年齡相關性黃斑變性（AMD）涉及補體和單核吞噬細胞的先天免疫反應失調及局部小膠質細胞的異常。當小膠質細胞從靜息狀態轉變為激活狀態時，其代謝途徑也會發生變化，稱為“代謝重編程”，其糖代謝重編程是AMD發病機制中的關鍵因素，涉及多個信號通路，包括磷脂酰肌醇3-激酶-絲氨酸蘇氨酸激酶-雷帕霉素靶點、腺苷酸活化蛋白激酶和缺氧誘導因子-1途徑。這些代謝變化調控小膠質細胞的炎癥反應、能量供應和神經保護功能。調節小膠質細胞糖代謝重編程的治療策略已有初步成效。未來的研究應進一步探索小膠質細胞代謝調節的機制，以開發新的靶向藥物，并通過抗細胞衰老途徑治療AMD。
引用本文： 鄒悅, 譚欣, 李云琴. 小膠質細胞糖代謝重編程在年齡相關性黃斑變性中作用的研究進展. 中華眼底病雜志, 2024, 40(10): 819-824. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240408-00147 復制
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年齡相關性黃斑變性（AMD）是一種多因素引起的視網膜退行性疾病，是導致老年人口不可逆視力喪失的主要原因[1]。預計到2020年，全球AMD患者數量將達到1.96億，2040年增加至2.88億[2]。盡管AMD的病因尚不明確，但全基因組關聯研究和動物研究表明，AMD涉及到補體和單核吞噬細胞的先天免疫反應失調，包括局部小膠質細胞的異常[3-4]。在正常視網膜中，小膠質細胞在叢狀層中形成一個監視網絡，以維持組織的完整性[5]。視網膜受到損傷后，小膠質細胞會增殖并遷移到損傷部位，吞噬細胞碎片，并釋放神經調節因子以促進組織修復[6]。雖然小膠質細胞短期內的激活被認為具有神經保護作用，但長期可能會危及已受損的視網膜組織[7]。轉錄組學分析表明，小膠質細胞功能的動態變化與代謝功能的靈活多變相關[8]。與其他免疫細胞一樣，當小膠質細胞從靜息狀態轉變為激活狀態時，其代謝途徑也會發生變化，稱為“代謝重編程”[9]。近期研究表明，小膠質細胞糖代謝重編程在調節其激活和功能方面具有重要作用[10]。現就小膠質細胞糖代謝重編程在AMD中作用的研究進展作一綜述。
1 小膠質細胞和AMD
1.1 衰老與神經退行性病變共同誘導有害小膠質細胞表型
小膠質細胞在響應年齡和視網膜退化相關刺激時，既具有神經保護功能又具有神經毒性作用。其衰老性變化可能會影響其在免疫監視和組織修復中的生理功能[11]。其他與衰老相關的神經退行性疾病，如阿爾茨海默病、青光眼，已被證實與小膠質細胞的激活有關[12–14]。在與年齡相關的神經退行性疾病中，小膠質細胞普遍表現出增殖障礙、形態改變、吞噬活性降低和運動能力減弱等特征[15]。小膠質細胞表型可能在衰老過程中根據微環境發生動態改變。隨著年齡的增長，視網膜小膠質細胞的特征表型可能逐漸發生變化。研究表明，與年輕的小鼠（3～4個月）相比，老年小鼠（18～24個月）的小膠質細胞分枝較少，總長度較短，分枝狀樹突叢顯著減小[16]。這提示，隨著年齡的增長，小膠質細胞可能會改變其形態和活動狀態以適應衰老過程。研究發現，老年視網膜遺傳譜中，與炎癥相關的基因有明顯改變[15]。小膠質細胞的衰老性變化還可能與視網膜神經炎癥有關，而視網膜神經炎癥是引發年齡依賴性視網膜神經退行性疾病的關鍵因素[17]。
1.2 神經退行性病變引發小膠質細胞和視網膜糖代謝失調
體內細胞能量供應主要依賴葡萄糖。高效的代謝信號傳導對于維持營養物質通量至關重要，而營養物質通量又是維持光感受器穩態的關鍵。在衰老過程中感知營養物質豐富或匱乏的關鍵組分包括胰島素和胰島素樣生長因子信號通路、哺乳動物雷帕霉素靶點（mTOR）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和沉默信息調節因子相關酶，這些因素也和視網膜中與衰老相關的生理反應密切相關[18]。此外，一些參與AMD進程的小膠質細胞表型與糖代謝密切相關[19]。
葡萄糖通過血流不斷地輸送到中樞神經系統（CNS），并通過特定的葡萄糖轉運酶（GLUT）進入細胞質。與周圍器官不同，CNS葡萄糖攝取通常通過獨立于胰島素的GLUT-1和GLUT-3活性激活。GLUT-1也存在于膠質細胞、少突膠質細胞和脈絡膜中，而GLUT-3在神經元中表達[20]。CNS中的葡萄糖攝取對氧濃度敏感，缺氧狀態激活缺氧誘導因子（HIF）-1，上調GLUT-1和GLUT-3，增加葡萄糖攝取以保障大腦功能所需的能量供應[21]。AMD中，GLUT-1表達水平上調，抑制GLUT-1表達水平可減少糖酵解增加導致的乳酸生成增加、細胞酸度增加、血管生成激活、視網膜色素上皮屏障功能障礙和脈絡膜新生血管（CNV）形成[22]。
