引用本文： 劉騰, 余曉, 吳曉堅, 鄒玉凌, 劉康成, 鄒華, 吳偉, 許誠豪, 游志鵬. 視網膜下注射和玻璃體腔注射康柏西普治療息肉樣脈絡膜血管病變的療效分析. 中華眼底病雜志, 2024, 40(6): 421-428. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240112-00023 復制
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息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）特征性臨床表現為視網膜下橘紅色結節樣病灶，異常分支狀的脈絡膜血管網及其末端息肉樣改變[1-2]。息肉樣病灶可反復出血、滲出從而導致視網膜黃斑下出血、玻璃體積血、出血性視網膜色素上皮（RPE）脫離（PED）和漿液性視網膜脫離等嚴重并發癥，引起不同程度視物變形和不可逆視力下降[3]。目前針對PCV的一線治療方案為玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物聯合光動力療法（PDT）治療[4-5]。長期隨訪發現PDT治療對息肉樣病灶的消退有一定作用，但復發率及視網膜下出血發生率較高，需多次重復治療，容易造成黃斑區萎縮及瘢痕化進而導致視力下降[6]。玻璃體腔注藥能促進黃斑部出血和水腫吸收進而提高視力[7]。但由于視網膜內界膜（ILM）和Müller細胞的屏障效應，玻璃體腔注藥難以在外層視網膜和RPE層達到最佳有效濃度[8-9]。視網膜下注射是在手術顯微鏡直觀下微創操作，通過超精微針可將治療藥物直接注入目標區域的光感受器和RPE層之間的視網膜下空間（SRS），藥物可以精準作用于靶目標區域，提高藥物利用率、吸收率和局部藥物濃度[8]。此外，有研究發現視網膜下注射安全劑量的抗VEGF藥物后，未觀察到視網膜有明顯的生理和解剖功能變化，從而達到精準高效治療的目的[10]。我們對一組PVC患者行視網膜下和（或）玻璃體腔注射康柏西普，對比觀察患者治療后的最佳矯正視力（BCVA）、中心凹視網膜厚度（MRT）、中心凹下脈絡膜厚度（SFCT）及PED高度的改善情況。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性隨機雙盲對照研究。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，并通過南昌大學附屬眼科醫院倫理委員會審核（批準號：YLP20221303）。所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2022年6月至2023年1月于南昌大學附屬眼科醫院檢查確診且首次接受治療的PCV患者35例35只眼納入本研究。其中，男性14例，女性21例；右眼、左眼分別為19、16例，均為單眼發病。年齡（69.28±10.76）歲；病程（4.46±2.06）個月。
納入標準：（1）吲哚青綠血管造影（ICGA）檢查診斷為PCV；（2）光相干斷層掃描（OCT）增強深度成像（EDI）檢查顯示PED；（3）自愿接受本研究治療方案和定期隨訪；（4）臨床及影像學資料完整。排除標準：（1）視網膜靜脈阻塞、糖尿病視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、葡萄膜炎、其他脈絡膜新生血管等導致的黃斑病變或視網膜病變者；（2）PCV并發小、中、大范圍黃斑下出血和玻璃體積血者；（3）既往有玻璃體視網膜手術史；（4）合并免疫系統疾病；（5）存在高眼壓、青光眼及眼表感染性疾病；（6）嚴重心腦血管病史、肝腎功能異常及對造影劑過敏及不能接受隨訪者[11-13]。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影、ICGA、OCT檢查。采用國際標準視力表行BCVA檢查，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用OCT儀（蔡司Cirrus HD 5000）的EDI技術測量MRT、SFCT、PED高度。SFCT定義為RPE層與脈絡膜-鞏膜交界處的垂直距離。根據EDI-OCT及BCVA檢查結果將病變分為活動型、靜止型。
采用隨機數字表法將患者分為視網膜下注藥組（A組）、玻璃體腔注藥組（B組），分別為18例18只眼、17例17只眼。兩組患者年齡、病程、logMAR BCVA、MRT、SFCT、PED高度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
