生物制劑作為繼傳統糖皮質激素及免疫調節藥物后的新型治療選擇，因其具有較好的療效和安全性，已廣泛應用于非感染性葡萄膜炎的臨床治療。其中抗腫瘤壞死因子-α（TNF-α）單克隆抗體（以下簡稱為單抗）最為常用，但其在臨床中的規范合理應用仍缺乏指導。海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫分會眼免疫學組牽頭制定了《抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體治療非感染性葡萄膜炎中國專家共識》，遵循共識制訂原則，基于循證基礎，結合多位專家的臨床治療經驗，系統全面地對于阿達木單抗及英夫利昔單抗的應用進行推薦，形成12條應用建議。針對該共識要點進行解讀，有助于提高眼科及風濕免疫科醫師對抗TNF-α單抗的規范性和有效性應用。
引用本文： 王茜子, 鄭文潔, 張曉敏. 《抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體治療非感染性葡萄膜炎中國專家共識》解讀. 中華眼底病雜志, 2024, 40(1): 20-26. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240104-00005 復制
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非感染性葡萄膜炎（NIU）是一類病因不明的免疫相關性疾病，是常見的致盲性眼病之一，具有高異質性及易復發的特點。眼部炎癥的反復發作可造成多種并發癥，導致不可逆的視力喪失，嚴重影響患者生活質量。NIU可合并多種系統性自身免疫或自身炎癥性疾病，包括血清陰性脊柱關節病、Beh?et's病、結節病和少年特發性關節炎等，如何對NIU及其相關疾病進行有效的臨床管理是眼科及風濕免疫科醫師關心的問題。臨床上通常采用“階梯療法”[1]，糖皮質激素（以下簡稱為激素）治療仍處于主導地位，對于治療反應不足或難以減少激素用量的患者加用傳統免疫抑制劑，如甲氨蝶呤（MTX）、嗎替麥考酚酯和環孢素等。在這一治療模式下仍有部分患者炎癥難以控制，靶向炎癥因子或免疫細胞表面活性分子的生物制劑為進一步治療提供了選擇。
腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是NIU發病的關鍵細胞因子，可誘導多條信號通路的激活，破壞血視網膜屏障，導致眼部免疫環境紊亂和組織結構損害[2-3]。阿達木單抗（ADA）和英夫利昔單抗（IFX）是常用的靶向TNF-α的單克隆抗體（以下簡稱為單抗），先后用于臨床治療NIU，表現出良好的治療效果，逐漸得到廣泛認可并在多個國家寫入NIU治療共識或指南。海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫分會眼免疫學組的專家共同編制了《抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體治療非感染性葡萄膜炎中國專家共識》[4]（以下簡稱為共識），基于我國NIU治療現狀，從作用機制及獲批、臨床應用建議、用藥安全及特殊人群用藥方面對于ADA和IFX的應用提出推薦建議，推進生物治療的規范合理用藥，為廣大醫師提供指導，促進治療工作的開展。現對該共識的要點進行解讀。
1 ADA及IFX介紹
臨床常用的TNF-α抑制劑包括ADA、IFX、戈利木單抗（GLM）和培塞利珠單抗（CZP）等單抗類藥物，以及依那西普（ETN）及其類似物等融合蛋白類藥物。融合蛋白類TNF-α抑制劑雖在類風濕性關節炎、銀屑病等免疫疾病治療中表現良好，但其對于NIU預防作用不如單抗類藥物[5-6]，少量研究顯示ETN治療似乎是誘發NIU發作的危險因素之一[7]，因此不作為NIU推薦藥物。單抗類藥物中ADA和IFX經過多項研究證實及臨床實踐檢驗，具有良好安全性和有效性，是最常選用的抗TNF-α生物治療；對于GLM和CZP，在NIU中的治療數據有限，尚未進行廣泛推廣。ADA和IFX作用機制相似，但在分子組成上不同，IFX為嵌合型單抗，由高親和力鼠源性可變區及人免疫球蛋白G（IgG）的恒定區組成，ADA為全人源IgG單抗，因而免疫原性低于IFX[3, 8]。ADA和IFX均已獲批用于多種免疫相關性疾病的治療，其中ADA已在國內外獲批用于治療NIU，而IFX目前在全球尚未獲批NIU適應證。
