；彩色眼底照相檢查，雙眼視網膜周邊變性（圖3C、3D）。父親雙眼眼底檢查未見明顯異常。征求患兒及其父母同意后行全外顯子基因檢測。結果顯示，患兒及其母親均攜帶COL2A1基因（NM_001844.5）移碼突變及c.1143dup（p.Ala382Cys fsTer5）突變點位，患兒父親無基因變異（圖4）。詳細詢問患兒全身病史，未發現口面部畸形改變，四肢脊柱骨骼發育良好。手前后位（正位）、膝關節處X線片檢查，未見明顯異常。聽覺檢測，未見明顯異常。綜合臨床表現及基因檢測結果，修正診斷：Stickler綜合征。
圖2
伴COL2A1基因突變的僅眼部表型Stickler綜合征患兒第2次就診左眼眼部檢查像
2A示彩色眼底像，顳側視網膜脫離，隆起度高，累及黃斑區，玻璃體后脫離。2B示手術中非接觸式廣角Resight觀察系統像，玻璃體膜狀混濁，視網膜下方5個裂孔
圖3
伴COL2A1基因突變的僅眼部表型Stickler綜合征患兒母親雙眼眼部檢查像
3A、3B分別示右眼、左眼裂隙燈彌散光圖像，雙眼玻璃體呈現膜狀混濁。3C、3D分別示右眼、左眼彩色眼底像，雙眼視網膜周邊可見變性區，視網膜在位，未見裂孔
圖4
伴COL2A1基因突變的Stickler綜合征一家系基因測序圖
患兒及其母親均攜帶
討論 Stickler綜合征是累及多器官的結締組織發育不良綜合征。根據突變的膠原蛋白基因，分為Ⅰ～Ⅵ型[1]。非膠原型基因包括LOXL3、LRP2、BMP4[2]。典型的Stickler綜合征Ⅰ型，是由于編碼Ⅱ型膠原蛋白的位于12號染色體上的COL2A1基因常染色體顯性突變引起，占Stickler綜合征70%～90%，COL2A1基因共有54個外顯子，編碼1 487個氨基酸，該基因的缺陷會導致一組表型多樣化的疾病，統稱為Ⅱ型膠原病[3-4]。
Stickler綜合征Ⅰ型主要的眼部表現為玻璃體視網膜變性（玻璃體可呈現膜狀或“串珠樣”變性）和病理性近視，常并發視網膜裂孔、視網膜脫離。還伴有口面部、關節和聽覺異常等表現，如腭裂、脊柱骨骺發育不良、聽力損失。由于Ⅱ型膠原蛋白是關節軟骨及玻璃體的主要組成成分，其缺陷會影響該結構完整性從而導致相應病變[3, 5]。
僅眼部表型Stickler綜合征Ⅰ型是Stickler綜合征Ⅰ型的一個亞組，為常染色體顯性遺傳，在胚胎發育階段，玻璃體的快速形成使其更容易受到Ⅱ型膠原水平下降的影響，這可能是導致僅眼部表型的主要原因。人類基因突變數據庫中對COL2A1基因進行檢索，僅眼部表型Stickler綜合征Ⅰ型3例[6]。其突變位點報道包括c.T100>C（p.Cys34Arg）、c.2678dupC（p.Ala895Serfs49）、c.49dupC（p.Ala3327Serfs1）[7-9]。其中c.T100>C（p.Cys34Arg）為錯譯突變，該家系成員可表現出不同程度的近視、玻璃體膜狀變性和視網膜脫離。c.2678dupC（p.Ala895Serfs49）、c.49dupC（p.Ala3327Serfs1）為移碼突變，這與本例患兒及母親基因突變類型相同，均為核苷酸發生重復，導致氨基酸發生移碼，使蛋白提前截斷而導致的基因突變。
本文發現新的突變位點c.1143dup（p.Ala382Cys fsTer5）豐富了COL2A1基因的突變譜和臨床表型譜。Stickler綜合征患兒常以視網膜脫離就診，應該注意鑒別是否具有典型的面部、聽力、關節的異常表現，患兒以及家系基因檢測是輔助診斷的有力工具，系統的全身檢查有助于Stickler綜合征亞型的鑒別。此類患者除了關注眼部病情進展，還應重視其全身情況，及時診斷、治療，干預可能出現的病變，以取得良好的預后。
患兒男，11歲。因右眼外傷（拳擊傷）于2021年5月17日到天津醫科大學眼科醫院就診。既往身體健康，否認家族遺傳病史。眼科檢查：右眼、左眼最佳矯正視力（BCVA）分別為光感、0.8。右眼、左眼眼壓分別為6、11 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼眼前節未見明顯異常。眼底檢查，右眼10～4點時鐘位鋸齒緣離斷，180°巨大裂孔，視網膜向下翻轉（圖1）。左眼眼底檢查未見明顯異常。診斷：右眼孔源性視網膜脫離聯合脈絡膜脫離。取得患兒及其家屬知情同意后，全身麻醉下行右眼玻璃體切割手術（PPV）剝離視網膜前增生膜+激光光凝+硅油填充治療。2021年8月16日行右眼硅油取出手術治療，手術后右眼、左眼BCVA分別為0.08、0.4。
圖1