下游的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-絲氨酸蘇氨酸激酶（Akt）途徑可以正向調節糖酵解，該途徑對胰島素和類胰高血糖素樣肽敏感[23]。在AMD發病過程中，髓細胞觸發受體2重組蛋白（TREM2）小膠質細胞可以發揮保護神經的作用[24]。TREM2激活導致PI3K-Akt-mTOR信號傳導，促進小膠質細胞存活、增殖、趨化和吞噬。TREM2-PI3K-Akt節點還通過激活Wnt/β-連環蛋白途徑促進小膠質細胞存活[25]。此外，TREM2通過招募DAP12和DAP10亞基，在小膠質細胞中通過上游PI3K-Akt激活劑激活mTORC1，mTOR激活HIF-1，促進其轉錄[26]。
GLUT的調節確保了小膠質細胞功能所需的葡萄糖能量供應。TREM2信號傳導的有益效應還通過激活蛋白激酶B-叉頭框蛋白O3信號傳導途徑，抑制腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β和IL-6的表達。相反，TREM2基因敲除以及W50C位點、R47H位點的變異會抑制Akt-mTOR信號傳導，并破壞小膠質細胞的穩態。TREM2信號傳導促進葡萄糖和三羧酸（TCA）循環代謝。相反，R47H位點的變異破壞了小膠質細胞的氧化磷酸化和糖代謝，促進神經退行性病變[19]。糖代謝和小膠質細胞激活相互作用，調整細胞反應以協助神經元存活；當這一過程被破壞時，會導致神經退行性疾病。
1.3 衰老促進小膠質細胞糖代謝重編程
衰老會使CNS處于慢性炎癥狀態，其特征包括氧化應激、促炎癥介質增加，以及神經退行性疾病的進展。盡管視網膜發揮功能需要消耗大量氧氣，但氧分壓特別是在視網膜的外層是極低的（約5 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）[27]。隨著年齡增長，由于Bruch膜和血管基底膜的通透性降低和玻璃膜疣的積累，視網膜的氧供進一步減少[28]。因此，老年視網膜處于低度慢性缺血狀態。研究表明，老年視網膜的糖代謝發生了顯著改變。在老年小鼠視網膜（73周齡）中，糖酵解和線粒體氧化磷酸化的代謝物減少了一半，這提示老年視網膜葡萄糖利用的障礙[29]。小膠質細胞在老年視網膜中的激活可能受到糖酵解和線粒體氧化磷酸化損害的影響。激活的小膠質細胞大致可以分為具有細胞毒性和親炎癥特性的經典激活M1型小膠質細胞和具有吞噬活性的M2型小膠質細胞。在老年CNS中，小膠質細胞極化為M1型，這說明衰老與小膠質細胞中的糖酵解代謝轉變相關[10]。研究表明，老年小鼠的小膠質細胞中糖酵解、糖酵解能力和果糖-2，6-二磷酸酶（PFKFB3）顯著增加，并伴隨細胞衰老標志物表達的增加[30]。
2 小膠質細胞糖代謝重編程
2.1 糖代謝過程
細胞產生的能量是維持細胞不同生物學功能的基礎。三磷酸腺苷（ATP）是細胞進行各種生物反應的“能量貨幣”[31]。葡萄糖是ATP最廣泛的來源，同時也能提供生物反應所需的各類關鍵前體。糖代謝有兩條主要途徑：一是葡萄糖進入糖酵解途徑，在該途徑中其被氧化并轉化為丙酮酸，在有氧條件下丙酮酸進入線粒體，由丙酮酸脫氫酶（PDH）將其代謝成乙酰輔酶A。乙酰輔酶A進入TCA循環產生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和黃素腺嘌呤二核苷酸，隨后，線粒體膜上的電子傳遞鏈在氧化磷酸化（OXPHOS）的過程中產生ATP。在缺氧條件下，丙酮酸可以被乳酸脫氫酶轉化為乳酸又稱無氧呼吸。另一種途徑是葡萄糖從糖酵解途徑被轉運到戊糖磷酸途徑中，用于核酸合成和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的生成。NADPH可用于通過谷胱甘肽還原清除活性氧（ROS），將過氧化氫轉化為水[32]。除了作為能量代謝的核心，糖酵解和TCA循環還提供生物合成途徑所需的關鍵前體。一些糖酵解中間產物有助于氨基酸合成、核苷酸合成、復雜碳水化合物合成以及脂質合成。
2.2 神經炎癥中小膠質細胞糖代謝的改變
除了急性代謝靈活性之外，小膠質細胞在神經炎癥條件下還會經歷復雜的長期變化，表現為激活或極化過程[32-33]。神經炎癥環境可以通過各種IL、細胞因子和趨化因子，如IL-β、干擾素（IFN）-γ、TNF-α、通過損傷相關分子模式或病原體相關分子模式刺激小膠質細胞的Toll樣受體來促使小膠質細胞經歷轉錄和功能變化。越來越多的證據表明，在炎癥激活后的小膠質細胞極化過程中，需要細胞代謝途徑的重編程[33]。