A組、B組患者基線資料比較（x±s）
A組視網膜下注射由同一名經驗豐富的眼底外科醫生操作完成。應用25G玻璃體切割管做2個鞏膜穿刺口，分別插入光纖和48G超精微針。硅油注入模式下（壓力10 psi）通過48G超精微針注射10 mg/ml的康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg）于SRS。根據注射前OCT檢查結果，注射部位選擇遠離PED較高區域，同時避開黃斑中心凹。注射速度和劑量由玻璃體切割機的腳踏板進行控制，視網膜神經上皮層出現漿液性脫離時，視為注射成功。B組玻璃體腔注射，1 ml注射器抽取10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg），于顳上方距角鞏膜緣4.0 mm睫狀體平坦部穿刺注射。注射完畢拔出針頭后無菌濕棉簽按壓創口1～2 min。
A組患眼注射1次后，根據隨訪情況按需治療（PRN），即1+PRN方案；B組患眼給予3+PRN方案治療。兩組患眼再治療標準相同。符合以下5項中的3項定義為活動型：（1）BCVA下降＞5個字母；（2）OCT觀察到持續或新發視網膜層間積液或視網膜下積液（IRF/SRF）；（3）MRT較前一次隨訪增加＞100 μm；（4）眼底彩色照相發現新的出血病灶；（5）ICGA檢查顯示有新的或持續性熒光素滲漏。若不存在IRF/SRF或出血，且僅有息肉樣病灶，則定義為靜止型。活動型患眼再行玻璃體腔注射康柏西普治療，劑量同首次治療；靜止型患眼隨訪觀察。
治療后隨訪時間＞9個月。治療后1、2、3、6、9個月行BCVA、OCT檢查；治療后3、6、9個月同時行ICGA檢查。對比觀察兩組患眼BCVA、MRT、SFCT、PED高度的變化情況及注藥次數。
采用SPSS24.0軟件行統計學分析。連續變量以均數±標準差（x±s）表示；計數資料以百分比表示。所有數據均具有方差齊性及正態性，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，重復測量數據采用重復測量方差分析。計數資料比較行Fisher精確性檢驗。 P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
末次隨訪時，A組患眼注藥次數為（1.89±0.90）（1～3）次。其中，注射1、2、3次者分別為8（44.4%，8/18）、4（22.2%，4/18）、6（33.3%，6/18）只眼。B組患眼注藥次數為（3.94±1.09）（3～6）次。其中，注射3、4、5、6次者分別為8（47.1%，8/17）、4（23.5%，4/17）、3（17.6%，3/17）、2（11.8%，2/17）只眼。與B組比較，A組患眼注藥次數顯著降低，差異有統計學意義（t=?6.090，P＜0.001）。
末次隨訪時，A組、B組患眼中，息肉樣病灶消退分別為10（71.4%，10/18）、3（17.6%，3/17）只眼；與B組比較，A組息肉樣病灶消退率顯著增高，差異有統計學意義（P=0.023）。
A組、B組患眼BCVA均隨治療后時間延長而提高；兩組患眼治療后不同時間logMAR BCVA比較，差異有統計學意義（F=4.883，P=0.002）（圖1）。兩組患眼治療后不同時間BCVA比較，治療后1個月，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后2、3、6、9個月，A組BCVA較B組顯著提高，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。A組：與治療前比較，治療后不同時間點BCVA均顯著提高，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后不同時間點BCVA兩兩比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。B組：與治療前比較，治療后不同時間點BCVA均提高，但差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后不同時間點BCVA兩兩比較，治療后9個月與治療后3個月差異有統計學意義（P=0.011），其他時間點差異均無統計學意義（P＞0.05）。
圖1
A組（n=18）、B組（n=17）患眼治療前及治療后不同時間logMAR BCVA比較
A組：視網膜下注射康柏西普；B組：玻璃體腔注射康柏西普；logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力