伴COL2A1基因突變的僅眼部表型Stickler綜合征患兒初診右眼彩色眼底像 10～4點時鐘位鋸齒緣離斷，180°巨大裂孔，視網膜向下翻轉，累及黃斑
2023年8月28日，患兒因劇烈運動后突然出現左眼視力下降再次到我院就診。眼科檢查：右眼、左眼BCVA分別為數指、0.05。右眼、左眼眼壓分別為11、20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。雙眼內斜視。眼底檢查，左眼顳側視網膜脫離，隆起度高，累及黃斑區，玻璃體后脫離（圖2A）。右眼視網膜陳舊性激光斑。診斷：左眼孔源性視網膜脫離。全身麻醉下行左眼PPV+剝離視網膜前增生膜+激光光凝+硅油填充治療。手術中可見玻璃體呈膜狀混濁。視網膜顳下方5個裂孔（圖2B）。為進一步探尋病因，對患兒父母行眼科檢查。母親裂隙燈彌散光圖檢查，雙眼玻璃體膜狀混濁（圖3A、3B）；彩色眼底照相檢查，雙眼視網膜周邊變性（圖3C、3D）。父親雙眼眼底檢查未見明顯異常。征求患兒及其父母同意后行全外顯子基因檢測。結果顯示，患兒及其母親均攜帶COL2A1基因（NM_001844.5）移碼突變及c.1143dup（p.Ala382Cys fsTer5）突變點位，患兒父親無基因變異（圖4）。詳細詢問患兒全身病史，未發現口面部畸形改變，四肢脊柱骨骼發育良好。手前后位（正位）、膝關節處X線片檢查，未見明顯異常。聽覺檢測，未見明顯異常。綜合臨床表現及基因檢測結果，修正診斷：Stickler綜合征。
圖2
伴COL2A1基因突變的僅眼部表型Stickler綜合征患兒第2次就診左眼眼部檢查像
2A示彩色眼底像，顳側視網膜脫離，隆起度高，累及黃斑區，玻璃體后脫離。2B示手術中非接觸式廣角Resight觀察系統像，玻璃體膜狀混濁，視網膜下方5個裂孔
圖3
伴COL2A1基因突變的僅眼部表型Stickler綜合征患兒母親雙眼眼部檢查像
3A、3B分別示右眼、左眼裂隙燈彌散光圖像，雙眼玻璃體呈現膜狀混濁。3C、3D分別示右眼、左眼彩色眼底像，雙眼視網膜周邊可見變性區，視網膜在位，未見裂孔
圖4
伴COL2A1基因突變的Stickler綜合征一家系基因測序圖
患兒及其母親均攜帶
討論 Stickler綜合征是累及多器官的結締組織發育不良綜合征。根據突變的膠原蛋白基因，分為Ⅰ～Ⅵ型[1]。非膠原型基因包括LOXL3、LRP2、BMP4[2]。典型的Stickler綜合征Ⅰ型，是由于編碼Ⅱ型膠原蛋白的位于12號染色體上的COL2A1基因常染色體顯性突變引起，占Stickler綜合征70%～90%，COL2A1基因共有54個外顯子，編碼1 487個氨基酸，該基因的缺陷會導致一組表型多樣化的疾病，統稱為Ⅱ型膠原病[3-4]。
Stickler綜合征Ⅰ型主要的眼部表現為玻璃體視網膜變性（玻璃體可呈現膜狀或“串珠樣”變性）和病理性近視，常并發視網膜裂孔、視網膜脫離。還伴有口面部、關節和聽覺異常等表現，如腭裂、脊柱骨骺發育不良、聽力損失。由于Ⅱ型膠原蛋白是關節軟骨及玻璃體的主要組成成分，其缺陷會影響該結構完整性從而導致相應病變[3, 5]。
僅眼部表型Stickler綜合征Ⅰ型是Stickler綜合征Ⅰ型的一個亞組，為常染色體顯性遺傳，在胚胎發育階段，玻璃體的快速形成使其更容易受到Ⅱ型膠原水平下降的影響，這可能是導致僅眼部表型的主要原因。人類基因突變數據庫中對COL2A1基因進行檢索，僅眼部表型Stickler綜合征Ⅰ型3例[6]。其突變位點報道包括c.T100>C（p.Cys34Arg）、c.2678dupC（p.Ala895Serfs49）、c.49dupC（p.Ala3327Serfs1）[7-9]。其中c.T100>C（p.Cys34Arg）為錯譯突變，該家系成員可表現出不同程度的近視、玻璃體膜狀變性和視網膜脫離。c.2678dupC（p.Ala895Serfs49）、c.49dupC（p.Ala3327Serfs1）為移碼突變，這與本例患兒及母親基因突變類型相同，均為核苷酸發生重復，導致氨基酸發生移碼，使蛋白提前截斷而導致的基因突變。
本文發現新的突變位點c.1143dup（p.Ala382Cys fsTer5）豐富了COL2A1基因的突變譜和臨床表型譜。Stickler綜合征患兒常以視網膜脫離就診，應該注意鑒別是否具有典型的面部、聽力、關節的異常表現，患兒以及家系基因檢測是輔助診斷的有力工具，系統的全身檢查有助于Stickler綜合征亞型的鑒別。此類患者除了關注眼部病情進展，還應重視其全身情況，及時診斷、治療，干預可能出現的病變，以取得良好的預后。
