微型介入式軸流血泵作為心源性休克患者的有效治療手段被廣泛應用，而溶血和凝血問題往往是臨床應用中重點關注的問題。本文針對微型軸流血泵溶血和凝血模型進行綜述。首先介紹商用微型介入泵的結構特點和臨床應用的相關問題，然后從溶血和凝血的基本機制出發，研究微型介入泵影響紅細胞損傷和血小板活化的因素，重點回顧了目前關于溶血和凝血不同尺度模型（包括宏觀、介觀和微觀）的進展。不同尺度模型對溶血和凝血研究的角度不同，因此在研究微型介入泵的溶血和凝血問題時，需要結合多尺度模型進行全面分析，以充分考慮介入泵復雜因素對溶血和凝血的影響。
引用本文： 王尚亭, 付華林, 路喆鑫, 楊明. 微型介入式軸流血泵溶血和凝血模型研究進展分析. 生物醫學工程學雜志, 2024, 41(2): 383-388. doi: 10.7507/1001-5515.202307050 復制
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0 引言
心源性休克是由于心臟功能障礙引起心輸出量降低，進而導致末端器官灌注不足、全身血管收縮和全身缺氧的一種綜合征[1-2]。為了改善心源性休克患者的心臟功能，往往需要通過機械循環支持進行治療，以提供足夠的心輸出量，并提高器官組織灌注。目前，經皮機械循環裝置已被應用于急性失代償性心力衰竭、急性心肌梗死等心血管重癥疾病的治療[3]。
經皮左心室輔助裝置（percutaneous left ventricular assist device，pLVAD）可為患者提供臨時循環支持以恢復體內血流正常流動和器官灌注。pLVAD一般通過微型介入式軸流泵實現左心室卸載負荷[4]。微型介入式軸流泵體積小，可通過微創介入方式植入人體，不需要進行開胸手術。為了在運行期間能夠提供較高連續血流，增加組織器官灌注，微型介入式血泵需要維持較高的轉速，這也導致血細胞容易受到損傷，出現溶血和血栓等問題[5]。
溶血和凝血主要包含紅細胞及血小板流動、血小板活化、血小板黏附及聚集等過程，這涉及血流動力學和生化反應的綜合影響。為深入了解溶血和凝血在高速旋轉葉輪條件下的潛在反應機制，微型血泵內部血液的建模尤為重要。因此，本文將對微型軸流血泵及不同尺度的溶血和凝血模型進行綜述，為優化軸流血泵設計及評估血泵內溶血和凝血情況提供參考。
1 微型介入泵代表性裝置研究
Impella（Abiomed，美國）是最具代表性的微型軸流pLVAD，主要起改善冠狀動脈血流和增加器官灌注的作用[6]。Impella裝置主要由固定軸和葉輪葉片組成，可以提供從左心室到升主動脈的連續血流。
軸流血泵HeartMate II（Thoratec，美國）是臨床應用最具代表性的左心室輔助裝置。表1[7]為HeartMate II和Impella 5.0的參數對比情況，Impella 5.0具有體積小和轉速高的特點，同時可以提供高達5 L/min的流量。Li等[7]研究發現在相同條件下（流速4.5 L/min，壓頭約為75 mm Hg），盡管Impella 5.0轉速高于HeartMate II，但是血液在泵內停留時間低于HeartMate II，在剪切應力和停留時間的綜合作用下Impella 5.0內血液的損傷程度低于HeartMate II。在臨床應用中Impella 5.0容易發生移位和劇烈振動，可能會引起嚴重的血液損傷。Roka-Moiia等[8]通過體外循環回路實驗研究發現Impella 5.5的血液相容性近似于離心血泵CentriMag（Thoratec，美國），但是該實驗僅限于研究4小時內溶血和凝血標志物的變化情況。有研究發現隨著Impella設備使用時間的增加，溶血的嚴重程度也會明顯增加[9]。
表1
HeartMate II和Impella 5.0參數比較
Table1.