表2
A組、B組患眼治療后不同時間logMAR BCVA比較（x±s）
A組、B組患眼MRT隨治療后時間延長而降低；兩組間治療后不同時間MRT比較，差異有統計學意義（F=73.280，P＜0.001）（圖2）。與B組比較，治療后1、2、3、6、9個月A組MRT均顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。A組：與治療前比較，治療后不同時間點MRT均降低，差異有統計學意義（P＜0.001）；治療后不同時間點MRT兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。B組：與治療前比較，治療后1、2個月MRT無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后3、6、9個月MRT顯著降低，差異有統計學意義（P=0.003、＜0.001、＜0.001）。B組治療后不同時間點MRT兩兩比較，治療后1個月與治療后2個月、治療后3個月與治療后6、9個月之間的差異無統計學意義（P=0.360、0.059、0.439），其余時間點的差異均有統計學意義（P＜0.05）。
圖2
A組（n=18）、B組（n=17）患眼治療前及治療后不同時間MRT比較
A組：視網膜下注射康柏西普；B組：玻璃體腔注射康柏西普；MRT：中心凹視網膜厚度
表3
A組、B組患眼治療后不同時間MRT比較（μm，x±s）
A組、B組患眼SFCT均隨治療后時間延長而降低；兩組間治療后不同時間SFCT比較，差異有統計學意義（F=19.933，P＜0.001）（圖3）。與B組比較，A組治療后1、2、3、6、9個月SFCT顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表4）。A組：與治療前比較，治療后不同時間點SFCT均降低，差異有統計學意義（P＜0.001）；治療后不同時間點SFCT兩兩比較，治療后2個月與治療3個月，差異無統計學意義（P=0.228），其余各時間點差異均有統計學意義（P＜0.05）。B組：與治療前比較，治療后1個月SPECT無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后2、3、6、9個月SFCT顯著降低，差異有統計學意義（P=0.044、0.006、0.002、0.001）。B組治療后不同時間點SFCT兩兩比較，治療后3個月與治療后2、6、9個月，治療后6個月與治療后9個月，差異無統計學意義（P=0.079、0.685、0.128、0.562)，其余時間點的差異均有統計學意義（P＜0.05）。
圖3
A組（n=18）、B組（n=17）患眼治療前及治療后不同時間SFCT比較
A組：視網膜下注射康柏西普；B組：玻璃體腔注射康柏西普；SFCT：中心凹下脈絡膜厚度
表4
A組、B組患眼治療后不同時間SFCT比較（μm，x±s）
A組、B組患眼PED高度隨治療后時間延長而降低；兩組間治療后不同時間PED高度比較，差異有統計學意義（F=23.408，P＜0.001）（圖4）。與B組比較，A組治療后1、2、3、6、9個月PED高度顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）（表5）。A組：與治療前比較，治療后不同時間點PED高度均降低，差異有統計學意義（P＜0.001）（圖5）；治療后不同時間點PED高度兩兩比較，治療后2個月與治療后1、3個月，治療后3個月與治療后6個月，差異無統計學意義（P=0.122、0.127、0.116），其余時間點差異均有統計學意義（P＜0.05）。B組：與治療前比較，治療后1、2個月PED高度無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后3、6、9個月PED高度顯著降低，差異有統計學意義（P=0.047、0.016、0.007）。B組治療后不同時間點PED高度兩兩比較，治療后1個月與治療后2個月，治療后3個月與治療后1、6、9個月，治療后6個月與治療后9個月，差異均無統計學意義（P=0.740、0.060、0.419、0.304、0.929），其余時間點的差異均有統計學意義（P＜0.05）。
圖4
A組（n=18）、B組（n=17）患眼治療前及治療后不同時間PED高度比較
A組：視網膜下注射康柏西普；B組：玻璃體腔注射康柏西普；PED：色素上皮脫離
表5
A組、B組患眼治療后不同時間PED高度比較（μm，x±s）
圖5
PCV患者治療前后光相干斷層掃描像