小膠質細胞通過改變表型來響應CNS穩態的變化。研究表明，不同的小膠質細胞表型與不同的代謝途徑相關聯[34]。在脂多糖（LPS）刺激的小鼠小膠質細胞系BV-2小膠質細胞中，乳酸產生增加、葡萄糖劇烈消耗、糖酵解酶活性升高、線粒體ATP產生降低，這提示糖酵解轉變[35]。研究表明，在原代小膠質細胞模型中，炎癥刺激促使小膠質細胞糖酵解量增加[36]。研究報道，雙光子熒光壽命成像技術對內源性NADH熒光進行成像，LPS縮短了小膠質細胞NADH熒光的平均壽命，這表明相對于OXPHOS，其增強了自由NADH的糖酵解產生[37]。NADH壽命縮短可能因OXPHOS活性的降低，這在原代小膠質細胞中經LPS處理后的表現一致[38]。這表明，在炎癥刺激下的小膠質細胞糖酵解增加。在IL-4刺激M2型小膠質細胞，OXPHOS水平增加[39]。神經炎癥條件下，小膠質細胞的極化和首選代謝途徑發生顯著的變化，M1型小膠質細胞增加了對糖酵解的依賴，而M2型小膠質細胞增加了OXPHOS。AMD中存在持續的神經炎癥，小膠質細胞激活并向M1型小膠質細胞轉變，其糖代謝過程也發生顯著的變化[22]。
2.3 糖代謝重編程對小膠質細胞功能的調控
炎癥刺激物可以觸發小膠質細胞的糖酵解轉變，但代謝重編程可以在多大程度上控制小膠質細胞功能和神經炎癥仍存在許多問題。小膠質細胞在神經炎癥期間的一些標志性特征，如細胞因子釋放和一氧化氮產生，依賴于糖代謝轉變。使用GLUT1抑制劑STF31阻止小膠質細胞葡萄糖攝取的增加，減弱了LPS+IFN暴露后激活的小膠質細胞反應[40]。小膠質細胞需要增加糖酵解以維持激活表型，可能因為葡萄糖需要用于產生NADPH，NADPH有助于形成用于宿主防御的ROS。遺傳或藥理學阻斷己糖激酶減少了中風模型中小膠質細胞激活標志物和形態變化[41]。另一種糖酵解抑制劑2-脫氧-D-葡萄糖長期以來一直用于高糖酵解細胞群[42]。
葡萄糖水平可以影響小膠質細胞的激活，如通過刺激小膠質細胞的晚期糖基化終產物受體來激活促炎信號通路。葡萄糖通量通過影響細胞胞質NADH∶煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）比例和C末端結合蛋白來調節小膠質細胞的激活[43]。此外，糖酵解速率影響小膠質細胞中炎癥小體的形成，包括核苷酸結合寡聚結構域，富含亮氨酸重復序列和含1個Pyrin結構域或3個Pyrin結構域[43]。核苷酸結合寡聚酸結構域樣受體蛋白3炎癥小體的激活與AMD病理機制密切相關[44]。
小膠質細胞激活程度不同，從輕微的反應性表型到更嚴重的神經毒性表型。代謝物通過微調線粒體活性來控制這一過程[45]。小膠質細胞糖酵解代謝重編程還有助于將代謝物重定向，為細胞提供維持細胞因子和炎癥蛋白質產生所必需的分子中間體[46]。因此小膠質細胞中的糖代謝重編程對于神經炎癥過程發生是必不可少的。小膠質細胞的吞噬作用、遷移、增殖和（或）細胞因子釋放都需要糖酵解和OXPHOS之間平衡的重編程過程[47]。體外研究表明，穩態小膠質細胞更傾向于利用OXPHOS產生更多的ATP分子；另一方面，激活的小膠質細胞可以利用糖酵解更快地產生ATP，為細胞生長、細胞因子和ROS物質的產生提供快速的代謝[48]。這些能量產生途徑對于小膠質細胞維持其穩態功能、CNS損傷和神經退行性疾病的進展和修復機制至關重要。
2.4 小膠質細胞糖代謝重編程的調控機制
在炎癥性小膠質細胞極化過程中的糖酵解轉變涉及多個過程的變化，如底物轉運進入細胞、酶促調節和代謝基因的轉錄。一些關鍵的蛋白和通路對小膠質細胞糖代謝重編程調控起到了關鍵作用。
3 小膠質細胞中糖代謝的分子決定因素
3.1 葡萄糖轉運蛋白
M1型小膠質細胞主要利用糖酵解作為其能源來源，需要增加葡萄糖的攝取。它依賴于各種GLUT促使葡萄糖進入細胞。GLUT1在重編程葡萄糖代謝中至關重要，促進葡萄糖轉運和提高的糖酵解通量。M1型小膠質細胞GLUT1表達水平上調，而抑制GLUT1表達可以抑制小膠質細胞糖攝取和炎癥因子如IL-1β等的釋放[40]。AMD患者糖酵解水平升高，GLUT1上調，導致的代謝產物會進一步加重血管滲漏[22]。
3.2 磷酸果糖激酶（PFK）
