1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）是胰島 β 細胞被破壞后導致胰島素絕對缺乏的自身免疫性疾病。腸道菌群及其代謝產物可通過破壞胰島 β 細胞、增加胰島素抵抗、增加腸道通透性、干擾免疫反應等方式促進 T1DM 的病情進展。因此腸道菌群移植在未來有望成為預防和治療 T1DM 的新方法。該文主要探討腸道菌群移植在 T1DM 中應用的可能途徑，包括保護胰島 β 細胞、改善胰島素抵抗、降低腸道通透性、調節免疫反應。
引用本文： 李沛霖, 潘小燕, 楊晨, 趙靜, 代小雨. 腸道菌群移植在 1 型糖尿病中的應用價值. 華西醫學, 2024, 39(1): 136-139. doi: 10.7507/1002-0179.202307177 復制
1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）是一種胰島素分泌絕對缺乏的自身免疫性疾病。T1DM 患者的胰島素缺乏導致組織細胞葡萄糖利用障礙，最終致使組織細胞損傷[1]，出現心血管、腎臟、眼等并發癥。近年來，T1DM 的發病率增長迅速[2]，已成為全球主要的公共衛生問題。目前 T1DM 的病因尚不完全明確，越來越多的研究表明，T1DM 患者存在腸道菌群紊亂[3]，調節腸道菌群可以延緩甚至逆轉疾病進展[4]。腸道菌群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）作為一種新興的治療方式，已有研究顯示其可通過調節腸道菌群治療部分腸道和腸道外疾病[5-6]。因此，對于 T1DM 患者，有望通過 FMT 糾正腸道菌群紊亂，從而延緩疾病進展。但腸道菌群及其代謝產物作用于 T1DM 發生發展的機制仍需進一步探究，本文將著重闡述幾種可能的主要作用途徑，以期為臨床上 T1DM 的防治提供新的思路。
1 腸道菌群與 T1DM 的相互關系
隨著腸道菌群與 T1DM 相關性研究的逐漸深入，諸多學者基于腸道菌群對 T1DM 的發生、進展以及治療展開了多方位的研究。研究顯示，T1DM 患者的腸道菌群組成與健康對照者相比存在一定差異，腸道菌群失調可能是 T1DM 發病的基礎[7-8]。短鏈脂肪酸（short chain fatty acid, SCFA）是由腸道微生物分解纖維素和碳水化合物產生，主要包括乙酸、丙酸、丁酸。近期一項臨床研究通過增加 T1DM 患者食物中膳食纖維和碳水化合物含量，發現腸道中 SCFA 含量增加[9]。也有研究顯示 SCFA 可預防 T1DM[10]。白細胞介素（interleukin, IL）-21 與 T1DM 的發生也密切相關，IL-21 可能是導致 T1DM 發病的因素[11-12]。有學者對小鼠喂養產乙酸鹽和丁酸鹽的食物，發現乙酸鹽和丁酸鹽可通過降低 IL-21 血清濃度，降低 T1DM 發病率，延緩 T1DM 進展[8]，說明腸道菌群及其代謝產物與 T1DM 的發生發展存在明確的相關性。
2 FMT 在 T1DM 中應用的可能途徑
2.1 保護胰島 β 細胞