2 臨床應用建議
2.1 適用人群
共識對于臨床NIU治療中ADA和IFX的選用共形成了4條應用建議。
關于ADA和IFX的相關研究顯示，二者用于NIU治療時可有效提升炎癥控制率、緩解復發，同時兼具視力提升、改善眼部病變及減少激素用量的優勢且安全性能良好。盡管IFX的證據質量略低于ADA，但在幾項療效對比研究中，多項評估結果并未發現二者的明顯差異。在其他國家和地區專家共識中二者也被同等地推薦用于NIU的治療。基于傳統“階梯療法”，原研究的對象人群多為難治性非前葡萄膜炎成人患者，即激素聯合至少一種免疫抑制劑治療仍難以控制或不耐受激素治療的非前葡萄膜炎患者[9]。此外，生物制劑對于激素的節制作用在多項研究中得以驗證，生物治療在高劑量激素治療產生依賴的非前葡萄膜炎成人患者中的應用得到了認可[10]。因此，ADA/IFX被推薦作為激素及免疫抑制劑的補充治療選擇，即二線免疫治療引入。此項推薦既是ADA的獲批適應證，同時也是ADA和IFX的用藥決策基礎，后續3項建議中對于將ADA/IFX作為一線用藥的情況進行了補充。
對于早期積極的治療是否與更好的治療反應相關仍缺乏充足證據，研究顯示醫師更傾向對于眼部情況較差的患者應用抗TNF-α治療，同時用藥前病程可能與更好的視力預后相關，提示生物治療的早期引入可能與更好的療效相關，但仍缺乏直接有力的證據。關于將ADA/IFX作為一線治療用藥的決策，除了某些特定病因葡萄膜炎中存在研究及推薦以外（詳見下文），僅在部分專家共識中存在相關建議。共識建議在嚴重葡萄膜炎中可將ADA/IFX作為一線治療，由于證據質量較低，經過專家投票后，此項推薦的推薦強度為“酌情推薦”。
作為一類高異質性疾病，NIU的類型多樣，表現各異，不同機制的各類疾病中TNF-α的參與程度不盡相同，病因類型是TNF-α抑制劑治療反應的主要相關因素之一，根據病因選擇藥物是生物治療決策中的重點。對于我國葡萄膜炎患病情況研究顯示，除特發性葡萄膜炎外，Vogt-koyanagi-Harada綜合征（VKH）及Beh?et's病（BD）是我國最為常見的伴發葡萄膜炎的系統性疾病，其次為強直性脊柱炎及幼年特發性關節炎（JIA）[11-12]。
研究顯示，ADA/IFX能夠有效控制VKH相關葡萄膜炎，并減少復發[13-15]。然而一項我國開展的對比研究顯示，在同樣伴有激素治療下，環孢素治療組相對于生物治療組有更好的視力提升，同時伴有更少的不良事件記錄[16]。我國《中國福格特-小柳-原田綜合征臨床診療專家共識（2023年）》中同樣指出，VKH通常無需引用生物制劑治療，且其長期療效缺乏進一步評估[17]。
有研究經過亞組分析得出，多種葡萄膜炎類型中伴有BD的患者常與更好的治療反應相關[18]。作為全身系統性疾病，抗TNF-α治療可有效改善BD的眼部及眼外受累癥狀[19]。多項關于BD相關性葡萄膜炎（BDU）的研究同樣證實了ADA/IFX的安全性和有效性，在BD相關共識中眼部受累也被認為是生物制劑引入的指征之一[20-21]。眼部炎癥作為BD的常見表現之一，多數患者可表現為嚴重威脅視力的葡萄膜炎，呈急性突發或反復發作，因此及時有效的治療是良好視力預后的關鍵因素[22-23]。有研究證實，TNF-α抑制治療的早期應用與更好的療效和預后相關[24-25]。一項我國開展的針對是否聯合ADA和傳統治療作為BDU的一線用藥的療效對比研究結果顯示，兩組炎癥參數均有改善且聯合ADA組比傳統治療組在炎癥控制、減少復發、視力改善等方面存在優勢，而安全性方面兩組未發現明顯差異[26]。在歐洲、法國及我國的BD相關共識中同樣建議，對于嚴重的眼部受累，可早期應用TNF-α抑制治療[20-21, 27]。因此共識建議，對于BDU，ADA/IFX可作為條件性一線用藥。