PFK是催化糖酵解第三步的酶，被認為是糖酵解活性的調節器。通過將果糖6-磷酸轉化為果糖1，6-二磷酸來調節糖酵解速率。小膠質細胞的PFK表達水平在IFN-γ或LPS刺激下上調[49]。AMD視網膜炎癥微環境可以導致小膠質細胞活化和PFKFB3表達上調，PFKFB3基因敲低可抑制AMD，恢復視網膜結構和功能[50]。
3.3 單羧酸轉運蛋白（MCT）
MCT是一種用于轉運包括丙酮酸、乳酸和酮體在內的單羧酸的跨膜蛋白。缺血和缺氧時小膠質細胞的MCT1和MCT2表達增強，為其的激活提供了能量來源。抑制MCT1減少了小膠質細胞的糖酵解，并減輕了LPS誘導的IL-1β、IL-6和誘導型一氧化氮合酶的影響[51]。
3.4 丙酮酸激酶M2（PKM2）和PDH
PKM2作為糖酵解途徑中的最終限速酶，產生丙酮酸。PDH對于平衡狀態下乙酰輔酶A的產生至關重要。糖酵解或OXPHOS期間的ATP合成依賴于這兩種酶。PKM2介導的糖酵解增強了小膠質細胞的激活和吞噬作用，甚至介導小膠質細胞功能喪失。抑制PKM2或PDH的藥物阻止小膠質細胞產生ATP。在新生血管性AMD中，炎癥過程與WNT/β-連環蛋白通路的上調有關。Wnt/β-連環蛋白通路激活有氧糖酵解產生血管生成因子。增加的Wnt/β-連環蛋白通路涉及己糖激酶2（HK2）和PKM2[52]。
3.5 乳酸脫氫酶（LDH）
LDH由兩種亞基LDHA（LDHA）和LDHB以不同組合構成[53]。LDH兩個亞基的功能有所不同。在有氧條件下，LDHB能夠催化乳酸轉化為丙酮酸，使其進入TCA循環，并促進ATP產生[54]。相反，在無氧條件下，LDHA對丙酮酸的親和力增強，導致其轉化為乳酸，并結果使NAD+氧化為NADH[54]。在小膠質細胞中，LDHB的表達水平較高，這表明LDH可能在小膠質細胞中控制乳酸的產生[19]。
4 小膠質細胞中糖代謝的信號傳導途徑
4.1 HIF-1途徑
HIF-1是主要的細胞內氧氣傳感器，通過調節糖酵解來控制小膠質細胞的極化狀態[55]。HIF途徑中的NADPH氧化酶上調可以增加ROS的產生[56]。HIF的異常激活導致代謝轉向糖酵解，HIF有強烈促進血管內皮生長因子（VEGF）表達的作用，與AMD發生密切相關[57]。M1型小膠質細胞HIF-1表達上調[56]，導致了GLUT1與糖酵解相關的酶如HK2、LDH和磷酸甘油酸酯激酶1的活性增加，最終導致小膠質細胞OXPHOS表達減少和ROS表達增加。ROS的積累進一步穩定了HIF-1α的活性，從而促進了小膠質細胞的糖代謝重編程[56]。在AMD中，小膠質細胞產生的ROS是造成光感受器損傷的重要原因[58]。
4.2 PI3K-Akt-mTOR信號通路途徑
PI3K-Akt信號通路影響小膠質細胞包括糖代謝、凋亡和轉錄在內的關鍵過程。通過LPS激活刺激小膠質細胞啟動了PI3K-Akt通路的激活，導致糖酵解增強并促進與神經退行性疾病相關的炎癥。Akt的激活導致mTOR的磷酸化和小膠質細胞中HIF-1α表達的增加；升高的HIF-1α水平增強了PDK1的轉錄，刺激糖攝取和糖酵解，同時抑制OXPHOS。抑制PI3K-Akt-mTOR信號通路還可以抑制VEGF釋放，延緩AMD的發展[59]。
4.3 AMPK信號通路途徑
衰老會誘導應激反應途徑來抵消與此過程相關的有害變化。這些應激反應可能導致衰老相關疾病，包括AMD。在細胞水平上，這些途徑由進化上保守的信號分子控制，如AMPK。AMPK的磷酸化可以促進GLUT1和GLUT4轉移到細胞膜，從而提高了細胞對葡萄糖的利用。此外，AMPK通過磷酸化PFKFB3來調節糖酵解，進而影響限速酶PFK1的活性。在小膠質細胞中，AMPK的抑制導致mTOR-HIF-1α信號通路、糖酵解和炎癥因子mRNA表達的增加[60]。對逆轉小膠質細胞糖酵解具有積極的治療效果。
4.4 線粒體功能障礙途徑
LPS激活原代小膠質細胞后，會促使其過度線粒體裂變，導致線粒體碎片化[36]。隨著TLR4的激活，小膠質細胞經歷了從OXPHOS向糖酵解的代謝重編程。然而，使用線粒體裂變抑制劑可以逆轉這種代謝轉變[36]。此外，經LPS和IFN-γ處理的小膠質細胞展現出一種代謝轉變，偏向于戊糖磷酸途徑，這種代謝轉變導致NADPH、線粒體ROS和一氧化氮水平的增加[61]。AMD中年齡、環境等因素均會導致線粒體功能障礙，但小膠質細胞線粒體功能障礙產生的ROS和一氧化氮又會加重AMD的進程，進一步損傷視網膜[58]。
5 小結與展望