患者男，56歲；ICGA檢查診斷右眼PCV；行1次視網膜下注射康柏西普治療；9個月隨訪時間內，病情穩定，無復發。5A～5F分別示治療前及治療后1、2、3、6、9個月。與治療前比較，治療后隨時間延長PED高度顯著降低，且在治療后3個月時PED消失 PCV：息肉樣脈絡膜血管病變；ICGA：吲哚青綠血管造影；PED：色素上皮脫離
A組所有患眼均成功完成視網膜下注射；治療中及治療后無視網膜裂孔、視網膜脫離、眼內炎、玻璃體積血等嚴重并發癥發生。B組所有患眼均完成3+PRN 治療；治療中及治療后均未出現眼內炎、高眼壓、玻璃體積血等嚴重并發癥。
3 討論
視網膜下注射是一種精細、侵入性手術操作，能夠將受控量的治療劑直接遞送至免疫豁免和解剖封閉的SRS中，繼而直接作用于RPE細胞和光感受器細胞[14]。這不僅提高了作用于病灶的藥物濃度，還降低了藥物清除率，使得藥物可以精準持久發揮作用。目前視網膜下注射已通過視網膜下遞送組織纖溶酶原激活劑應用于黃斑下出血的治療[15]，以及SRS平衡鹽溶液治療全層黃斑裂孔，特別是難治性黃斑裂孔的修復[16]。關于視網膜下注射的安全性，有研究表明，瞬時高濃度可能不會影響人RPE細胞的增殖能力和線粒體毒性[17]。Takahashi等[18]觀察視網膜下注射壓力對猴視網膜顯微結構的影響，結果顯示6～20 psi的注射壓力對猴視網膜不會造成器質性損傷。本研究A組患眼視網膜下注射壓力控制為10 psi，處于安全壓力范圍值內。
本研究結果顯示，A組、B組患眼注藥次數分別為（1.89±0.90）、（3.94±1.09）次；A組注藥次數較B組顯著減少，降低了復發概率。推測其原因可能是藥物在SRS的清除率低于玻璃體腔且達到了精準治療的作用。Peng等[19]應用視網膜下注射抗VEGF藥物治療血管活性視網膜脫離，其活性血管消失的中位間隔時間為2.4個月，明顯長于玻璃體腔注射。Yao等[20]發現視網膜下注射4周后房水中藥物濃度顯著高于玻璃體腔注射者，SRS給藥的平均生物利用度是玻璃體腔給藥的2.4倍，視網膜下注射可以延長藥物的維持期。SRS的解剖相對封閉，功能是免疫豁免，抗VEGF藥物分子穿透視網膜9層結構到達玻璃體腔的路徑也較長，所以藥物的清除率更低，起到一個長期釋放的作用。由于SRS解剖的特殊性，目前視網膜下注射的藥物通過血循環的代謝途徑的研究報道較少，值得后續關注。
視力恢復方面，有研究結果發現，PCV患者經單純PDT治療后6個月，其平均BCVA存在下降趨勢[21]。梁燕華等[7]發現，PCV患者行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后6個月，息肉樣病灶消退不明顯，而導致BCVA不穩定。本研究結果顯示，A組患眼BCVA較B組顯著提高。我們推測其原因可能是藥物直接精準作用于病灶，新生血管迅速消退，黃斑區出血和SRF快速吸收，視網膜內層及外層結構在更短時間內得到恢復，而視網膜外層結構的恢復與視力的改善密切相關[22]。本研究也發現治療后各個隨訪時間點，A組MRT較B組顯著降低，黃斑區視網膜水腫也得到很好改善，也說明視網膜下注射有利于視力的穩定和提高。其原因可能是SRS注藥將藥物直接注射入RPE上減少了脈絡膜血管的滲漏，炎性細胞減少，從而改善RPE周圍環境，并恢復其泵的功能，促進RPE將視網膜積液泵入脈絡膜，進而促進黃斑出血、滲出和水腫的吸收[23]。
脈絡膜血管末端膨脹，異常毛細血管網和擴張的血管容易漏液，脈絡膜血管高灌注，導致脈絡膜增厚，這是PCV重要病理特點之一[24-26]。SFCT能在一定程度上反映脈絡膜血管增生和損傷程度。本研究結果顯示，A組患眼SFCT較B組顯著降低。局部的有效濃度藥物不僅抑制血管內皮細胞增殖，減少新生血管生成，還降低了脈絡膜血管通透性，減少液體向脈絡膜基質的滲漏[12, 27]。這表明視網膜下注射康柏西普后脈絡膜血管的損傷和新生血管消退得到一定程度改善。
PED即RPE基底膜與Bruch膜內膠原層發生分離，由于RPE層下新生血管滲漏，導致RPE下的靜水壓增加進而引起一系列滲出、出血、瘢痕改變[28-29]。既往主要通過玻璃體腔注射藥物的方式治療PED。但有研究表明，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療伴有PED患者其療效存在爭議，其缺點是藥物半衰期短，需反復注射，有發生炎癥和增加復發率的可能[30-31]。本研究結果顯示，治療后各隨訪時間點，A組患眼PED高度較B組顯著降低。我們推測這可能是由于SRS注藥使藥物直接作用于病變部位，RPE下新生血管迅速消退，進而減少脈絡膜血管滲漏，加之藥物在SRS中代謝速度減慢，其在局部病灶處作用更加持久的原因。