NIU雖最常見于中年患者，但幾乎所有類型的NIU均可發生于兒童，約占5%～10%[28]。ADA首先在NIU成人患者中獲批使用，隨后其適用人群逐漸拓展至兒童，共識關于臨床應用人群的第4條建議針對兒童NIU患者單獨提出。兒童NIU在解剖學分類中，前葡萄膜炎為主要類型；而在病因分類中除特發性外，JIA相關性葡萄膜炎（JIAU）占比較高，同時也是研究證據較為充足的兒童NIU類型。JIAU多表現為前葡萄膜炎，局部激素常作為首要治療選擇；當局部治療難以控制時，MTX是首選的全身免疫治療藥物，對于JIAU療效顯著。隨后多項研究發現，ADA和IFX聯合MTX治療可顯著延長JIAU的緩解時長，因而TNF-α抑制劑被推薦作為MTX聯合用藥用于JIAU的二線治療[29]。此外有研究發現，早期聯合應用生物治療與預后的改善程度呈正相關，提示了早期治療的積極作用[30]。現有國內外共識也對ADA/IFX的一線治療應用提出條件性建議：當患者存在預后不良因素時，初始治療即可引入生物治療[29]。
如上文所述，前葡萄膜炎作為兒童患者最常見類型，其病因并不局限于JIAU，但其他病因類型的研究數據缺乏，僅少量研究在兒童慢性前葡萄膜炎（CAU）患者中證實了ADA/IFX的良好療效[31-32]。美國眼科學及兒童風濕免疫學專家提出，兒童特發性CAU可采用和JIAU相同的系統治療，并形成了針對二者的治療共識[33]。英國專家對于是否將JIAU的管理推廣至其他兒童非JIA相關性CAU進行了討論，其中在ADA作為MTX的補充治療藥物上同樣達成了共識[34]。但除常見的前葡萄膜炎外，既往研究中同樣涵蓋了中間、后、全葡萄膜炎兒童患者，且包含多種病因類型的兒童NIU，均證實了ADA/IFX的有效性，因此共識推薦在兒童NIU患者中ADA/IFX均可作為二線治療用藥，在此基礎上對于JIAU可條件性成為一線藥物聯合MTX應用。
2.2 聯合用藥
有研究對于ADA/IFX長期應用患者體內的藥物及抗藥抗體濃度進行了檢測，結果顯示藥物谷濃度的降低和抗體濃度的升高同繼發性治療失敗的產生相關，作者認為抗藥抗體形成是患者治療反應下降停用藥物的原因之一[35]。ADA/IFX治療其他免疫疾病的研究結果顯示，抗風濕藥物的應用可減少抗藥抗體的產生，維持治療效果[36]。而在NIU治療中，數項研究證實伴隨應用免疫抑制劑可能減少因生物藥物免疫原性所致的治療失敗[37-39]，但另有少量研究則未發現聯合藥物的保護作用[40-41]。
在療效方面，ADA/IFX常作為傳統治療失敗后的治療選擇，因而其作為初始單藥治療的研究尚不充分，缺乏聯合及單藥治療療效對比的有力證據。共識尚不建議將ADA/IFX單獨用于NIU的治療。
2.3 療效評估
由于ADA/IFX在用藥后2～3個月即可觀察到治療反應，因此共識建議早期即可進行治療反應評估，便于作出后續的治療決策。多種NIU表現為慢性復發性，定期隨訪是疾病管理中的重點之一。共識建議疾病控制情況作為隨訪頻率的主要決定因素之一，對于發作期患者建議隨訪間隔為2～6周，同時對于必要檢查項目進行建議，便于醫師及時評估疾病，制訂個性化治療方案。定期監測不良反應是保證用藥安全的必要措施。因此共識建議最低的隨訪頻率間隔不應超過1～3個月。
2.4 療程及減量
對于生物治療的減量結果多在回顧性研究中提及，涉及樣本量小，減量時機及減量方式各異，同時常常缺乏詳細描述，且部分患者直接停用了生物治療，證據水平和一致性較差，但提示了ADA/IFX減量的可行性。
少量研究對于減量效果的相關因素進行了分析：在MTX的減量研究中顯示用藥時長及減量前緩解的持續時間可能與減量結果相關，但在ADA/IFX的相關研究中尚未得出結論。先前共識中對于減量前的靜止時長建議為2年，而多項回顧性研究中在用藥2年且靜止6個月以上即進行了減量嘗試。Martín-Varillas等[42-43]對于BDU患者進行了多項研究，其中對IFX和ADA減量分別進行了嘗試，研究中患者用藥12個月且NIU靜止3～6個月后即可進行減量，結果顯示眼部炎癥可在藥物減量后仍維持良好控制狀態同時伴有較少的不良反應。一項生物治療優化的meta分析結果同樣顯示：NIU靜止達3～6個月后可考慮抗TNF-α減量，相對嚴重的NIU應將靜止期延長至6～12個月以上[44]。基于當前證據，共識建議減量前至少應持續治療12個月且眼部炎癥靜止至少維持6個月。