小膠質細胞在AMD中扮演了關鍵角色。其糖代謝重編程已被認為是神經退行性疾病發病機制中的一個關鍵因素。研究表明，小膠質細胞在年齡和視網膜退化相關刺激時，會經歷從靜息狀態到激活狀態的轉變，并在此過程中發生代謝重編程。衰老和神經退行性病變引發小膠質細胞和視網膜糖代謝失調，影響其激活和功能。小膠質細胞的糖代謝重編程涉及多個信號通路，包括PI3K-Akt-mTOR、AMPK和HIF1途徑，這些代謝變化調控小膠質細胞的炎癥反應、能量供應和神經保護功能。理解小膠質細胞糖代謝重編程的分子和細胞機制對于發現新的治療靶點和策略至關重要。調節小膠質細胞糖代謝重編程的治療策略已初步有效，這為AMD的治療提供了新的可能性。未來的研究應進一步探索小膠質細胞代謝調節的機制，以開發新的靶向藥物，并通過抗細胞衰老途徑治療AMD。
年齡相關性黃斑變性（AMD）是一種多因素引起的視網膜退行性疾病，是導致老年人口不可逆視力喪失的主要原因[1]。預計到2020年，全球AMD患者數量將達到1.96億，2040年增加至2.88億[2]。盡管AMD的病因尚不明確，但全基因組關聯研究和動物研究表明，AMD涉及到補體和單核吞噬細胞的先天免疫反應失調，包括局部小膠質細胞的異常[3-4]。在正常視網膜中，小膠質細胞在叢狀層中形成一個監視網絡，以維持組織的完整性[5]。視網膜受到損傷后，小膠質細胞會增殖并遷移到損傷部位，吞噬細胞碎片，并釋放神經調節因子以促進組織修復[6]。雖然小膠質細胞短期內的激活被認為具有神經保護作用，但長期可能會危及已受損的視網膜組織[7]。轉錄組學分析表明，小膠質細胞功能的動態變化與代謝功能的靈活多變相關[8]。與其他免疫細胞一樣，當小膠質細胞從靜息狀態轉變為激活狀態時，其代謝途徑也會發生變化，稱為“代謝重編程”[9]。近期研究表明，小膠質細胞糖代謝重編程在調節其激活和功能方面具有重要作用[10]。現就小膠質細胞糖代謝重編程在AMD中作用的研究進展作一綜述。
1 小膠質細胞和AMD
1.1 衰老與神經退行性病變共同誘導有害小膠質細胞表型
小膠質細胞在響應年齡和視網膜退化相關刺激時，既具有神經保護功能又具有神經毒性作用。其衰老性變化可能會影響其在免疫監視和組織修復中的生理功能[11]。其他與衰老相關的神經退行性疾病，如阿爾茨海默病、青光眼，已被證實與小膠質細胞的激活有關[12–14]。在與年齡相關的神經退行性疾病中，小膠質細胞普遍表現出增殖障礙、形態改變、吞噬活性降低和運動能力減弱等特征[15]。小膠質細胞表型可能在衰老過程中根據微環境發生動態改變。隨著年齡的增長，視網膜小膠質細胞的特征表型可能逐漸發生變化。研究表明，與年輕的小鼠（3～4個月）相比，老年小鼠（18～24個月）的小膠質細胞分枝較少，總長度較短，分枝狀樹突叢顯著減小[16]。這提示，隨著年齡的增長，小膠質細胞可能會改變其形態和活動狀態以適應衰老過程。研究發現，老年視網膜遺傳譜中，與炎癥相關的基因有明顯改變[15]。小膠質細胞的衰老性變化還可能與視網膜神經炎癥有關，而視網膜神經炎癥是引發年齡依賴性視網膜神經退行性疾病的關鍵因素[17]。
1.2 神經退行性病變引發小膠質細胞和視網膜糖代謝失調
體內細胞能量供應主要依賴葡萄糖。高效的代謝信號傳導對于維持營養物質通量至關重要，而營養物質通量又是維持光感受器穩態的關鍵。在衰老過程中感知營養物質豐富或匱乏的關鍵組分包括胰島素和胰島素樣生長因子信號通路、哺乳動物雷帕霉素靶點（mTOR）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和沉默信息調節因子相關酶，這些因素也和視網膜中與衰老相關的生理反應密切相關[18]。此外，一些參與AMD進程的小膠質細胞表型與糖代謝密切相關[19]。
葡萄糖通過血流不斷地輸送到中樞神經系統（CNS），并通過特定的葡萄糖轉運酶（GLUT）進入細胞質。與周圍器官不同，CNS葡萄糖攝取通常通過獨立于胰島素的GLUT-1和GLUT-3活性激活。GLUT-1也存在于膠質細胞、少突膠質細胞和脈絡膜中，而GLUT-3在神經元中表達[20]。CNS中的葡萄糖攝取對氧濃度敏感，缺氧狀態激活缺氧誘導因子（HIF）-1，上調GLUT-1和GLUT-3，增加葡萄糖攝取以保障大腦功能所需的能量供應[21]。AMD中，GLUT-1表達水平上調，抑制GLUT-1表達水平可減少糖酵解增加導致的乳酸生成增加、細胞酸度增加、血管生成激活、視網膜色素上皮屏障功能障礙和脈絡膜新生血管（CNV）形成[22]。