本研究存在的局限性：（1）小樣本量的初步研究，隨訪時間較短；（2）缺乏與視網膜下注射反應相關因素的相關性分析；（3）視網膜下注射缺少治療中OCT檢查結果。未來需納入更大的病例樣本來進一步驗證結果，并延長隨訪時間以觀察遠期療效。
息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）特征性臨床表現為視網膜下橘紅色結節樣病灶，異常分支狀的脈絡膜血管網及其末端息肉樣改變[1-2]。息肉樣病灶可反復出血、滲出從而導致視網膜黃斑下出血、玻璃體積血、出血性視網膜色素上皮（RPE）脫離（PED）和漿液性視網膜脫離等嚴重并發癥，引起不同程度視物變形和不可逆視力下降[3]。目前針對PCV的一線治療方案為玻璃體腔注射抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物聯合光動力療法（PDT）治療[4-5]。長期隨訪發現PDT治療對息肉樣病灶的消退有一定作用，但復發率及視網膜下出血發生率較高，需多次重復治療，容易造成黃斑區萎縮及瘢痕化進而導致視力下降[6]。玻璃體腔注藥能促進黃斑部出血和水腫吸收進而提高視力[7]。但由于視網膜內界膜（ILM）和Müller細胞的屏障效應，玻璃體腔注藥難以在外層視網膜和RPE層達到最佳有效濃度[8-9]。視網膜下注射是在手術顯微鏡直觀下微創操作，通過超精微針可將治療藥物直接注入目標區域的光感受器和RPE層之間的視網膜下空間（SRS），藥物可以精準作用于靶目標區域，提高藥物利用率、吸收率和局部藥物濃度[8]。此外，有研究發現視網膜下注射安全劑量的抗VEGF藥物后，未觀察到視網膜有明顯的生理和解剖功能變化，從而達到精準高效治療的目的[10]。我們對一組PVC患者行視網膜下和（或）玻璃體腔注射康柏西普，對比觀察患者治療后的最佳矯正視力（BCVA）、中心凹視網膜厚度（MRT）、中心凹下脈絡膜厚度（SFCT）及PED高度的改善情況。現將結果報道如下。
1 對象和方法
前瞻性隨機雙盲對照研究。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，并通過南昌大學附屬眼科醫院倫理委員會審核（批準號：YLP20221303）。所有患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2022年6月至2023年1月于南昌大學附屬眼科醫院檢查確診且首次接受治療的PCV患者35例35只眼納入本研究。其中，男性14例，女性21例；右眼、左眼分別為19、16例，均為單眼發病。年齡（69.28±10.76）歲；病程（4.46±2.06）個月。
納入標準：（1）吲哚青綠血管造影（ICGA）檢查診斷為PCV；（2）光相干斷層掃描（OCT）增強深度成像（EDI）檢查顯示PED；（3）自愿接受本研究治療方案和定期隨訪；（4）臨床及影像學資料完整。排除標準：（1）視網膜靜脈阻塞、糖尿病視網膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、葡萄膜炎、其他脈絡膜新生血管等導致的黃斑病變或視網膜病變者；（2）PCV并發小、中、大范圍黃斑下出血和玻璃體積血者；（3）既往有玻璃體視網膜手術史；（4）合并免疫系統疾病；（5）存在高眼壓、青光眼及眼表感染性疾病；（6）嚴重心腦血管病史、肝腎功能異常及對造影劑過敏及不能接受隨訪者[11-13]。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、間接檢眼鏡、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影、ICGA、OCT檢查。采用國際標準視力表行BCVA檢查，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用OCT儀（蔡司Cirrus HD 5000）的EDI技術測量MRT、SFCT、PED高度。SFCT定義為RPE層與脈絡膜-鞏膜交界處的垂直距離。根據EDI-OCT及BCVA檢查結果將病變分為活動型、靜止型。
采用隨機數字表法將患者分為視網膜下注藥組（A組）、玻璃體腔注藥組（B組），分別為18例18只眼、17例17只眼。兩組患者年齡、病程、logMAR BCVA、MRT、SFCT、PED高度比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1）。
表1
A組、B組患者基線資料比較（x±s）