對于減量策略目前仍處于探索階段，臨床研究常采取緩慢增加給藥間隔的方式，同時也可通過減少單次給藥劑量來達到減量。共識建議根據病情酌情進行減量，可根據患者眼部情況調整減量速度，且應密切關注復發情況。
2.5 失應答對策
多種因素均可導致繼發性治療失敗，而免疫原性作為生物制劑的特性之一，可能是導致治療失敗的潛在因素。在炎癥性腸病等疾病的臨床管理中，治療性藥物監測（TDM）已經成為生物治療優化的輔助手段，可以通過監測藥物谷濃度及抗藥抗體濃度來調節治療劑量[45]。而在NIU的治療中，雖有國外專家建議根據TDM針對性選取失應答措施，但尚未普及，共識未予以推薦。現有共識中多建議通過ADA/IFX劑量增加來作為NIU治療失應答的初步對策，同時現有研究也證實了通過增量治療可達到療效的加強。有研究對于劑量增加是否影響用藥安全進行了觀察，結果顯示增量后的ADA/IFX仍可保持良好的安全性[39, 46-47]。因此共識建議通過增加劑量增強治療反應。
3 用藥安全
3.1 篩查與監測
共識對于ADA/IFX應用前及應用期間的篩查評估及要點提出建議。TNF-α抑制劑在炎癥性腸病、類風濕性關節炎等其他免疫相關性疾病中有著更長的應用歷史，經過大量患者長期隨訪發現，活動性感染、特殊感染（如結核、肝炎病毒）、惡性腫瘤、脫髓鞘疾病是其在安全性方面應重點關注的內容[48]。而將其用于NIU治療后并未發現新的安全問題[49]。抗TNF-α治療在使用前應重點詢問及排查的內容包括：心肺功能、急/慢性感染、惡性腫瘤及淋巴瘤等血液系統疾病、結核感染、脫髓鞘疾病、自身免疫相關性疾病、近期疫苗接種史及妊娠/妊娠計劃[50]。
TNF-α抑制劑的其他適應證相關研究結果顯示，TNF-α抑制劑的應用可使活動性結核發病率提高1.6～25.1倍[51]，而潛伏性結核感染患者的結核活化率是結核陰性患者的4倍[52]。研究顯示，TNF-α抑制劑應用后的3個月內及20～24個月內為發生結核感染的高峰，前者多為潛伏性結核活化導致，后者以新發感染為主[53]。我國2013年發布的《腫瘤壞死因子拮抗劑應用中結核病預防與管理專家共識》對結核病檢測和管理提出了明確的建議[54]。依據我國國情，肝炎病毒感染同樣是生物治療不容忽視的風險。TNF-α抑制劑對機體的抗病毒機制造成干擾從而增加肝炎病毒激活/感染風險，患者的感染狀態是感染風險的決定性因素[53]，因此用藥前后對于肝炎病毒感染指標應進行嚴密篩查和監測。我國《慢性乙型肝炎防治指南》（2019年版）[55] 以及《中國銀屑病生物治療專家共識（2019）》[56]分別針對免疫抑制治療患者以及使用TNF-α抑制劑患者的乙肝管理進行了詳細建議。
神經系統疾病也是抗TNF-α治療后的不良反應之一，有相關病例報告顯示抗TNF-α治療后可發生中樞神經系統脫髓鞘疾病的新發/惡化，包括多發性硬化、視神經炎及外周脫髓鞘疾病如吉蘭-巴雷綜合征[57]；在伴有脫髓鞘疾病家族史的患者中，抗TNF-α治療后脫髓鞘的發生風險升高[58]。葡萄膜炎與脫髓鞘疾病可能存在相關性，共識強調應重視相關疾病及病史的排查。
TNF-α抑制劑同惡性腫瘤發生的相關性尚不明確，有研究報道發生率增加的惡性腫瘤包括皮膚基底細胞癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌和淋巴瘤，同時也有大樣本研究表示未發現上述風險[50]。共識建議在治療前后應關注惡性腫瘤的發生，綜合評估，謹慎決策。
3.2 特殊人群
雖然其他適應證的研究及共識認為，ADA和IFX未對孕婦及胎兒產生明顯不良影響，但由于ADA/IFX組成中含有Fc片段，可與胎盤的相關受體結合從而參與胎兒血液循環，因此本共識建議在妊娠晚期停用，必要時可選用不含有Fc段的CZP，因其不被轉運的特性，可在妊娠期全程用藥。由于哺乳期患者乳汁中TNF-α抑制劑含量極低，哺乳期用藥被認為是安全的，共識建議哺乳期可酌情應用ADA/IFX。
TNF-α抑制劑可增加手術中及手術后的感染風險，程度與患者病情和手術類型相關，各共識中對于圍手術期的停藥建議暫不統一。NIU患者常因并發癥需行眼部手術，多數眼部手術具有感染風險低、損傷小、愈合快的特點，而ADA和IFX半衰期約為15 d和10 d，給藥周期相對較長，同時考慮到NIU的易復發性，手術操作及手術后炎癥反應同樣是NIU復發的可能誘因，因此共識建議低感染風險的眼部手術無需停用ADA/IFX。對于其他手術則視感染風險在末次給藥ADA 2～4周/IFX 3～8周后進行手術操作，手術后視傷口愈合情況在2～4周后再次開啟治療。