下游的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-絲氨酸蘇氨酸激酶（Akt）途徑可以正向調節糖酵解，該途徑對胰島素和類胰高血糖素樣肽敏感[23]。在AMD發病過程中，髓細胞觸發受體2重組蛋白（TREM2）小膠質細胞可以發揮保護神經的作用[24]。TREM2激活導致PI3K-Akt-mTOR信號傳導，促進小膠質細胞存活、增殖、趨化和吞噬。TREM2-PI3K-Akt節點還通過激活Wnt/β-連環蛋白途徑促進小膠質細胞存活[25]。此外，TREM2通過招募DAP12和DAP10亞基，在小膠質細胞中通過上游PI3K-Akt激活劑激活mTORC1，mTOR激活HIF-1，促進其轉錄[26]。
GLUT的調節確保了小膠質細胞功能所需的葡萄糖能量供應。TREM2信號傳導的有益效應還通過激活蛋白激酶B-叉頭框蛋白O3信號傳導途徑，抑制腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β和IL-6的表達。相反，TREM2基因敲除以及W50C位點、R47H位點的變異會抑制Akt-mTOR信號傳導，并破壞小膠質細胞的穩態。TREM2信號傳導促進葡萄糖和三羧酸（TCA）循環代謝。相反，R47H位點的變異破壞了小膠質細胞的氧化磷酸化和糖代謝，促進神經退行性病變[19]。糖代謝和小膠質細胞激活相互作用，調整細胞反應以協助神經元存活；當這一過程被破壞時，會導致神經退行性疾病。
1.3 衰老促進小膠質細胞糖代謝重編程
衰老會使CNS處于慢性炎癥狀態，其特征包括氧化應激、促炎癥介質增加，以及神經退行性疾病的進展。盡管視網膜發揮功能需要消耗大量氧氣，但氧分壓特別是在視網膜的外層是極低的（約5 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）[27]。隨著年齡增長，由于Bruch膜和血管基底膜的通透性降低和玻璃膜疣的積累，視網膜的氧供進一步減少[28]。因此，老年視網膜處于低度慢性缺血狀態。研究表明，老年視網膜的糖代謝發生了顯著改變。在老年小鼠視網膜（73周齡）中，糖酵解和線粒體氧化磷酸化的代謝物減少了一半，這提示老年視網膜葡萄糖利用的障礙[29]。小膠質細胞在老年視網膜中的激活可能受到糖酵解和線粒體氧化磷酸化損害的影響。激活的小膠質細胞大致可以分為具有細胞毒性和親炎癥特性的經典激活M1型小膠質細胞和具有吞噬活性的M2型小膠質細胞。在老年CNS中，小膠質細胞極化為M1型，這說明衰老與小膠質細胞中的糖酵解代謝轉變相關[10]。研究表明，老年小鼠的小膠質細胞中糖酵解、糖酵解能力和果糖-2，6-二磷酸酶（PFKFB3）顯著增加，并伴隨細胞衰老標志物表達的增加[30]。
2 小膠質細胞糖代謝重編程
2.1 糖代謝過程
細胞產生的能量是維持細胞不同生物學功能的基礎。三磷酸腺苷（ATP）是細胞進行各種生物反應的“能量貨幣”[31]。葡萄糖是ATP最廣泛的來源，同時也能提供生物反應所需的各類關鍵前體。糖代謝有兩條主要途徑：一是葡萄糖進入糖酵解途徑，在該途徑中其被氧化并轉化為丙酮酸，在有氧條件下丙酮酸進入線粒體，由丙酮酸脫氫酶（PDH）將其代謝成乙酰輔酶A。乙酰輔酶A進入TCA循環產生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和黃素腺嘌呤二核苷酸，隨后，線粒體膜上的電子傳遞鏈在氧化磷酸化（OXPHOS）的過程中產生ATP。在缺氧條件下，丙酮酸可以被乳酸脫氫酶轉化為乳酸又稱無氧呼吸。另一種途徑是葡萄糖從糖酵解途徑被轉運到戊糖磷酸途徑中，用于核酸合成和還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）的生成。NADPH可用于通過谷胱甘肽還原清除活性氧（ROS），將過氧化氫轉化為水[32]。除了作為能量代謝的核心，糖酵解和TCA循環還提供生物合成途徑所需的關鍵前體。一些糖酵解中間產物有助于氨基酸合成、核苷酸合成、復雜碳水化合物合成以及脂質合成。
2.2 神經炎癥中小膠質細胞糖代謝的改變
除了急性代謝靈活性之外，小膠質細胞在神經炎癥條件下還會經歷復雜的長期變化，表現為激活或極化過程[32-33]。神經炎癥環境可以通過各種IL、細胞因子和趨化因子，如IL-β、干擾素（IFN）-γ、TNF-α、通過損傷相關分子模式或病原體相關分子模式刺激小膠質細胞的Toll樣受體來促使小膠質細胞經歷轉錄和功能變化。越來越多的證據表明，在炎癥激活后的小膠質細胞極化過程中，需要細胞代謝途徑的重編程[33]。