Comparison of HeartMate II and Impella 5.0 parameters
目前微型軸流泵在臨床應用中還存在一系列問題。Attinger-Toller等[10]發現Impella裝置雖然可以起到減輕心室負荷和改善心肌的作用，但是在臨床研究中患者會出現肢體缺血等相關問題。Vandenbriele等[11]發現微型軸流泵的溶血發生率在5%～63%之間，溶血會引起血管張力增強、血小板活化及聚集和動脈血栓形成，同時微型血泵導管位置錯誤及抽吸事件的發生會使得溶血明顯加重。
總體而言，微型介入式軸流泵由于自身復雜的幾何形狀、高速旋轉葉輪及導管放置位置對血液的影響，使得引起的并發癥復雜且難以預計。因此，為了提高血泵可靠性，建立合適的模型對血泵內的溶血和凝血問題進行研究分析顯得尤為重要。
2 溶血和凝血
2.1 溶血
溶血是指紅細胞損傷致使紅細胞內含物如血紅蛋白流出的過程[12]。紅細胞的形狀會受到所處環境的影響，例如醫療器械的可浸提物、細菌毒素、pH值和溫度變化等因素，這些因素主要是通過誘導細胞膜重組或者形態變化改變細胞的完整性，從而影響紅細胞的行為[13-14]。
血泵葉輪附近的非生理性剪切力可能會引起溶血增加[15]。非生理性剪切力首先會造成紅細胞亞致死性損傷，通常會伴隨著紅細胞變形性降低、脆性增加和表面磷脂酰絲氨酸暴露增加以及紅細胞外囊泡釋放，引起紅細胞形態變化[16]。當紅細胞受到的剪切力過大或在剪切力下暴露時間過長時，會產生嚴重變形使得細胞膜的滲透性增加，若細胞膜發生破裂，細胞內部血紅蛋白等物質釋放到血液中，此時亞致死性損傷會轉變為致死性損傷，發生不可逆的溶血現象[17]。
微型介入泵自身尺寸小，葉片尖端間隙狹窄，泵內剪切力過大，易造成溶血[18]。在血泵設計過程中，常用溶血指標表征血泵對血液造成的剪切性損傷。為了更好地了解血泵在臨床中的溶血性能，通常需要進行溶血實驗測試。
2.2 凝血
凝血是血液由流動液體變成不能流動的凝膠狀態，是生理性止血過程的重要環節[19]。凝血機制涉及材料、血小板和與凝血相關蛋白質之間的相互作用。血小板活化是由細胞外刺激引起的，通過內在收縮和存儲顆粒吐出內容物到細胞外而發生的，血小板活化后黏附性增強，形狀變為不規則的偽足狀，黏附在葉輪材料表面并吸附血液中的蛋白質，釋放信號物質以刺激其他血小板，導致不可逆血小板聚集和血小板栓形成[20]。在葉輪高轉速的情況下，血液會受到高剪切力的作用從而激活血小板，加快血栓形成[21]。
微型血泵介入治療的患者通常需要進行抗凝治療以抑制血小板聚集并減少血栓形成。當血泵內出現血栓時，醫生需要及時采取抗凝治療，但是目前通過抗凝藥物的治療效果極其有限，同時抗凝方案缺乏一致性。過度抗凝會增加出血風險，而抗凝不足會引起血栓形成，導致血泵功能發生障礙，因此優化血泵設計減少血液損傷顯得尤為重要。
3 溶血相關模型
3.1 宏觀尺度模型
宏觀尺度模型往往將血液視為連續體，與溶血相關的化學標記物作為研究對象進行建模[22]。目前被用作溶血定量評估且應用最廣的模型是冪律模型。冪律模型最早是由Giersiepen等[23]將Wurzinger等[24]在恒定剪切力下測量得到的紅細胞釋放血紅蛋白和血小板釋放乳酸脫氫酶的實驗數據進行擬合分析，并提出衡量人工心臟瓣膜的血細胞損傷的模型，其中溶血指數（hemolysis index，HI）的表達式如下所示：
 |
其中
是總血紅蛋白濃度，
是血漿游離血紅蛋白的增量，
、
、
主要是通過實驗測試進行曲線擬合得到的常數值，
為血液暴露時間，
表示標量剪切應力。HI是血泵性能的一個重要方面，其值可作為血泵在臨床應用中引起溶血情況的參考。
目前冪律模型已被許多研究人員用于研究血泵內的溶血和凝血情況。由于該模型的經驗參數主要來自于對實驗數據進行擬合，因此僅針對當前操作條件下設備的情況。除實驗本身的不確定性外，此模型僅考慮剪切力和暴露時間的影響，而未考慮血泵材料等因素對血液的損傷，在實際測試時可能會存在模擬計算結果與實驗結果之間偏差較大的問題，但是該模型對于評估血泵溶血性能仍具有較高的參考價值。