T1DM 可促進機體炎癥反應，破壞胰島β細胞，使胰島素分泌絕對減少，影響血糖水平。Murri 等[13]的研究發現，T1DM 患者的血糖水平與腸道菌群數量存在一定相關性（與雙歧桿菌和乳桿菌數量、厚壁桿菌與擬桿菌比率呈負相關，與梭菌呈正相關），提示腸道菌群參與了血糖調節。de Groot 等[6]發現殘余胰島 β 細胞功能與小腸普雷沃菌負相關，與 1-花生四烯酸-甘油磷酸膽堿和 1-肉豆蔻酰-2-花生四烯酰-2-甘油磷酸膽堿水平正相關。此外，腸道菌群代謝產物也會對胰島 β 細胞產生影響。乙酸鹽、丁酸鹽對胰島 β 細胞具有保護作用[7, 14]。而革蘭陰性菌外膜的組成部分脂多糖是一種內毒素，當腸道通透性增加時，脂多糖會大量進入血液循環，與 Toll 樣受體 4 結合，激活促炎癥通路并誘導多種細胞因子（如腫瘤壞死因子-α、IL-6 等）的表達，引起機體炎癥反應[15]，加重胰島 β 細胞損傷，因此，革蘭陰性菌數量可改變體內炎癥狀態[16]。有體外研究顯示，SCFA 可有效減輕鏈脲佐菌素誘導的胰島 β 細胞損傷[17]。一項臨床隨機對照研究顯示，FMT 能阻止新發 T1DM 患者的內源性胰島素減少[6]，提示 FMT 可能通過保護胰島β細胞，從而延緩 T1DM 進展。
2.2 改善胰島素抵抗
T1DM 患者依然存在胰島素抵抗[18]，并且肥胖的 T1DM 患者會出現與胰島素抵抗綜合征相似的癥狀[19]，改變腸道菌群組成可能改善胰島素抵抗。一項對 2 例 T1DM 青少年進行 FMT 并隨訪 30 周的臨床試驗顯示，T1DM 患者接受 FMT 治療后，腸道微生物多樣性顯著改變，在停用胰島素及降糖藥物的基礎上，血糖仍得到有效控制，并且胰島素抵抗指數總體呈下降趨勢[5]。Dysosmobacter welbionis 是一種從人類糞便中分離的新物種[20]，動物實驗顯示，為飲食誘導的肥胖和糖尿病小鼠補充 Dysosmobacter welbionis 能部分緩解肥胖發展和胰島素抵抗[21]。改變飲食繼而影響腸道菌群變化也可增加機體胰島素敏感性，從而改善胰島素抵抗。2019 年 Chambers 等[22]的一項臨床研究顯示，菊粉丙酸酯可以降低肥胖患者體內促炎細胞因子（如 IL-8）水平，菊粉可使放線菌增加，梭狀芽胞桿菌減少，二者均改善了肥胖患者的胰島素抵抗。一項前瞻性隨機對照研究顯示，對 2 型糖尿病患者進行 FMT 可顯著改善胰島素抵抗[23]。然而，目前暫無 FMT 改善 T1DM 患者胰島素抵抗的相關研究，但這為以后 T1DM 的治療提供了一種新的思路。
2.3 降低腸道通透性
腸道菌群紊亂或腸道炎癥會破壞腸道上皮細胞之間的緊密連接，影響腸道屏障功能，使腸道通透性增加[24]，導致腸瘺綜合征[25-26]。研究表明，T1DM 患者以及 T1DM 臨床診斷前期患者都有腸道通透性增加[27]。腸道菌群及其代謝產物進入血液循環后會引起代謝性內毒素血癥[28]。腸道菌群代謝產物與腸道屏障功能也存在密切關聯。Gomes 等[28]和 Macfarlane 等[29]研究發現，SCFA 可以誘導黏蛋白合成，促進腸道上皮細胞之間的緊密連接形成，改善腸道黏膜屏障。此外，SCFA 會被腸道吸收進入血液循環，進而影響各個器官的代謝[30]。循環中 SCFA 含量升高，可以減少血液中脂肪和膽固醇含量，降低發生動脈粥樣硬化及心血管疾病的風險[31]。丁酸鹽主要由厚壁菌產生，它可以增加人上皮細胞中磷酸腺苷激活蛋白激酶活性，誘導形成緊密連接復合物[32]，從而增強腸道屏障功能。擬桿菌和雙歧桿菌可以產生乙酸鹽，乙酸鹽能轉化為乙酰輔酶 A ，作為能量物質共同加強腸道屏障的完整性[8]。然而，脂多糖則有相反的功能[33]，當它進入血液循環后，將會促進機體炎癥反應，進一步損傷腸道屏障[34-36]。de Kort 等[16]發現在 T1DM 患者確診前就已經存在腸瘺綜合征，因此，降低腸道通透性為延緩或阻止 T1DM 發生提供了一種新的診療思路。動物研究顯示，為非肥胖糖尿病小鼠進行 FMT，可使腸道屏障相關基因 mRNA 表達上調，使小鼠腸道屏障結構更加完整[37]，提示 FMT 可能通過降低腸道通透性延緩 T1DM 進展。