小膠質細胞通過改變表型來響應CNS穩態的變化。研究表明，不同的小膠質細胞表型與不同的代謝途徑相關聯[34]。在脂多糖（LPS）刺激的小鼠小膠質細胞系BV-2小膠質細胞中，乳酸產生增加、葡萄糖劇烈消耗、糖酵解酶活性升高、線粒體ATP產生降低，這提示糖酵解轉變[35]。研究表明，在原代小膠質細胞模型中，炎癥刺激促使小膠質細胞糖酵解量增加[36]。研究報道，雙光子熒光壽命成像技術對內源性NADH熒光進行成像，LPS縮短了小膠質細胞NADH熒光的平均壽命，這表明相對于OXPHOS，其增強了自由NADH的糖酵解產生[37]。NADH壽命縮短可能因OXPHOS活性的降低，這在原代小膠質細胞中經LPS處理后的表現一致[38]。這表明，在炎癥刺激下的小膠質細胞糖酵解增加。在IL-4刺激M2型小膠質細胞，OXPHOS水平增加[39]。神經炎癥條件下，小膠質細胞的極化和首選代謝途徑發生顯著的變化，M1型小膠質細胞增加了對糖酵解的依賴，而M2型小膠質細胞增加了OXPHOS。AMD中存在持續的神經炎癥，小膠質細胞激活并向M1型小膠質細胞轉變，其糖代謝過程也發生顯著的變化[22]。
2.3 糖代謝重編程對小膠質細胞功能的調控
炎癥刺激物可以觸發小膠質細胞的糖酵解轉變，但代謝重編程可以在多大程度上控制小膠質細胞功能和神經炎癥仍存在許多問題。小膠質細胞在神經炎癥期間的一些標志性特征，如細胞因子釋放和一氧化氮產生，依賴于糖代謝轉變。使用GLUT1抑制劑STF31阻止小膠質細胞葡萄糖攝取的增加，減弱了LPS+IFN暴露后激活的小膠質細胞反應[40]。小膠質細胞需要增加糖酵解以維持激活表型，可能因為葡萄糖需要用于產生NADPH，NADPH有助于形成用于宿主防御的ROS。遺傳或藥理學阻斷己糖激酶減少了中風模型中小膠質細胞激活標志物和形態變化[41]。另一種糖酵解抑制劑2-脫氧-D-葡萄糖長期以來一直用于高糖酵解細胞群[42]。
葡萄糖水平可以影響小膠質細胞的激活，如通過刺激小膠質細胞的晚期糖基化終產物受體來激活促炎信號通路。葡萄糖通量通過影響細胞胞質NADH∶煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）比例和C末端結合蛋白來調節小膠質細胞的激活[43]。此外，糖酵解速率影響小膠質細胞中炎癥小體的形成，包括核苷酸結合寡聚結構域，富含亮氨酸重復序列和含1個Pyrin結構域或3個Pyrin結構域[43]。核苷酸結合寡聚酸結構域樣受體蛋白3炎癥小體的激活與AMD病理機制密切相關[44]。
小膠質細胞激活程度不同，從輕微的反應性表型到更嚴重的神經毒性表型。代謝物通過微調線粒體活性來控制這一過程[45]。小膠質細胞糖酵解代謝重編程還有助于將代謝物重定向，為細胞提供維持細胞因子和炎癥蛋白質產生所必需的分子中間體[46]。因此小膠質細胞中的糖代謝重編程對于神經炎癥過程發生是必不可少的。小膠質細胞的吞噬作用、遷移、增殖和（或）細胞因子釋放都需要糖酵解和OXPHOS之間平衡的重編程過程[47]。體外研究表明，穩態小膠質細胞更傾向于利用OXPHOS產生更多的ATP分子；另一方面，激活的小膠質細胞可以利用糖酵解更快地產生ATP，為細胞生長、細胞因子和ROS物質的產生提供快速的代謝[48]。這些能量產生途徑對于小膠質細胞維持其穩態功能、CNS損傷和神經退行性疾病的進展和修復機制至關重要。
2.4 小膠質細胞糖代謝重編程的調控機制
在炎癥性小膠質細胞極化過程中的糖酵解轉變涉及多個過程的變化，如底物轉運進入細胞、酶促調節和代謝基因的轉錄。一些關鍵的蛋白和通路對小膠質細胞糖代謝重編程調控起到了關鍵作用。
3 小膠質細胞中糖代謝的分子決定因素
3.1 葡萄糖轉運蛋白
M1型小膠質細胞主要利用糖酵解作為其能源來源，需要增加葡萄糖的攝取。它依賴于各種GLUT促使葡萄糖進入細胞。GLUT1在重編程葡萄糖代謝中至關重要，促進葡萄糖轉運和提高的糖酵解通量。M1型小膠質細胞GLUT1表達水平上調，而抑制GLUT1表達可以抑制小膠質細胞糖攝取和炎癥因子如IL-1β等的釋放[40]。AMD患者糖酵解水平升高，GLUT1上調，導致的代謝產物會進一步加重血管滲漏[22]。
3.2 磷酸果糖激酶（PFK）
PFK是催化糖酵解第三步的酶，被認為是糖酵解活性的調節器。通過將果糖6-磷酸轉化為果糖1，6-二磷酸來調節糖酵解速率。小膠質細胞的PFK表達水平在IFN-γ或LPS刺激下上調[49]。AMD視網膜炎癥微環境可以導致小膠質細胞活化和PFKFB3表達上調，PFKFB3基因敲低可抑制AMD，恢復視網膜結構和功能[50]。
3.3 單羧酸轉運蛋白（MCT）
MCT是一種用于轉運包括丙酮酸、乳酸和酮體在內的單羧酸的跨膜蛋白。缺血和缺氧時小膠質細胞的MCT1和MCT2表達增強，為其的激活提供了能量來源。抑制MCT1減少了小膠質細胞的糖酵解，并減輕了LPS誘導的IL-1β、IL-6和誘導型一氧化氮合酶的影響[51]。