微型介入泵的計算流體力學（computational fluid dynamics，CFD）仿真主要集中在分析血泵葉輪間隙的剪切力對溶血的影響[25]。Apel等[26]采用CFD仿真分析微軸血泵的剪切應力分布，并采用拉格朗日方法沿著紅細胞流動路徑，基于冪律模型進行積分計算評估微軸血泵的溶血情況，研究發現葉片間隙區域的黏性應力可達1 000 Pa左右，而其他區域剪切力范圍大多在200 Pa以下。宏觀尺度模型相對簡單，能夠迅速完成對血液流動情況的計算和血泵溶血情況的定性分析，然而溶血的定量分析問題仍難以通過宏觀尺度模型解決，還需要從更細微的角度對微型介入泵的溶血情況進行評估。
3.2 介觀尺度模型
介觀尺度模型通過粗粒化處理模擬紅細胞損傷情況，這便于研究紅細胞損傷過程的細節[27]。目前將粗粒化模型（coarse-grained model，CGMD）和耗散粒子動力學（dissipative particle dynamics，DPD）方法結合進行紅細胞損傷的研究引起了許多研究人員的興趣。Xu等[28]通過粗粒紅細胞損傷模型模擬溶血過程，發現在剪切過程剛開始時，紅細胞聚集導致血小板被排斥到靠近壁位置，隨著紅細胞膜損傷累積開始釋放血紅蛋白，將模擬結果與體外溶血實驗結果進行比較發現，溶血模擬結果低于實驗結果，推測可能是因為模型僅考慮力學因素，而未考慮化學因素等更復雜的因素。Ma等[29]通過原子力顯微鏡拍攝紅細胞圖像并進行骨架化處理，對細胞骨架和跨膜蛋白構建CGMD復合模型以計算細胞膜的剪切模量和剪切粘度，該方法能夠量化細胞膜在動態力情況下的疲勞和損傷情況，但是無法模擬紅細胞的亞致死性損傷。Xu等[30]采用轉運DPD方法模擬Impella 5.0內的紅細胞的運動和變形過程，研究發現隨著暴露時間增加，靠近葉片的紅細胞開始溢出血紅蛋白，葉輪壁面附近的溶血指數增加，同時發現血小板和凝血因子聚集在轉子的側面，但是由于DPD方法難以產生復雜流動，因此難以研究不同流動情況下紅細胞的損傷程度。
總的來說，介觀尺度模型直接有效，能夠用于研究微型介入泵內紅細胞的變形性和聚集性，在研究血液流動和血栓形成領域前景很大。同時，它能夠模擬細胞之間的相互作用，但是這類方法計算復雜度較高，在模型和溶血實驗結合方面具有一定挑戰性。
3.3 微觀尺度模型
血細胞的損傷包含細胞變形、細胞膜延伸和血紅蛋白的轉運等過程，微觀尺度模型主要是將單個紅細胞視為研究對象，將變形和應力耦合分析紅細胞損傷情況[31]。基于變形的模型可以將瞬時溶血的計算與紅細胞的變形程度相聯系。Down等[32]研究發現伸展血流會使得紅細胞的細胞膜應變增加，導致紅細胞損傷，進而引發溶血。一般紅細胞的應變與所承受的剪切應力具有一定聯系。紅細胞通常被建模為流動過程中可變形的液滴，其變形主要是受到歷史剪切應力的積累及當前剪切應力的作用。
Sohrabi等[33]將紅細胞的局部應力和應變分布與釋放的血紅蛋白聯系起來以模擬細胞變形的過程，此方法計算成本高，僅能通過抽樣研究少數紅細胞評估溶血情況，但是模型結果與Giersiepen等[23]的實驗數據較貼切。Nikfar等[34]將粗粒化紅細胞模型和基于分子動力學的損傷模型相結合，并將細胞膜局部應變與膜上孔徑相聯系，通過孔徑大小確定釋放血紅蛋白的量，該方法能夠觀測到紅細胞沿著流動路徑的形狀變化情況，研究人員發現紅細胞在剪切力作用下會發生拉伸變形，進而引起溶血，并通過該方法預測CentriMag和HeartMate II兩種血泵的溶血情況，發現模型結果在實驗數據范圍之內，但由于多尺度模型的復雜性，該模型能夠考慮的因素有限，導致預測結果與體外循環回路實驗結果不一致。微觀尺度的模型相較于介觀尺度的模型能夠從更加微觀的層次對紅細胞的損傷情況進行觀察和評估，但是該方法相較于其他尺度模型更難進行求解，計算成本較高。
4 凝血相關模型
4.1 宏觀尺度模型