4 小結
《抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體治療非感染性葡萄膜炎中國專家共識》對于NIU治療中ADA/IFX的規范合理應用提出了推薦建議，涵蓋了適用人群、用法用量、應用要點及用藥安全的指導意見，對臨床醫師在NIU管理中如何合理使用生物治療的諸多問題進行了解答，可促進我國NIU診療的發展。隨著研究的不斷完善和新型藥物的的涌現，期待后續共識得到進一步更新拓展，為NIU規范化治療的發展及推廣提供更多幫助。
非感染性葡萄膜炎（NIU）是一類病因不明的免疫相關性疾病，是常見的致盲性眼病之一，具有高異質性及易復發的特點。眼部炎癥的反復發作可造成多種并發癥，導致不可逆的視力喪失，嚴重影響患者生活質量。NIU可合并多種系統性自身免疫或自身炎癥性疾病，包括血清陰性脊柱關節病、Beh?et's病、結節病和少年特發性關節炎等，如何對NIU及其相關疾病進行有效的臨床管理是眼科及風濕免疫科醫師關心的問題。臨床上通常采用“階梯療法”[1]，糖皮質激素（以下簡稱為激素）治療仍處于主導地位，對于治療反應不足或難以減少激素用量的患者加用傳統免疫抑制劑，如甲氨蝶呤（MTX）、嗎替麥考酚酯和環孢素等。在這一治療模式下仍有部分患者炎癥難以控制，靶向炎癥因子或免疫細胞表面活性分子的生物制劑為進一步治療提供了選擇。
腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是NIU發病的關鍵細胞因子，可誘導多條信號通路的激活，破壞血視網膜屏障，導致眼部免疫環境紊亂和組織結構損害[2-3]。阿達木單抗（ADA）和英夫利昔單抗（IFX）是常用的靶向TNF-α的單克隆抗體（以下簡稱為單抗），先后用于臨床治療NIU，表現出良好的治療效果，逐漸得到廣泛認可并在多個國家寫入NIU治療共識或指南。海峽兩岸醫藥衛生交流協會風濕免疫分會眼免疫學組的專家共同編制了《抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體治療非感染性葡萄膜炎中國專家共識》[4]（以下簡稱為共識），基于我國NIU治療現狀，從作用機制及獲批、臨床應用建議、用藥安全及特殊人群用藥方面對于ADA和IFX的應用提出推薦建議，推進生物治療的規范合理用藥，為廣大醫師提供指導，促進治療工作的開展。現對該共識的要點進行解讀。
1 ADA及IFX介紹
臨床常用的TNF-α抑制劑包括ADA、IFX、戈利木單抗（GLM）和培塞利珠單抗（CZP）等單抗類藥物，以及依那西普（ETN）及其類似物等融合蛋白類藥物。融合蛋白類TNF-α抑制劑雖在類風濕性關節炎、銀屑病等免疫疾病治療中表現良好，但其對于NIU預防作用不如單抗類藥物[5-6]，少量研究顯示ETN治療似乎是誘發NIU發作的危險因素之一[7]，因此不作為NIU推薦藥物。單抗類藥物中ADA和IFX經過多項研究證實及臨床實踐檢驗，具有良好安全性和有效性，是最常選用的抗TNF-α生物治療；對于GLM和CZP，在NIU中的治療數據有限，尚未進行廣泛推廣。ADA和IFX作用機制相似，但在分子組成上不同，IFX為嵌合型單抗，由高親和力鼠源性可變區及人免疫球蛋白G（IgG）的恒定區組成，ADA為全人源IgG單抗，因而免疫原性低于IFX[3, 8]。ADA和IFX均已獲批用于多種免疫相關性疾病的治療，其中ADA已在國內外獲批用于治療NIU，而IFX目前在全球尚未獲批NIU適應證。
2 臨床應用建議
2.1 適用人群
共識對于臨床NIU治療中ADA和IFX的選用共形成了4條應用建議。