2.4 調節免疫反應
胰島自身抗體由自身反應性 B 細胞產生，是 T1DM 診斷的主要依據。調節性 T 細胞主要有 2 個亞群，分別是表達轉錄因子 FOXP3（forkhead box protein P3）的調節性 T 細胞（CD4+FOXP3+調節性 T 細胞）和分泌 IL-10 的調節性 T 細胞，二者都可抑制效應 T 細胞增殖，抑制免疫反應[38]。分泌 IL-10 的調節性 T 細胞還可分泌 IL-22，增強腸道屏障功能[38]。已有學者在胰島自身抗體陽性、T1DM 患者和剛出生不久的非肥胖糖尿病小鼠中觀察到，FOXP3 基因的保守非編碼序列 2 甲基化增加，表明調節性 T 細胞的穩定性降低，因此 CD4+FOXP3+調節性 T 細胞的穩定性在 T1DM 的發生發展中起到重要作用[39]。此外，胰島自身抗體陽性患者體內也存在 CD4+FOXP3+調節性 T 細胞減少[40]。有研究發現，SCFA 可通過抑制組蛋白脫乙酰酶活性，促進胸腺外 CD4+FOXP3+調節性 T 細胞生成[41-43]，提示 FMT 可能通過調節免疫反應延緩 T1DM 進展。
3 展望
腸道微生物群可以通過影響炎癥、免疫等多種方式參與 T1DM 的發生、發展。雖然 FMT 在 T1DM 防治中的作用機制尚未完全清楚，但 FMT 用于 T1DM 仍是未來研究的熱點。目前認為 FMT 對 T1DM 及其并發癥的預防和治療都是安全的，但并非所有患者都會對 FMT 產生應答。遺傳、代謝和免疫學方面的特征可能有助于為 T1DM 患者制定個體化的治療方案，因此未來需要更多的研究來深入探討這些問題。總之，通過 FMT 調節腸道菌群及其代謝產物可能成為預防及治療 T1DM 的新方向。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus, T1DM）是一種胰島素分泌絕對缺乏的自身免疫性疾病。T1DM 患者的胰島素缺乏導致組織細胞葡萄糖利用障礙，最終致使組織細胞損傷[1]，出現心血管、腎臟、眼等并發癥。近年來，T1DM 的發病率增長迅速[2]，已成為全球主要的公共衛生問題。目前 T1DM 的病因尚不完全明確，越來越多的研究表明，T1DM 患者存在腸道菌群紊亂[3]，調節腸道菌群可以延緩甚至逆轉疾病進展[4]。腸道菌群移植（fecal microbiota transplantation, FMT）作為一種新興的治療方式，已有研究顯示其可通過調節腸道菌群治療部分腸道和腸道外疾病[5-6]。因此，對于 T1DM 患者，有望通過 FMT 糾正腸道菌群紊亂，從而延緩疾病進展。但腸道菌群及其代謝產物作用于 T1DM 發生發展的機制仍需進一步探究，本文將著重闡述幾種可能的主要作用途徑，以期為臨床上 T1DM 的防治提供新的思路。
1 腸道菌群與 T1DM 的相互關系