宏觀尺度模型通常將結構域視為連續體，將凝血相關的標志物視為體積濃度[35]。如今一些研究人員通過CFD仿真分析血泵內血液流動以研究血小板活化程度。Yun等[25]為了對比研究微型介入泵三種不同流出結構方案，將CFD仿真分析和冪律模型相結合，并設定血小板活化的閾值，以研究介入血泵內部的流場分布和血液損傷情況，研究表明沒有葉片的流出結構剪切應力分布較低。
由于血液的流動會影響凝塊的變化，Blum等[36]在計算血小板活化過程中通過對流擴散方程來描述靜息血小板、活化血小板和二磷酸腺苷的物質轉運和相互作用，基于剪切應力的冪律模型計算血小板活化情況，并借助二磷酸腺苷濃度閾值觸發血小板激活，最后將活化血小板濃度視為模型輸出以表示血栓形成的風險。該方法借助生化成分濃度的時間和空間傳遞方程描述血栓的形成，但是模擬結果與實驗觀察結果仍存在一些差異，這可能需要進一步考慮血小板的邊緣效應及紅細胞對血小板的影響。Li等[37]也認為血栓凝塊一般出現在活化血小板濃度高且停留時間長的區域，研究發現血栓預測區域和實驗觀察結果一致，但是該研究尚未將葉輪材料對血栓形成的影響納入考慮范圍內。
4.2 介觀尺度模型
介觀尺度模型通常將血小板視為橢圓形顆粒的集合體進行分析[27]。微型介入泵在使用過程中若發生栓塞，設備可能會發生故障[38]。為了評估血小板之間的聚集作用力，Zhu等[39]采用DPD方法模擬血流的流動，并利用CGMD方法模擬血小板顆粒，分析了剪切血流下血小板的流動、黏附和聚集過程，該方法能夠有效表征血液凝固的復雜過程，但是存在計算量較高的問題。Gupta等[40]采用CGMD和DPD方法模擬在剪切流下的血小板聚集行為，該方法能夠描述血小板聚集的具體過程，但由于忽略了血小板聚集時偽足的形成，因此適用的剪切范圍受到限制。Ye等[41]通過平滑DPD方法對血小板的黏附和聚集進行模擬，該方法較好地描述了血小板分離和黏附的過程，但是僅適用于血栓形成的初始階段。Monteleone等[42]借助光滑粒子流體動力學方法模擬血栓生成，該方法能夠結合生物力學和生化過程模擬血栓的形成、生長和栓塞過程。介觀尺度凝血模型通常計算量較大，目前大多應用于血管內血栓的模擬，對于微型介入泵內復雜血流的情況，尚未見到公開的文獻。
4.3 微觀尺度模型
微觀尺度模型通過跟蹤單個血小板來研究血小板之間以及血小板與周圍細胞的相互作用，這包含血小板內成分變化和膜的變形等過程[35]。血小板黏附是血栓形成的重要步驟，這主要發生在人工材料表面。血小板的黏附程度主要取決于血小板在剪切流的運動狀態及與血泵材料壁的相互作用。Xu等[43]通過細胞Potts模型研究血小板的轉運和聚集，該方法能較好地模擬血小板與材料表面的相互作用，但在描述血小板的彈性和形狀時會受到限制。由于血小板之間以及血小板與其他細胞之間主要是通過形成離散的配體-受體鍵特異性黏附在表面上，受體和配體鍵通常被建模成彈簧[44]。Yazdani等[45]在描述血小板黏附動力學時采用彈簧模型分析受體與配體鍵形成和斷裂的速率，從而模擬血栓形成過程。通過鍵的連接配對能夠模擬在高剪切力條件下的血小板之間的連接和血小板與血泵材料壁的黏附，該方法具有快速黏附和脫落速率，但是不支持穩定的黏附。血小板的活化、聚集及黏附等微觀行為能夠在微觀尺度被較為準確地描述，但是微觀尺度的建模和計算復雜度仍是該方法應用的主要挑戰，目前尚未找到該類模型應用于微型介入泵的公開文獻。
5 結論及未來發展方向
如今，溶血的宏觀尺度模型被廣泛應用于評估血泵的溶血性能，但是通常無法觀測紅細胞的變化過程，介觀尺度模型能夠觀察到紅細胞的運動過程，但是難以評估復雜流動情況，而微觀尺度模型是對紅細胞的應變和應力進行分析，能夠觀察到更細微的紅細胞內分子的變化，但是該模型計算量較大。凝血的宏觀尺度模型雖然忽略了血栓形成的一些細節，但是相對來說應用簡單，介觀和微觀尺度模型由于尺度細微，同時血栓形成過程復雜，因此建立血泵內的凝血模型顯得尤為困難，計算復雜度是阻礙模型發展的重要因素。