3.4 丙酮酸激酶M2（PKM2）和PDH
PKM2作為糖酵解途徑中的最終限速酶，產生丙酮酸。PDH對于平衡狀態下乙酰輔酶A的產生至關重要。糖酵解或OXPHOS期間的ATP合成依賴于這兩種酶。PKM2介導的糖酵解增強了小膠質細胞的激活和吞噬作用，甚至介導小膠質細胞功能喪失。抑制PKM2或PDH的藥物阻止小膠質細胞產生ATP。在新生血管性AMD中，炎癥過程與WNT/β-連環蛋白通路的上調有關。Wnt/β-連環蛋白通路激活有氧糖酵解產生血管生成因子。增加的Wnt/β-連環蛋白通路涉及己糖激酶2（HK2）和PKM2[52]。
3.5 乳酸脫氫酶（LDH）
LDH由兩種亞基LDHA（LDHA）和LDHB以不同組合構成[53]。LDH兩個亞基的功能有所不同。在有氧條件下，LDHB能夠催化乳酸轉化為丙酮酸，使其進入TCA循環，并促進ATP產生[54]。相反，在無氧條件下，LDHA對丙酮酸的親和力增強，導致其轉化為乳酸，并結果使NAD+氧化為NADH[54]。在小膠質細胞中，LDHB的表達水平較高，這表明LDH可能在小膠質細胞中控制乳酸的產生[19]。
4 小膠質細胞中糖代謝的信號傳導途徑
4.1 HIF-1途徑
HIF-1是主要的細胞內氧氣傳感器，通過調節糖酵解來控制小膠質細胞的極化狀態[55]。HIF途徑中的NADPH氧化酶上調可以增加ROS的產生[56]。HIF的異常激活導致代謝轉向糖酵解，HIF有強烈促進血管內皮生長因子（VEGF）表達的作用，與AMD發生密切相關[57]。M1型小膠質細胞HIF-1表達上調[56]，導致了GLUT1與糖酵解相關的酶如HK2、LDH和磷酸甘油酸酯激酶1的活性增加，最終導致小膠質細胞OXPHOS表達減少和ROS表達增加。ROS的積累進一步穩定了HIF-1α的活性，從而促進了小膠質細胞的糖代謝重編程[56]。在AMD中，小膠質細胞產生的ROS是造成光感受器損傷的重要原因[58]。
4.2 PI3K-Akt-mTOR信號通路途徑
PI3K-Akt信號通路影響小膠質細胞包括糖代謝、凋亡和轉錄在內的關鍵過程。通過LPS激活刺激小膠質細胞啟動了PI3K-Akt通路的激活，導致糖酵解增強并促進與神經退行性疾病相關的炎癥。Akt的激活導致mTOR的磷酸化和小膠質細胞中HIF-1α表達的增加；升高的HIF-1α水平增強了PDK1的轉錄，刺激糖攝取和糖酵解，同時抑制OXPHOS。抑制PI3K-Akt-mTOR信號通路還可以抑制VEGF釋放，延緩AMD的發展[59]。
4.3 AMPK信號通路途徑
衰老會誘導應激反應途徑來抵消與此過程相關的有害變化。這些應激反應可能導致衰老相關疾病，包括AMD。在細胞水平上，這些途徑由進化上保守的信號分子控制，如AMPK。AMPK的磷酸化可以促進GLUT1和GLUT4轉移到細胞膜，從而提高了細胞對葡萄糖的利用。此外，AMPK通過磷酸化PFKFB3來調節糖酵解，進而影響限速酶PFK1的活性。在小膠質細胞中，AMPK的抑制導致mTOR-HIF-1α信號通路、糖酵解和炎癥因子mRNA表達的增加[60]。對逆轉小膠質細胞糖酵解具有積極的治療效果。
4.4 線粒體功能障礙途徑
LPS激活原代小膠質細胞后，會促使其過度線粒體裂變，導致線粒體碎片化[36]。隨著TLR4的激活，小膠質細胞經歷了從OXPHOS向糖酵解的代謝重編程。然而，使用線粒體裂變抑制劑可以逆轉這種代謝轉變[36]。此外，經LPS和IFN-γ處理的小膠質細胞展現出一種代謝轉變，偏向于戊糖磷酸途徑，這種代謝轉變導致NADPH、線粒體ROS和一氧化氮水平的增加[61]。AMD中年齡、環境等因素均會導致線粒體功能障礙，但小膠質細胞線粒體功能障礙產生的ROS和一氧化氮又會加重AMD的進程，進一步損傷視網膜[58]。
5 小結與展望
小膠質細胞在AMD中扮演了關鍵角色。其糖代謝重編程已被認為是神經退行性疾病發病機制中的一個關鍵因素。研究表明，小膠質細胞在年齡和視網膜退化相關刺激時，會經歷從靜息狀態到激活狀態的轉變，并在此過程中發生代謝重編程。衰老和神經退行性病變引發小膠質細胞和視網膜糖代謝失調，影響其激活和功能。小膠質細胞的糖代謝重編程涉及多個信號通路，包括PI3K-Akt-mTOR、AMPK和HIF1途徑，這些代謝變化調控小膠質細胞的炎癥反應、能量供應和神經保護功能。理解小膠質細胞糖代謝重編程的分子和細胞機制對于發現新的治療靶點和策略至關重要。調節小膠質細胞糖代謝重編程的治療策略已初步有效，這為AMD的治療提供了新的可能性。未來的研究應進一步探索小膠質細胞代謝調節的機制，以開發新的靶向藥物，并通過抗細胞衰老途徑治療AMD。