關于ADA和IFX的相關研究顯示，二者用于NIU治療時可有效提升炎癥控制率、緩解復發，同時兼具視力提升、改善眼部病變及減少激素用量的優勢且安全性能良好。盡管IFX的證據質量略低于ADA，但在幾項療效對比研究中，多項評估結果并未發現二者的明顯差異。在其他國家和地區專家共識中二者也被同等地推薦用于NIU的治療。基于傳統“階梯療法”，原研究的對象人群多為難治性非前葡萄膜炎成人患者，即激素聯合至少一種免疫抑制劑治療仍難以控制或不耐受激素治療的非前葡萄膜炎患者[9]。此外，生物制劑對于激素的節制作用在多項研究中得以驗證，生物治療在高劑量激素治療產生依賴的非前葡萄膜炎成人患者中的應用得到了認可[10]。因此，ADA/IFX被推薦作為激素及免疫抑制劑的補充治療選擇，即二線免疫治療引入。此項推薦既是ADA的獲批適應證，同時也是ADA和IFX的用藥決策基礎，后續3項建議中對于將ADA/IFX作為一線用藥的情況進行了補充。
對于早期積極的治療是否與更好的治療反應相關仍缺乏充足證據，研究顯示醫師更傾向對于眼部情況較差的患者應用抗TNF-α治療，同時用藥前病程可能與更好的視力預后相關，提示生物治療的早期引入可能與更好的療效相關，但仍缺乏直接有力的證據。關于將ADA/IFX作為一線治療用藥的決策，除了某些特定病因葡萄膜炎中存在研究及推薦以外（詳見下文），僅在部分專家共識中存在相關建議。共識建議在嚴重葡萄膜炎中可將ADA/IFX作為一線治療，由于證據質量較低，經過專家投票后，此項推薦的推薦強度為“酌情推薦”。
作為一類高異質性疾病，NIU的類型多樣，表現各異，不同機制的各類疾病中TNF-α的參與程度不盡相同，病因類型是TNF-α抑制劑治療反應的主要相關因素之一，根據病因選擇藥物是生物治療決策中的重點。對于我國葡萄膜炎患病情況研究顯示，除特發性葡萄膜炎外，Vogt-koyanagi-Harada綜合征（VKH）及Beh?et's病（BD）是我國最為常見的伴發葡萄膜炎的系統性疾病，其次為強直性脊柱炎及幼年特發性關節炎（JIA）[11-12]。
研究顯示，ADA/IFX能夠有效控制VKH相關葡萄膜炎，并減少復發[13-15]。然而一項我國開展的對比研究顯示，在同樣伴有激素治療下，環孢素治療組相對于生物治療組有更好的視力提升，同時伴有更少的不良事件記錄[16]。我國《中國福格特-小柳-原田綜合征臨床診療專家共識（2023年）》中同樣指出，VKH通常無需引用生物制劑治療，且其長期療效缺乏進一步評估[17]。
有研究經過亞組分析得出，多種葡萄膜炎類型中伴有BD的患者常與更好的治療反應相關[18]。作為全身系統性疾病，抗TNF-α治療可有效改善BD的眼部及眼外受累癥狀[19]。多項關于BD相關性葡萄膜炎（BDU）的研究同樣證實了ADA/IFX的安全性和有效性，在BD相關共識中眼部受累也被認為是生物制劑引入的指征之一[20-21]。眼部炎癥作為BD的常見表現之一，多數患者可表現為嚴重威脅視力的葡萄膜炎，呈急性突發或反復發作，因此及時有效的治療是良好視力預后的關鍵因素[22-23]。有研究證實，TNF-α抑制治療的早期應用與更好的療效和預后相關[24-25]。一項我國開展的針對是否聯合ADA和傳統治療作為BDU的一線用藥的療效對比研究結果顯示，兩組炎癥參數均有改善且聯合ADA組比傳統治療組在炎癥控制、減少復發、視力改善等方面存在優勢，而安全性方面兩組未發現明顯差異[26]。在歐洲、法國及我國的BD相關共識中同樣建議，對于嚴重的眼部受累，可早期應用TNF-α抑制治療[20-21, 27]。因此共識建議，對于BDU，ADA/IFX可作為條件性一線用藥。
NIU雖最常見于中年患者，但幾乎所有類型的NIU均可發生于兒童，約占5%～10%[28]。ADA首先在NIU成人患者中獲批使用，隨后其適用人群逐漸拓展至兒童，共識關于臨床應用人群的第4條建議針對兒童NIU患者單獨提出。兒童NIU在解剖學分類中，前葡萄膜炎為主要類型；而在病因分類中除特發性外，JIA相關性葡萄膜炎（JIAU）占比較高，同時也是研究證據較為充足的兒童NIU類型。JIAU多表現為前葡萄膜炎，局部激素常作為首要治療選擇；當局部治療難以控制時，MTX是首選的全身免疫治療藥物，對于JIAU療效顯著。隨后多項研究發現，ADA和IFX聯合MTX治療可顯著延長JIAU的緩解時長，因而TNF-α抑制劑被推薦作為MTX聯合用藥用于JIAU的二線治療[29]。此外有研究發現，早期聯合應用生物治療與預后的改善程度呈正相關，提示了早期治療的積極作用[30]。現有國內外共識也對ADA/IFX的一線治療應用提出條件性建議：當患者存在預后不良因素時，初始治療即可引入生物治療[29]。