隨著腸道菌群與 T1DM 相關性研究的逐漸深入，諸多學者基于腸道菌群對 T1DM 的發生、進展以及治療展開了多方位的研究。研究顯示，T1DM 患者的腸道菌群組成與健康對照者相比存在一定差異，腸道菌群失調可能是 T1DM 發病的基礎[7-8]。短鏈脂肪酸（short chain fatty acid, SCFA）是由腸道微生物分解纖維素和碳水化合物產生，主要包括乙酸、丙酸、丁酸。近期一項臨床研究通過增加 T1DM 患者食物中膳食纖維和碳水化合物含量，發現腸道中 SCFA 含量增加[9]。也有研究顯示 SCFA 可預防 T1DM[10]。白細胞介素（interleukin, IL）-21 與 T1DM 的發生也密切相關，IL-21 可能是導致 T1DM 發病的因素[11-12]。有學者對小鼠喂養產乙酸鹽和丁酸鹽的食物，發現乙酸鹽和丁酸鹽可通過降低 IL-21 血清濃度，降低 T1DM 發病率，延緩 T1DM 進展[8]，說明腸道菌群及其代謝產物與 T1DM 的發生發展存在明確的相關性。
2 FMT 在 T1DM 中應用的可能途徑
2.1 保護胰島 β 細胞
T1DM 可促進機體炎癥反應，破壞胰島β細胞，使胰島素分泌絕對減少，影響血糖水平。Murri 等[13]的研究發現，T1DM 患者的血糖水平與腸道菌群數量存在一定相關性（與雙歧桿菌和乳桿菌數量、厚壁桿菌與擬桿菌比率呈負相關，與梭菌呈正相關），提示腸道菌群參與了血糖調節。de Groot 等[6]發現殘余胰島 β 細胞功能與小腸普雷沃菌負相關，與 1-花生四烯酸-甘油磷酸膽堿和 1-肉豆蔻酰-2-花生四烯酰-2-甘油磷酸膽堿水平正相關。此外，腸道菌群代謝產物也會對胰島 β 細胞產生影響。乙酸鹽、丁酸鹽對胰島 β 細胞具有保護作用[7, 14]。而革蘭陰性菌外膜的組成部分脂多糖是一種內毒素，當腸道通透性增加時，脂多糖會大量進入血液循環，與 Toll 樣受體 4 結合，激活促炎癥通路并誘導多種細胞因子（如腫瘤壞死因子-α、IL-6 等）的表達，引起機體炎癥反應[15]，加重胰島 β 細胞損傷，因此，革蘭陰性菌數量可改變體內炎癥狀態[16]。有體外研究顯示，SCFA 可有效減輕鏈脲佐菌素誘導的胰島 β 細胞損傷[17]。一項臨床隨機對照研究顯示，FMT 能阻止新發 T1DM 患者的內源性胰島素減少[6]，提示 FMT 可能通過保護胰島β細胞，從而延緩 T1DM 進展。
2.2 改善胰島素抵抗
T1DM 患者依然存在胰島素抵抗[18]，并且肥胖的 T1DM 患者會出現與胰島素抵抗綜合征相似的癥狀[19]，改變腸道菌群組成可能改善胰島素抵抗。一項對 2 例 T1DM 青少年進行 FMT 并隨訪 30 周的臨床試驗顯示，T1DM 患者接受 FMT 治療后，腸道微生物多樣性顯著改變，在停用胰島素及降糖藥物的基礎上，血糖仍得到有效控制，并且胰島素抵抗指數總體呈下降趨勢[5]。Dysosmobacter welbionis 是一種從人類糞便中分離的新物種[20]，動物實驗顯示，為飲食誘導的肥胖和糖尿病小鼠補充 Dysosmobacter welbionis 能部分緩解肥胖發展和胰島素抵抗[21]。改變飲食繼而影響腸道菌群變化也可增加機體胰島素敏感性，從而改善胰島素抵抗。2019 年 Chambers 等[22]的一項臨床研究顯示，菊粉丙酸酯可以降低肥胖患者體內促炎細胞因子（如 IL-8）水平，菊粉可使放線菌增加，梭狀芽胞桿菌減少，二者均改善了肥胖患者的胰島素抵抗。一項前瞻性隨機對照研究顯示，對 2 型糖尿病患者進行 FMT 可顯著改善胰島素抵抗[23]。然而，目前暫無 FMT 改善 T1DM 患者胰島素抵抗的相關研究，但這為以后 T1DM 的治療提供了一種新的思路。