溶血模型在微型介入泵的應用目前較為成熟，凝血模型由于復雜的血栓形成過程，在微型介入泵上的應用仍需進一步發展，隨著學者對凝血過程的深入研究，模型可以解釋血栓形成的基本機制。目前大部分研究微型血泵的血液相容性的方法主要是數值仿真，較少研究能夠將紅細胞膜力學性能及血小板膜表面受體的性質納入考慮范圍，因為將微觀的細胞生理學信息和宏觀流場及溫度場信息相結合是一項困難的挑戰。血液成分復雜，如何選取血流動力學及血液相容性等指標以最大程度優化血泵性能非常重要。同時血液實際流動會受到復雜因素的影響，因此需要綜合多方面因素進行考慮，才能令溶血和凝血模型結果更貼近微型介入泵的實驗結果。
溶血和凝血包含復雜的生化過程，而不同尺度模型能夠提供不同層次的信息，為了更加全面地評估血泵性能，通常需要結合多尺度模型對血泵性能指標不斷優化，同時模型準確性和復雜性需根據研究重點進行合理權衡。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：王尚亭負責相關資料的收集及論文初稿的寫作；付華林負責論文指導和審核；路喆鑫負責論文修改指導；楊明負責論文修改指導并負責論文審校。
0 引言
心源性休克是由于心臟功能障礙引起心輸出量降低，進而導致末端器官灌注不足、全身血管收縮和全身缺氧的一種綜合征[1-2]。為了改善心源性休克患者的心臟功能，往往需要通過機械循環支持進行治療，以提供足夠的心輸出量，并提高器官組織灌注。目前，經皮機械循環裝置已被應用于急性失代償性心力衰竭、急性心肌梗死等心血管重癥疾病的治療[3]。
經皮左心室輔助裝置（percutaneous left ventricular assist device，pLVAD）可為患者提供臨時循環支持以恢復體內血流正常流動和器官灌注。pLVAD一般通過微型介入式軸流泵實現左心室卸載負荷[4]。微型介入式軸流泵體積小，可通過微創介入方式植入人體，不需要進行開胸手術。為了在運行期間能夠提供較高連續血流，增加組織器官灌注，微型介入式血泵需要維持較高的轉速，這也導致血細胞容易受到損傷，出現溶血和血栓等問題[5]。
溶血和凝血主要包含紅細胞及血小板流動、血小板活化、血小板黏附及聚集等過程，這涉及血流動力學和生化反應的綜合影響。為深入了解溶血和凝血在高速旋轉葉輪條件下的潛在反應機制，微型血泵內部血液的建模尤為重要。因此，本文將對微型軸流血泵及不同尺度的溶血和凝血模型進行綜述，為優化軸流血泵設計及評估血泵內溶血和凝血情況提供參考。
1 微型介入泵代表性裝置研究
Impella（Abiomed，美國）是最具代表性的微型軸流pLVAD，主要起改善冠狀動脈血流和增加器官灌注的作用[6]。Impella裝置主要由固定軸和葉輪葉片組成，可以提供從左心室到升主動脈的連續血流。
軸流血泵HeartMate II（Thoratec，美國）是臨床應用最具代表性的左心室輔助裝置。表1[7]為HeartMate II和Impella 5.0的參數對比情況，Impella 5.0具有體積小和轉速高的特點，同時可以提供高達5 L/min的流量。Li等[7]研究發現在相同條件下（流速4.5 L/min，壓頭約為75 mm Hg），盡管Impella 5.0轉速高于HeartMate II，但是血液在泵內停留時間低于HeartMate II，在剪切應力和停留時間的綜合作用下Impella 5.0內血液的損傷程度低于HeartMate II。在臨床應用中Impella 5.0容易發生移位和劇烈振動，可能會引起嚴重的血液損傷。Roka-Moiia等[8]通過體外循環回路實驗研究發現Impella 5.5的血液相容性近似于離心血泵CentriMag（Thoratec，美國），但是該實驗僅限于研究4小時內溶血和凝血標志物的變化情況。有研究發現隨著Impella設備使用時間的增加，溶血的嚴重程度也會明顯增加[9]。
表1
HeartMate II和Impella 5.0參數比較
Table1.