如上文所述，前葡萄膜炎作為兒童患者最常見類型，其病因并不局限于JIAU，但其他病因類型的研究數據缺乏，僅少量研究在兒童慢性前葡萄膜炎（CAU）患者中證實了ADA/IFX的良好療效[31-32]。美國眼科學及兒童風濕免疫學專家提出，兒童特發性CAU可采用和JIAU相同的系統治療，并形成了針對二者的治療共識[33]。英國專家對于是否將JIAU的管理推廣至其他兒童非JIA相關性CAU進行了討論，其中在ADA作為MTX的補充治療藥物上同樣達成了共識[34]。但除常見的前葡萄膜炎外，既往研究中同樣涵蓋了中間、后、全葡萄膜炎兒童患者，且包含多種病因類型的兒童NIU，均證實了ADA/IFX的有效性，因此共識推薦在兒童NIU患者中ADA/IFX均可作為二線治療用藥，在此基礎上對于JIAU可條件性成為一線藥物聯合MTX應用。
2.2 聯合用藥
有研究對于ADA/IFX長期應用患者體內的藥物及抗藥抗體濃度進行了檢測，結果顯示藥物谷濃度的降低和抗體濃度的升高同繼發性治療失敗的產生相關，作者認為抗藥抗體形成是患者治療反應下降停用藥物的原因之一[35]。ADA/IFX治療其他免疫疾病的研究結果顯示，抗風濕藥物的應用可減少抗藥抗體的產生，維持治療效果[36]。而在NIU治療中，數項研究證實伴隨應用免疫抑制劑可能減少因生物藥物免疫原性所致的治療失敗[37-39]，但另有少量研究則未發現聯合藥物的保護作用[40-41]。
在療效方面，ADA/IFX常作為傳統治療失敗后的治療選擇，因而其作為初始單藥治療的研究尚不充分，缺乏聯合及單藥治療療效對比的有力證據。共識尚不建議將ADA/IFX單獨用于NIU的治療。
2.3 療效評估
由于ADA/IFX在用藥后2～3個月即可觀察到治療反應，因此共識建議早期即可進行治療反應評估，便于作出后續的治療決策。多種NIU表現為慢性復發性，定期隨訪是疾病管理中的重點之一。共識建議疾病控制情況作為隨訪頻率的主要決定因素之一，對于發作期患者建議隨訪間隔為2～6周，同時對于必要檢查項目進行建議，便于醫師及時評估疾病，制訂個性化治療方案。定期監測不良反應是保證用藥安全的必要措施。因此共識建議最低的隨訪頻率間隔不應超過1～3個月。
2.4 療程及減量
對于生物治療的減量結果多在回顧性研究中提及，涉及樣本量小，減量時機及減量方式各異，同時常常缺乏詳細描述，且部分患者直接停用了生物治療，證據水平和一致性較差，但提示了ADA/IFX減量的可行性。
少量研究對于減量效果的相關因素進行了分析：在MTX的減量研究中顯示用藥時長及減量前緩解的持續時間可能與減量結果相關，但在ADA/IFX的相關研究中尚未得出結論。先前共識中對于減量前的靜止時長建議為2年，而多項回顧性研究中在用藥2年且靜止6個月以上即進行了減量嘗試。Martín-Varillas等[42-43]對于BDU患者進行了多項研究，其中對IFX和ADA減量分別進行了嘗試，研究中患者用藥12個月且NIU靜止3～6個月后即可進行減量，結果顯示眼部炎癥可在藥物減量后仍維持良好控制狀態同時伴有較少的不良反應。一項生物治療優化的meta分析結果同樣顯示：NIU靜止達3～6個月后可考慮抗TNF-α減量，相對嚴重的NIU應將靜止期延長至6～12個月以上[44]。基于當前證據，共識建議減量前至少應持續治療12個月且眼部炎癥靜止至少維持6個月。
對于減量策略目前仍處于探索階段，臨床研究常采取緩慢增加給藥間隔的方式，同時也可通過減少單次給藥劑量來達到減量。共識建議根據病情酌情進行減量，可根據患者眼部情況調整減量速度，且應密切關注復發情況。
2.5 失應答對策
多種因素均可導致繼發性治療失敗，而免疫原性作為生物制劑的特性之一，可能是導致治療失敗的潛在因素。在炎癥性腸病等疾病的臨床管理中，治療性藥物監測（TDM）已經成為生物治療優化的輔助手段，可以通過監測藥物谷濃度及抗藥抗體濃度來調節治療劑量[45]。而在NIU的治療中，雖有國外專家建議根據TDM針對性選取失應答措施，但尚未普及，共識未予以推薦。現有共識中多建議通過ADA/IFX劑量增加來作為NIU治療失應答的初步對策，同時現有研究也證實了通過增量治療可達到療效的加強。有研究對于劑量增加是否影響用藥安全進行了觀察，結果顯示增量后的ADA/IFX仍可保持良好的安全性[39, 46-47]。因此共識建議通過增加劑量增強治療反應。