A組視網膜下注射由同一名經驗豐富的眼底外科醫生操作完成。應用25G玻璃體切割管做2個鞏膜穿刺口，分別插入光纖和48G超精微針。硅油注入模式下（壓力10 psi）通過48G超精微針注射10 mg/ml的康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg）于SRS。根據注射前OCT檢查結果，注射部位選擇遠離PED較高區域，同時避開黃斑中心凹。注射速度和劑量由玻璃體切割機的腳踏板進行控制，視網膜神經上皮層出現漿液性脫離時，視為注射成功。B組玻璃體腔注射，1 ml注射器抽取10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普0.5 mg），于顳上方距角鞏膜緣4.0 mm睫狀體平坦部穿刺注射。注射完畢拔出針頭后無菌濕棉簽按壓創口1～2 min。
A組患眼注射1次后，根據隨訪情況按需治療（PRN），即1+PRN方案；B組患眼給予3+PRN方案治療。兩組患眼再治療標準相同。符合以下5項中的3項定義為活動型：（1）BCVA下降＞5個字母；（2）OCT觀察到持續或新發視網膜層間積液或視網膜下積液（IRF/SRF）；（3）MRT較前一次隨訪增加＞100 μm；（4）眼底彩色照相發現新的出血病灶；（5）ICGA檢查顯示有新的或持續性熒光素滲漏。若不存在IRF/SRF或出血，且僅有息肉樣病灶，則定義為靜止型。活動型患眼再行玻璃體腔注射康柏西普治療，劑量同首次治療；靜止型患眼隨訪觀察。
治療后隨訪時間＞9個月。治療后1、2、3、6、9個月行BCVA、OCT檢查；治療后3、6、9個月同時行ICGA檢查。對比觀察兩組患眼BCVA、MRT、SFCT、PED高度的變化情況及注藥次數。
采用SPSS24.0軟件行統計學分析。連續變量以均數±標準差（x±s）表示；計數資料以百分比表示。所有數據均具有方差齊性及正態性，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，重復測量數據采用重復測量方差分析。計數資料比較行Fisher精確性檢驗。 P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
末次隨訪時，A組患眼注藥次數為（1.89±0.90）（1～3）次。其中，注射1、2、3次者分別為8（44.4%，8/18）、4（22.2%，4/18）、6（33.3%，6/18）只眼。B組患眼注藥次數為（3.94±1.09）（3～6）次。其中，注射3、4、5、6次者分別為8（47.1%，8/17）、4（23.5%，4/17）、3（17.6%，3/17）、2（11.8%，2/17）只眼。與B組比較，A組患眼注藥次數顯著降低，差異有統計學意義（t=?6.090，P＜0.001）。
末次隨訪時，A組、B組患眼中，息肉樣病灶消退分別為10（71.4%，10/18）、3（17.6%，3/17）只眼；與B組比較，A組息肉樣病灶消退率顯著增高，差異有統計學意義（P=0.023）。
A組、B組患眼BCVA均隨治療后時間延長而提高；兩組患眼治療后不同時間logMAR BCVA比較，差異有統計學意義（F=4.883，P=0.002）（圖1）。兩組患眼治療后不同時間BCVA比較，治療后1個月，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后2、3、6、9個月，A組BCVA較B組顯著提高，差異有統計學意義（P＜0.05）（表2）。A組：與治療前比較，治療后不同時間點BCVA均顯著提高，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后不同時間點BCVA兩兩比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。B組：與治療前比較，治療后不同時間點BCVA均提高，但差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后不同時間點BCVA兩兩比較，治療后9個月與治療后3個月差異有統計學意義（P=0.011），其他時間點差異均無統計學意義（P＞0.05）。
圖1
A組（n=18）、B組（n=17）患眼治療前及治療后不同時間logMAR BCVA比較
A組：視網膜下注射康柏西普；B組：玻璃體腔注射康柏西普；logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力
表2
A組、B組患眼治療后不同時間logMAR BCVA比較（x±s）
