重癥肌無力（myasthenia gravis, MG）是常見的抗體介導的、細胞免疫依賴及補體參與的神經-肌肉接頭免疫疾病。其治療主要包括藥物治療（癥狀性治療、非特異性免疫抑制治療、靶向免疫治療）、免疫調節（靜脈注射用人免疫球蛋白與血漿置換）及胸腺切除術。隨著對 MG 治療研究的不斷深入，靶向 B 細胞、補體系統及新生兒 Fc 受體等特異性免疫調節成為目前治療 MG 的研究熱點。與傳統免疫抑制劑相比，MG 患者對新型生物制劑耐受性較好，現就 MG 靶向治療相關藥物的研究進行闡述，并總結其在 MG 治療中的療效及安全性，旨在尋找更多的治療方案。
引用本文： 袁曼, 闞鴻姣, 陳云娜, 趙開杰, 孫秀亭, 張曉燕. 重癥肌無力的分子靶向藥物治療研究進展. 華西醫學, 2024, 39(5): 818-824. doi: 10.7507/1002-0179.202402048 復制
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重癥肌無力（myasthenia gravis, MG）是抗體介導的累及神經肌肉接頭的自身免疫性疾病，全球患病率為（15～25）/10 萬，預估年發病率為（4～10）/百萬，我國 MG 發病率約為 0.68／10 萬，住院病死率為 14.69‰[1]，約 75% 的患者可通過皮質類固醇和免疫抑制劑治療，靜脈注射用人免疫球蛋白、血漿置換對 MG 重癥或急性惡化有效，但一些患者對類固醇和免疫抑制劑長期治療耐受性較差，尤其是合并癥患者[2-6]。此外，仍有 10%～15% 的患者為難治性 MG[7]，因此需要療效更好的藥物改善臨床結局。目前靶向免疫治療成為 MG 研究熱點，主要包括靶向 B 細胞的單克隆抗體（單抗），如利妥昔單抗、托珠單抗、泰它西普、貝利尤單抗、伊卡利單抗；補體抑制劑，如依庫珠單抗、雷夫利珠單抗、zilucoplan；新生兒 Fc 受體（neonatal Fc receptor, FcRn）阻滯劑，如艾加莫德、洛利昔珠單抗、巴托利單抗、nipocalimab[8-9]，此外還包括其他生物靶向治療，如嵌合抗原受體修飾 T 細胞（chimeric antigen receptor modified T cell, CAR-T）療法、靶向趨化因子及細胞因子途徑靶向治療。本文就近年來 MG 靶向免疫治療相關研究進行綜述，探索 MG 新興生物制劑在 MG 中的應用及療效。
1 靶向 B 細胞治療
B 細胞在 MG 的發生發展中起重要作用，參與補體活化、抗體產生、抗原呈遞及細胞因子的釋放，在 B 細胞活化因子的刺激下，成熟 B 細胞可分化為漿母細胞或漿細胞，分泌致病性抗體。靶向 B 細胞治療通過清除帶有特定標記如 B 淋巴細胞抗原 CD19 或 CD20 的 B 淋巴細胞，使產生抗體的細胞或前體細胞減少，包括直接靶向 B 細胞膜分子（CD19 或 CD20）實現特異性 B 細胞清除及間接靶向 B 細胞活化及細胞因子，抑制 B 細胞活化和成熟，從而降低抗體水平，改善自身免疫性 MG 癥狀[10-15]。目前直接靶向藥物主要包括利妥昔單抗、伊奈利珠單抗（在 MG 中屬于超適應證使用），間接靶向藥物包括托珠單抗、貝利尤單抗、泰它西普，此外還有針對 CD40、CD38 的伊卡利單抗、mezagitamab。
利妥昔單抗是第 1 個靶向Ⅰ型 CD20 的鼠/人嵌合單抗，其通過與 B 細胞表面的 CD20 分子結合并啟動補體依賴的細胞毒作用或抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用，消耗 B 細胞，從而減少抗體的產生。研究中多以每周 375 mg/m2 或每 2 周 1 g 的劑量靜脈注射作為治療方案，癥狀持續改善時間約為 24 周[16]。也有研究表明，較低劑量（每 6 個月 500 mg）的利妥昔單抗可獲得相同的臨床效果[17-18]，具有更好的安全性和成本效益。利妥昔單抗可用于治療所有類型的 MG，可明顯改善抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase, MuSK）抗體陽性 MG 患者的臨床癥狀，減少激素使用量，更快地停用免疫抑制劑。但對抗乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor, AChR）抗體陽性 MG 患者療效尚不確定。利妥昔單抗對于血清陰性的難治性 MG、青少年型 MG 患者有效且耐受性良好，但證據有限。通過癥狀聯合 CD20 細胞、CD27 細胞及抗體滴度改變可評估療效。