3 用藥安全
3.1 篩查與監測
共識對于ADA/IFX應用前及應用期間的篩查評估及要點提出建議。TNF-α抑制劑在炎癥性腸病、類風濕性關節炎等其他免疫相關性疾病中有著更長的應用歷史，經過大量患者長期隨訪發現，活動性感染、特殊感染（如結核、肝炎病毒）、惡性腫瘤、脫髓鞘疾病是其在安全性方面應重點關注的內容[48]。而將其用于NIU治療后并未發現新的安全問題[49]。抗TNF-α治療在使用前應重點詢問及排查的內容包括：心肺功能、急/慢性感染、惡性腫瘤及淋巴瘤等血液系統疾病、結核感染、脫髓鞘疾病、自身免疫相關性疾病、近期疫苗接種史及妊娠/妊娠計劃[50]。
TNF-α抑制劑的其他適應證相關研究結果顯示，TNF-α抑制劑的應用可使活動性結核發病率提高1.6～25.1倍[51]，而潛伏性結核感染患者的結核活化率是結核陰性患者的4倍[52]。研究顯示，TNF-α抑制劑應用后的3個月內及20～24個月內為發生結核感染的高峰，前者多為潛伏性結核活化導致，后者以新發感染為主[53]。我國2013年發布的《腫瘤壞死因子拮抗劑應用中結核病預防與管理專家共識》對結核病檢測和管理提出了明確的建議[54]。依據我國國情，肝炎病毒感染同樣是生物治療不容忽視的風險。TNF-α抑制劑對機體的抗病毒機制造成干擾從而增加肝炎病毒激活/感染風險，患者的感染狀態是感染風險的決定性因素[53]，因此用藥前后對于肝炎病毒感染指標應進行嚴密篩查和監測。我國《慢性乙型肝炎防治指南》（2019年版）[55] 以及《中國銀屑病生物治療專家共識（2019）》[56]分別針對免疫抑制治療患者以及使用TNF-α抑制劑患者的乙肝管理進行了詳細建議。
神經系統疾病也是抗TNF-α治療后的不良反應之一，有相關病例報告顯示抗TNF-α治療后可發生中樞神經系統脫髓鞘疾病的新發/惡化，包括多發性硬化、視神經炎及外周脫髓鞘疾病如吉蘭-巴雷綜合征[57]；在伴有脫髓鞘疾病家族史的患者中，抗TNF-α治療后脫髓鞘的發生風險升高[58]。葡萄膜炎與脫髓鞘疾病可能存在相關性，共識強調應重視相關疾病及病史的排查。
TNF-α抑制劑同惡性腫瘤發生的相關性尚不明確，有研究報道發生率增加的惡性腫瘤包括皮膚基底細胞癌、鱗狀細胞癌、基底細胞癌和淋巴瘤，同時也有大樣本研究表示未發現上述風險[50]。共識建議在治療前后應關注惡性腫瘤的發生，綜合評估，謹慎決策。
3.2 特殊人群
雖然其他適應證的研究及共識認為，ADA和IFX未對孕婦及胎兒產生明顯不良影響，但由于ADA/IFX組成中含有Fc片段，可與胎盤的相關受體結合從而參與胎兒血液循環，因此本共識建議在妊娠晚期停用，必要時可選用不含有Fc段的CZP，因其不被轉運的特性，可在妊娠期全程用藥。由于哺乳期患者乳汁中TNF-α抑制劑含量極低，哺乳期用藥被認為是安全的，共識建議哺乳期可酌情應用ADA/IFX。
TNF-α抑制劑可增加手術中及手術后的感染風險，程度與患者病情和手術類型相關，各共識中對于圍手術期的停藥建議暫不統一。NIU患者常因并發癥需行眼部手術，多數眼部手術具有感染風險低、損傷小、愈合快的特點，而ADA和IFX半衰期約為15 d和10 d，給藥周期相對較長，同時考慮到NIU的易復發性，手術操作及手術后炎癥反應同樣是NIU復發的可能誘因，因此共識建議低感染風險的眼部手術無需停用ADA/IFX。對于其他手術則視感染風險在末次給藥ADA 2～4周/IFX 3～8周后進行手術操作，手術后視傷口愈合情況在2～4周后再次開啟治療。
4 小結
《抗腫瘤壞死因子-α單克隆抗體治療非感染性葡萄膜炎中國專家共識》對于NIU治療中ADA/IFX的規范合理應用提出了推薦建議，涵蓋了適用人群、用法用量、應用要點及用藥安全的指導意見，對臨床醫師在NIU管理中如何合理使用生物治療的諸多問題進行了解答，可促進我國NIU診療的發展。隨著研究的不斷完善和新型藥物的的涌現，期待后續共識得到進一步更新拓展，為NIU規范化治療的發展及推廣提供更多幫助。