Comparison of HeartMate II and Impella 5.0 parameters
目前微型軸流泵在臨床應用中還存在一系列問題。Attinger-Toller等[10]發現Impella裝置雖然可以起到減輕心室負荷和改善心肌的作用，但是在臨床研究中患者會出現肢體缺血等相關問題。Vandenbriele等[11]發現微型軸流泵的溶血發生率在5%～63%之間，溶血會引起血管張力增強、血小板活化及聚集和動脈血栓形成，同時微型血泵導管位置錯誤及抽吸事件的發生會使得溶血明顯加重。
總體而言，微型介入式軸流泵由于自身復雜的幾何形狀、高速旋轉葉輪及導管放置位置對血液的影響，使得引起的并發癥復雜且難以預計。因此，為了提高血泵可靠性，建立合適的模型對血泵內的溶血和凝血問題進行研究分析顯得尤為重要。
2 溶血和凝血
2.1 溶血
溶血是指紅細胞損傷致使紅細胞內含物如血紅蛋白流出的過程[12]。紅細胞的形狀會受到所處環境的影響，例如醫療器械的可浸提物、細菌毒素、pH值和溫度變化等因素，這些因素主要是通過誘導細胞膜重組或者形態變化改變細胞的完整性，從而影響紅細胞的行為[13-14]。
血泵葉輪附近的非生理性剪切力可能會引起溶血增加[15]。非生理性剪切力首先會造成紅細胞亞致死性損傷，通常會伴隨著紅細胞變形性降低、脆性增加和表面磷脂酰絲氨酸暴露增加以及紅細胞外囊泡釋放，引起紅細胞形態變化[16]。當紅細胞受到的剪切力過大或在剪切力下暴露時間過長時，會產生嚴重變形使得細胞膜的滲透性增加，若細胞膜發生破裂，細胞內部血紅蛋白等物質釋放到血液中，此時亞致死性損傷會轉變為致死性損傷，發生不可逆的溶血現象[17]。
微型介入泵自身尺寸小，葉片尖端間隙狹窄，泵內剪切力過大，易造成溶血[18]。在血泵設計過程中，常用溶血指標表征血泵對血液造成的剪切性損傷。為了更好地了解血泵在臨床中的溶血性能，通常需要進行溶血實驗測試。
2.2 凝血
凝血是血液由流動液體變成不能流動的凝膠狀態，是生理性止血過程的重要環節[19]。凝血機制涉及材料、血小板和與凝血相關蛋白質之間的相互作用。血小板活化是由細胞外刺激引起的，通過內在收縮和存儲顆粒吐出內容物到細胞外而發生的，血小板活化后黏附性增強，形狀變為不規則的偽足狀，黏附在葉輪材料表面并吸附血液中的蛋白質，釋放信號物質以刺激其他血小板，導致不可逆血小板聚集和血小板栓形成[20]。在葉輪高轉速的情況下，血液會受到高剪切力的作用從而激活血小板，加快血栓形成[21]。
微型血泵介入治療的患者通常需要進行抗凝治療以抑制血小板聚集并減少血栓形成。當血泵內出現血栓時，醫生需要及時采取抗凝治療，但是目前通過抗凝藥物的治療效果極其有限，同時抗凝方案缺乏一致性。過度抗凝會增加出血風險，而抗凝不足會引起血栓形成，導致血泵功能發生障礙，因此優化血泵設計減少血液損傷顯得尤為重要。
3 溶血相關模型
3.1 宏觀尺度模型
宏觀尺度模型往往將血液視為連續體，與溶血相關的化學標記物作為研究對象進行建模[22]。目前被用作溶血定量評估且應用最廣的模型是冪律模型。冪律模型最早是由Giersiepen等[23]將Wurzinger等[24]在恒定剪切力下測量得到的紅細胞釋放血紅蛋白和血小板釋放乳酸脫氫酶的實驗數據進行擬合分析，并提出衡量人工心臟瓣膜的血細胞損傷的模型，其中溶血指數（hemolysis index，HI）的表達式如下所示：
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其中是總血紅蛋白濃度，是血漿游離血紅蛋白的增量，、、主要是通過實驗測試進行曲線擬合得到的常數值，為血液暴露時間，表示標量剪切應力。HI是血泵性能的一個重要方面，其值可作為血泵在臨床應用中引起溶血情況的參考。
目前冪律模型已被許多研究人員用于研究血泵內的溶血和凝血情況。由于該模型的經驗參數主要來自于對實驗數據進行擬合，因此僅針對當前操作條件下設備的情況。除實驗本身的不確定性外，此模型僅考慮剪切力和暴露時間的影響，而未考慮血泵材料等因素對血液的損傷，在實際測試時可能會存在模擬計算結果與實驗結果之間偏差較大的問題，但是該模型對于評估血泵溶血性能仍具有較高的參考價值。