2.3 降低腸道通透性
腸道菌群紊亂或腸道炎癥會破壞腸道上皮細胞之間的緊密連接，影響腸道屏障功能，使腸道通透性增加[24]，導致腸瘺綜合征[25-26]。研究表明，T1DM 患者以及 T1DM 臨床診斷前期患者都有腸道通透性增加[27]。腸道菌群及其代謝產物進入血液循環后會引起代謝性內毒素血癥[28]。腸道菌群代謝產物與腸道屏障功能也存在密切關聯。Gomes 等[28]和 Macfarlane 等[29]研究發現，SCFA 可以誘導黏蛋白合成，促進腸道上皮細胞之間的緊密連接形成，改善腸道黏膜屏障。此外，SCFA 會被腸道吸收進入血液循環，進而影響各個器官的代謝[30]。循環中 SCFA 含量升高，可以減少血液中脂肪和膽固醇含量，降低發生動脈粥樣硬化及心血管疾病的風險[31]。丁酸鹽主要由厚壁菌產生，它可以增加人上皮細胞中磷酸腺苷激活蛋白激酶活性，誘導形成緊密連接復合物[32]，從而增強腸道屏障功能。擬桿菌和雙歧桿菌可以產生乙酸鹽，乙酸鹽能轉化為乙酰輔酶 A ，作為能量物質共同加強腸道屏障的完整性[8]。然而，脂多糖則有相反的功能[33]，當它進入血液循環后，將會促進機體炎癥反應，進一步損傷腸道屏障[34-36]。de Kort 等[16]發現在 T1DM 患者確診前就已經存在腸瘺綜合征，因此，降低腸道通透性為延緩或阻止 T1DM 發生提供了一種新的診療思路。動物研究顯示，為非肥胖糖尿病小鼠進行 FMT，可使腸道屏障相關基因 mRNA 表達上調，使小鼠腸道屏障結構更加完整[37]，提示 FMT 可能通過降低腸道通透性延緩 T1DM 進展。
2.4 調節免疫反應
胰島自身抗體由自身反應性 B 細胞產生，是 T1DM 診斷的主要依據。調節性 T 細胞主要有 2 個亞群，分別是表達轉錄因子 FOXP3（forkhead box protein P3）的調節性 T 細胞（CD4+FOXP3+調節性 T 細胞）和分泌 IL-10 的調節性 T 細胞，二者都可抑制效應 T 細胞增殖，抑制免疫反應[38]。分泌 IL-10 的調節性 T 細胞還可分泌 IL-22，增強腸道屏障功能[38]。已有學者在胰島自身抗體陽性、T1DM 患者和剛出生不久的非肥胖糖尿病小鼠中觀察到，FOXP3 基因的保守非編碼序列 2 甲基化增加，表明調節性 T 細胞的穩定性降低，因此 CD4+FOXP3+調節性 T 細胞的穩定性在 T1DM 的發生發展中起到重要作用[39]。此外，胰島自身抗體陽性患者體內也存在 CD4+FOXP3+調節性 T 細胞減少[40]。有研究發現，SCFA 可通過抑制組蛋白脫乙酰酶活性，促進胸腺外 CD4+FOXP3+調節性 T 細胞生成[41-43]，提示 FMT 可能通過調節免疫反應延緩 T1DM 進展。
3 展望
腸道微生物群可以通過影響炎癥、免疫等多種方式參與 T1DM 的發生、發展。雖然 FMT 在 T1DM 防治中的作用機制尚未完全清楚，但 FMT 用于 T1DM 仍是未來研究的熱點。目前認為 FMT 對 T1DM 及其并發癥的預防和治療都是安全的，但并非所有患者都會對 FMT 產生應答。遺傳、代謝和免疫學方面的特征可能有助于為 T1DM 患者制定個體化的治療方案，因此未來需要更多的研究來深入探討這些問題。總之，通過 FMT 調節腸道菌群及其代謝產物可能成為預防及治療 T1DM 的新方向。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。