A組、B組患眼MRT隨治療后時間延長而降低；兩組間治療后不同時間MRT比較，差異有統計學意義（F=73.280，P＜0.001）（圖2）。與B組比較，治療后1、2、3、6、9個月A組MRT均顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）（表3）。A組：與治療前比較，治療后不同時間點MRT均降低，差異有統計學意義（P＜0.001）；治療后不同時間點MRT兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。B組：與治療前比較，治療后1、2個月MRT無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后3、6、9個月MRT顯著降低，差異有統計學意義（P=0.003、＜0.001、＜0.001）。B組治療后不同時間點MRT兩兩比較，治療后1個月與治療后2個月、治療后3個月與治療后6、9個月之間的差異無統計學意義（P=0.360、0.059、0.439），其余時間點的差異均有統計學意義（P＜0.05）。
圖2
A組（n=18）、B組（n=17）患眼治療前及治療后不同時間MRT比較
A組：視網膜下注射康柏西普；B組：玻璃體腔注射康柏西普；MRT：中心凹視網膜厚度
表3
A組、B組患眼治療后不同時間MRT比較（μm，x±s）
A組、B組患眼SFCT均隨治療后時間延長而降低；兩組間治療后不同時間SFCT比較，差異有統計學意義（F=19.933，P＜0.001）（圖3）。與B組比較，A組治療后1、2、3、6、9個月SFCT顯著降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）（表4）。A組：與治療前比較，治療后不同時間點SFCT均降低，差異有統計學意義（P＜0.001）；治療后不同時間點SFCT兩兩比較，治療后2個月與治療3個月，差異無統計學意義（P=0.228），其余各時間點差異均有統計學意義（P＜0.05）。B組：與治療前比較，治療后1個月SPECT無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后2、3、6、9個月SFCT顯著降低，差異有統計學意義（P=0.044、0.006、0.002、0.001）。B組治療后不同時間點SFCT兩兩比較，治療后3個月與治療后2、6、9個月，治療后6個月與治療后9個月，差異無統計學意義（P=0.079、0.685、0.128、0.562)，其余時間點的差異均有統計學意義（P＜0.05）。
圖3
A組（n=18）、B組（n=17）患眼治療前及治療后不同時間SFCT比較
A組：視網膜下注射康柏西普；B組：玻璃體腔注射康柏西普；SFCT：中心凹下脈絡膜厚度
表4
A組、B組患眼治療后不同時間SFCT比較（μm，x±s）
A組、B組患眼PED高度隨治療后時間延長而降低；兩組間治療后不同時間PED高度比較，差異有統計學意義（F=23.408，P＜0.001）（圖4）。與B組比較，A組治療后1、2、3、6、9個月PED高度顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）（表5）。A組：與治療前比較，治療后不同時間點PED高度均降低，差異有統計學意義（P＜0.001）（圖5）；治療后不同時間點PED高度兩兩比較，治療后2個月與治療后1、3個月，治療后3個月與治療后6個月，差異無統計學意義（P=0.122、0.127、0.116），其余時間點差異均有統計學意義（P＜0.05）。B組：與治療前比較，治療后1、2個月PED高度無明顯變化，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后3、6、9個月PED高度顯著降低，差異有統計學意義（P=0.047、0.016、0.007）。B組治療后不同時間點PED高度兩兩比較，治療后1個月與治療后2個月，治療后3個月與治療后1、6、9個月，治療后6個月與治療后9個月，差異均無統計學意義（P=0.740、0.060、0.419、0.304、0.929），其余時間點的差異均有統計學意義（P＜0.05）。
圖4
A組（n=18）、B組（n=17）患眼治療前及治療后不同時間PED高度比較
A組：視網膜下注射康柏西普；B組：玻璃體腔注射康柏西普；PED：色素上皮脫離
表5
A組、B組患眼治療后不同時間PED高度比較（μm，x±s）
圖5
PCV患者治療前后光相干斷層掃描像
患者男，56歲；ICGA檢查診斷右眼PCV；行1次視網膜下注射康柏西普治療；9個月隨訪時間內，病情穩定，無復發。5A～5F分別示治療前及治療后1、2、3、6、9個月。與治療前比較，治療后隨時間延長PED高度顯著降低，且在治療后3個月時PED消失 PCV：息肉樣脈絡膜血管病變；ICGA：吲哚青綠血管造影；PED：色素上皮脫離