微型介入泵的計算流體力學（computational fluid dynamics，CFD）仿真主要集中在分析血泵葉輪間隙的剪切力對溶血的影響[25]。Apel等[26]采用CFD仿真分析微軸血泵的剪切應力分布，并采用拉格朗日方法沿著紅細胞流動路徑，基于冪律模型進行積分計算評估微軸血泵的溶血情況，研究發現葉片間隙區域的黏性應力可達1 000 Pa左右，而其他區域剪切力范圍大多在200 Pa以下。宏觀尺度模型相對簡單，能夠迅速完成對血液流動情況的計算和血泵溶血情況的定性分析，然而溶血的定量分析問題仍難以通過宏觀尺度模型解決，還需要從更細微的角度對微型介入泵的溶血情況進行評估。
3.2 介觀尺度模型
介觀尺度模型通過粗粒化處理模擬紅細胞損傷情況，這便于研究紅細胞損傷過程的細節[27]。目前將粗粒化模型（coarse-grained model，CGMD）和耗散粒子動力學（dissipative particle dynamics，DPD）方法結合進行紅細胞損傷的研究引起了許多研究人員的興趣。Xu等[28]通過粗粒紅細胞損傷模型模擬溶血過程，發現在剪切過程剛開始時，紅細胞聚集導致血小板被排斥到靠近壁位置，隨著紅細胞膜損傷累積開始釋放血紅蛋白，將模擬結果與體外溶血實驗結果進行比較發現，溶血模擬結果低于實驗結果，推測可能是因為模型僅考慮力學因素，而未考慮化學因素等更復雜的因素。Ma等[29]通過原子力顯微鏡拍攝紅細胞圖像并進行骨架化處理，對細胞骨架和跨膜蛋白構建CGMD復合模型以計算細胞膜的剪切模量和剪切粘度，該方法能夠量化細胞膜在動態力情況下的疲勞和損傷情況，但是無法模擬紅細胞的亞致死性損傷。Xu等[30]采用轉運DPD方法模擬Impella 5.0內的紅細胞的運動和變形過程，研究發現隨著暴露時間增加，靠近葉片的紅細胞開始溢出血紅蛋白，葉輪壁面附近的溶血指數增加，同時發現血小板和凝血因子聚集在轉子的側面，但是由于DPD方法難以產生復雜流動，因此難以研究不同流動情況下紅細胞的損傷程度。
總的來說，介觀尺度模型直接有效，能夠用于研究微型介入泵內紅細胞的變形性和聚集性，在研究血液流動和血栓形成領域前景很大。同時，它能夠模擬細胞之間的相互作用，但是這類方法計算復雜度較高，在模型和溶血實驗結合方面具有一定挑戰性。
3.3 微觀尺度模型
血細胞的損傷包含細胞變形、細胞膜延伸和血紅蛋白的轉運等過程，微觀尺度模型主要是將單個紅細胞視為研究對象，將變形和應力耦合分析紅細胞損傷情況[31]。基于變形的模型可以將瞬時溶血的計算與紅細胞的變形程度相聯系。Down等[32]研究發現伸展血流會使得紅細胞的細胞膜應變增加，導致紅細胞損傷，進而引發溶血。一般紅細胞的應變與所承受的剪切應力具有一定聯系。紅細胞通常被建模為流動過程中可變形的液滴，其變形主要是受到歷史剪切應力的積累及當前剪切應力的作用。
Sohrabi等[33]將紅細胞的局部應力和應變分布與釋放的血紅蛋白聯系起來以模擬細胞變形的過程，此方法計算成本高，僅能通過抽樣研究少數紅細胞評估溶血情況，但是模型結果與Giersiepen等[23]的實驗數據較貼切。Nikfar等[34]將粗粒化紅細胞模型和基于分子動力學的損傷模型相結合，并將細胞膜局部應變與膜上孔徑相聯系，通過孔徑大小確定釋放血紅蛋白的量，該方法能夠觀測到紅細胞沿著流動路徑的形狀變化情況，研究人員發現紅細胞在剪切力作用下會發生拉伸變形，進而引起溶血，并通過該方法預測CentriMag和HeartMate II兩種血泵的溶血情況，發現模型結果在實驗數據范圍之內，但由于多尺度模型的復雜性，該模型能夠考慮的因素有限，導致預測結果與體外循環回路實驗結果不一致。微觀尺度的模型相較于介觀尺度的模型能夠從更加微觀的層次對紅細胞的損傷情況進行觀察和評估，但是該方法相較于其他尺度模型更難進行求解，計算成本較高。
4 凝血相關模型
4.1 宏觀尺度模型
宏觀尺度模型通常將結構域視為連續體，將凝血相關的標志物視為體積濃度[35]。如今一些研究人員通過CFD仿真分析血泵內血液流動以研究血小板活化程度。Yun等[25]為了對比研究微型介入泵三種不同流出結構方案，將CFD仿真分析和冪律模型相結合，并設定血小板活化的閾值，以研究介入血泵內部的流場分布和血液損傷情況，研究表明沒有葉片的流出結構剪切應力分布較低。
由于血液的流動會影響凝塊的變化，Blum等[36]在計算血小板活化過程中通過對流擴散方程來描述靜息血小板、活化血小板和二磷酸腺苷的物質轉運和相互作用，基于剪切應力的冪律模型計算血小板活化情況，并借助二磷酸腺苷濃度閾值觸發血小板激活，最后將活化血小板濃度視為模型輸出以表示血栓形成的風險。該方法借助生化成分濃度的時間和空間傳遞方程描述血栓的形成，但是模擬結果與實驗觀察結果仍存在一些差異，這可能需要進一步考慮血小板的邊緣效應及紅細胞對血小板的影響。Li等[37]也認為血栓凝塊一般出現在活化血小板濃度高且停留時間長的區域，研究發現血栓預測區域和實驗觀察結果一致，但是該研究尚未將葉輪材料對血栓形成的影響納入考慮范圍內。
4.2 介觀尺度模型
介觀尺度模型通常將血小板視為橢圓形顆粒的集合體進行分析[27]。微型介入泵在使用過程中若發生栓塞，設備可能會發生故障[38]。為了評估血小板之間的聚集作用力，Zhu等[39]采用DPD方法模擬血流的流動，并利用CGMD方法模擬血小板顆粒，分析了剪切血流下血小板的流動、黏附和聚集過程，該方法能夠有效表征血液凝固的復雜過程，但是存在計算量較高的問題。Gupta等[40]采用CGMD和DPD方法模擬在剪切流下的血小板聚集行為，該方法能夠描述血小板聚集的具體過程，但由于忽略了血小板聚集時偽足的形成，因此適用的剪切范圍受到限制。Ye等[41]通過平滑DPD方法對血小板的黏附和聚集進行模擬，該方法較好地描述了血小板分離和黏附的過程，但是僅適用于血栓形成的初始階段。Monteleone等[42]借助光滑粒子流體動力學方法模擬血栓生成，該方法能夠結合生物力學和生化過程模擬血栓的形成、生長和栓塞過程。介觀尺度凝血模型通常計算量較大，目前大多應用于血管內血栓的模擬，對于微型介入泵內復雜血流的情況，尚未見到公開的文獻。
4.3 微觀尺度模型
微觀尺度模型通過跟蹤單個血小板來研究血小板之間以及血小板與周圍細胞的相互作用，這包含血小板內成分變化和膜的變形等過程[35]。血小板黏附是血栓形成的重要步驟，這主要發生在人工材料表面。血小板的黏附程度主要取決于血小板在剪切流的運動狀態及與血泵材料壁的相互作用。Xu等[43]通過細胞Potts模型研究血小板的轉運和聚集，該方法能較好地模擬血小板與材料表面的相互作用，但在描述血小板的彈性和形狀時會受到限制。由于血小板之間以及血小板與其他細胞之間主要是通過形成離散的配體-受體鍵特異性黏附在表面上，受體和配體鍵通常被建模成彈簧[44]。Yazdani等[45]在描述血小板黏附動力學時采用彈簧模型分析受體與配體鍵形成和斷裂的速率，從而模擬血栓形成過程。通過鍵的連接配對能夠模擬在高剪切力條件下的血小板之間的連接和血小板與血泵材料壁的黏附，該方法具有快速黏附和脫落速率，但是不支持穩定的黏附。血小板的活化、聚集及黏附等微觀行為能夠在微觀尺度被較為準確地描述，但是微觀尺度的建模和計算復雜度仍是該方法應用的主要挑戰，目前尚未找到該類模型應用于微型介入泵的公開文獻。
5 結論及未來發展方向
如今，溶血的宏觀尺度模型被廣泛應用于評估血泵的溶血性能，但是通常無法觀測紅細胞的變化過程，介觀尺度模型能夠觀察到紅細胞的運動過程，但是難以評估復雜流動情況，而微觀尺度模型是對紅細胞的應變和應力進行分析，能夠觀察到更細微的紅細胞內分子的變化，但是該模型計算量較大。凝血的宏觀尺度模型雖然忽略了血栓形成的一些細節，但是相對來說應用簡單，介觀和微觀尺度模型由于尺度細微，同時血栓形成過程復雜，因此建立血泵內的凝血模型顯得尤為困難，計算復雜度是阻礙模型發展的重要因素。
溶血模型在微型介入泵的應用目前較為成熟，凝血模型由于復雜的血栓形成過程，在微型介入泵上的應用仍需進一步發展，隨著學者對凝血過程的深入研究，模型可以解釋血栓形成的基本機制。目前大部分研究微型血泵的血液相容性的方法主要是數值仿真，較少研究能夠將紅細胞膜力學性能及血小板膜表面受體的性質納入考慮范圍，因為將微觀的細胞生理學信息和宏觀流場及溫度場信息相結合是一項困難的挑戰。血液成分復雜，如何選取血流動力學及血液相容性等指標以最大程度優化血泵性能非常重要。同時血液實際流動會受到復雜因素的影響，因此需要綜合多方面因素進行考慮，才能令溶血和凝血模型結果更貼近微型介入泵的實驗結果。
溶血和凝血包含復雜的生化過程，而不同尺度模型能夠提供不同層次的信息，為了更加全面地評估血泵性能，通常需要結合多尺度模型對血泵性能指標不斷優化，同時模型準確性和復雜性需根據研究重點進行合理權衡。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者均聲明不存在利益沖突。
作者貢獻聲明：王尚亭負責相關資料的收集及論文初稿的寫作；付華林負責論文指導和審核；路喆鑫負責論文修改指導；楊明負責論文修改指導并負責論文審校。