A組所有患眼均成功完成視網膜下注射；治療中及治療后無視網膜裂孔、視網膜脫離、眼內炎、玻璃體積血等嚴重并發癥發生。B組所有患眼均完成3+PRN 治療；治療中及治療后均未出現眼內炎、高眼壓、玻璃體積血等嚴重并發癥。
3 討論
視網膜下注射是一種精細、侵入性手術操作，能夠將受控量的治療劑直接遞送至免疫豁免和解剖封閉的SRS中，繼而直接作用于RPE細胞和光感受器細胞[14]。這不僅提高了作用于病灶的藥物濃度，還降低了藥物清除率，使得藥物可以精準持久發揮作用。目前視網膜下注射已通過視網膜下遞送組織纖溶酶原激活劑應用于黃斑下出血的治療[15]，以及SRS平衡鹽溶液治療全層黃斑裂孔，特別是難治性黃斑裂孔的修復[16]。關于視網膜下注射的安全性，有研究表明，瞬時高濃度可能不會影響人RPE細胞的增殖能力和線粒體毒性[17]。Takahashi等[18]觀察視網膜下注射壓力對猴視網膜顯微結構的影響，結果顯示6～20 psi的注射壓力對猴視網膜不會造成器質性損傷。本研究A組患眼視網膜下注射壓力控制為10 psi，處于安全壓力范圍值內。
本研究結果顯示，A組、B組患眼注藥次數分別為（1.89±0.90）、（3.94±1.09）次；A組注藥次數較B組顯著減少，降低了復發概率。推測其原因可能是藥物在SRS的清除率低于玻璃體腔且達到了精準治療的作用。Peng等[19]應用視網膜下注射抗VEGF藥物治療血管活性視網膜脫離，其活性血管消失的中位間隔時間為2.4個月，明顯長于玻璃體腔注射。Yao等[20]發現視網膜下注射4周后房水中藥物濃度顯著高于玻璃體腔注射者，SRS給藥的平均生物利用度是玻璃體腔給藥的2.4倍，視網膜下注射可以延長藥物的維持期。SRS的解剖相對封閉，功能是免疫豁免，抗VEGF藥物分子穿透視網膜9層結構到達玻璃體腔的路徑也較長，所以藥物的清除率更低，起到一個長期釋放的作用。由于SRS解剖的特殊性，目前視網膜下注射的藥物通過血循環的代謝途徑的研究報道較少，值得后續關注。
視力恢復方面，有研究結果發現，PCV患者經單純PDT治療后6個月，其平均BCVA存在下降趨勢[21]。梁燕華等[7]發現，PCV患者行玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后6個月，息肉樣病灶消退不明顯，而導致BCVA不穩定。本研究結果顯示，A組患眼BCVA較B組顯著提高。我們推測其原因可能是藥物直接精準作用于病灶，新生血管迅速消退，黃斑區出血和SRF快速吸收，視網膜內層及外層結構在更短時間內得到恢復，而視網膜外層結構的恢復與視力的改善密切相關[22]。本研究也發現治療后各個隨訪時間點，A組MRT較B組顯著降低，黃斑區視網膜水腫也得到很好改善，也說明視網膜下注射有利于視力的穩定和提高。其原因可能是SRS注藥將藥物直接注射入RPE上減少了脈絡膜血管的滲漏，炎性細胞減少，從而改善RPE周圍環境，并恢復其泵的功能，促進RPE將視網膜積液泵入脈絡膜，進而促進黃斑出血、滲出和水腫的吸收[23]。
脈絡膜血管末端膨脹，異常毛細血管網和擴張的血管容易漏液，脈絡膜血管高灌注，導致脈絡膜增厚，這是PCV重要病理特點之一[24-26]。SFCT能在一定程度上反映脈絡膜血管增生和損傷程度。本研究結果顯示，A組患眼SFCT較B組顯著降低。局部的有效濃度藥物不僅抑制血管內皮細胞增殖，減少新生血管生成，還降低了脈絡膜血管通透性，減少液體向脈絡膜基質的滲漏[12, 27]。這表明視網膜下注射康柏西普后脈絡膜血管的損傷和新生血管消退得到一定程度改善。
PED即RPE基底膜與Bruch膜內膠原層發生分離，由于RPE層下新生血管滲漏，導致RPE下的靜水壓增加進而引起一系列滲出、出血、瘢痕改變[28-29]。既往主要通過玻璃體腔注射藥物的方式治療PED。但有研究表明，玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療伴有PED患者其療效存在爭議，其缺點是藥物半衰期短，需反復注射，有發生炎癥和增加復發率的可能[30-31]。本研究結果顯示，治療后各隨訪時間點，A組患眼PED高度較B組顯著降低。我們推測這可能是由于SRS注藥使藥物直接作用于病變部位，RPE下新生血管迅速消退，進而減少脈絡膜血管滲漏，加之藥物在SRS中代謝速度減慢，其在局部病灶處作用更加持久的原因。
本研究存在的局限性：（1）小樣本量的初步研究，隨訪時間較短；（2）缺乏與視網膜下注射反應相關因素的相關性分析；（3）視網膜下注射缺少治療中OCT檢查結果。未來需納入更大的病例樣本來進一步驗證結果，并延長隨訪時間以觀察遠期療效。