CD40-CD154 共刺激通路對于 T 細胞依賴性抗體反應以及記憶性 B 細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞的分化、存活、激活至關重要，伊卡利單抗是一種全人源化抗 CD40 單抗，可結合 T 細胞上 CD40 天然配體 CD154，抑制 CD154 誘導的白細胞活化，阻斷 T 細胞依賴性抗體反應，可用于所有類型的 MG，其用法為靜脈滴注 10 mg/kg，每周 2～4 次[19-20]。一項Ⅱ期隨機對照試驗表明，在中重度 MG 患者中，伊卡利單抗治療 5 周后未切除胸腺患者的濾泡輔助 T 細胞明顯減少[21]，這表明伊卡利單抗治療可能類似于胸腺切除術，但能否代替胸腺切除術仍需進一步探索。伊卡利單抗治療 6 個月后可明顯改善 MG 復合量表（MG Composite, MGC）總分、MG 日常生活質量量表（MG-Activities of Daily Living Profile, MG-ADL）評分及未切除胸腺患者的 MG 定量（Quantitative MG, QMG）評分，但總人群的 QMG 評分改善不明顯，在整個研究期間，伊卡利單抗組非胸腺切除患者的 15 條目 MG 生存質量量表（15-item MG Quality of Life, MG-QoL15）評分持續改善，在第 21 周和第 25 周最為明顯，伊卡利單抗組和安慰劑組不良事件發生率相似，最常見的不良反應是惡心、白細胞減少、頭痛、中性粒細胞減少癥[21]。一項網狀 Meta 分析表明，與安慰劑組相比，靶向 B 細胞生物制劑不良反應發生率低，伊卡利單抗組的各個評分方面均無顯著改善，利妥昔單抗改善 MG-ADL、QMG 評分均不明顯[22]。
第 2、3 代靶向 B 細胞表面分子 CD20 人源化單抗如奧妥珠單抗、奧瑞珠單抗、奧法木單抗、blituximab 已用于治療多發性硬化，但對 MG 的療效尚不清楚。Russell 等[23]報道了 1 例難治性 MG 合并慢性淋巴細胞白血病的 71 歲男性患者，使用奧妥珠單抗聯合苯丁酸氮芥治療后 MG 癥狀明顯緩解。另有 1 例難治性 MG 患者輸注 2 次利妥昔單抗后不耐受，使用奧法木單抗治療后病情緩解[24]。
CD19 表達在包括漿細胞在內的所有 B 細胞中，伊奈利珠單抗是一種人源化抗 CD19 單抗，2020 年 6 月經美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準上市，其與 CD19 結合后通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用清除 B 細胞，目前可用于視神經脊髓炎譜系疾病、多發性硬化、抗 AChR 抗體陽性 MG 或抗 MuSK 抗體陽性 MG，但其用于治療 MG 還在臨床評估階段[25]，Ⅲ期臨床研究（NCT04524273）正在進行中。一項Ⅱ期研究正在評估抗 CD38 的免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）G1 型 mezagitamab（TAK-079）的安全性和耐受性（NCT04159805）[26]。
托珠單抗是一種人源化白細胞介素（interleukin, IL）-6 受體單抗，經 FDA 批準已被用于新型冠狀病毒感染、類風濕性關節炎、甲狀腺眼病、多關節型幼年特發性關節炎、巨細胞動脈炎視神經脊髓炎等多種疾病，其對于 MG 的療效還在臨床探索階段。一項前瞻性、非盲、單臂研究評價了托珠單抗治療抗 AChR 抗體陽性全身型 MG（generalized MG, gMG）患者的療效和安全性，以 8 mg/（kg·d）靜脈滴注，間隔 4 周[27]。結果表明，第 12 周時，QMG 評分、ADL 評分、AChR 抗體滴度、潑尼松劑量均較基線水平下降；在第 48 周時，QMG、MG-ADL 評分分別為 2 分、1.5 分，且沒有患者出現病情惡化，隨訪期間未發生嚴重不良事件。可溶性 B 細胞活化因子是 B 細胞活化、成熟和存活所必需的關鍵生長因子，在維持外周 B 細胞穩態和 B 細胞功能中起重要作用，貝利尤單抗是完全人源化 IgG1-λ 型單抗，與 B 細胞活化因子親和力較高，可阻斷 B 細胞活化因子與 B 細胞結合，抑制 B 細胞以及漿細胞功能，促進 B 細胞凋亡，目前較多用于治療系統性紅斑狼瘡。一項多中心研究評估了貝利尤單抗對 AChR 抗體陽性 gMG 患者的療效和安全性，在第 24 周時，與安慰劑相比，貝利尤單抗治療后癥狀改善的患者比例更高，但療效不顯著，即 QMG、MGC、MG-ADL 評分與基線相比，試驗組與安慰劑組的平均變化無顯著差異[28]。貝利尤單抗是否可用于治療 MG 還需進一步探索。
跨膜激活劑及鈣調親環素配基相互作用因子是 B 細胞表面受體，泰它西普是能將跨膜激活劑及鈣調親環素配基相互作用因子胞外特定的可溶部分與人 IgG1Fc 段相融合的重組蛋白[29]，能夠結合 B 淋巴細胞刺激因子和增殖誘導配體，多靶點抑制 B 細胞成熟、分化和漿細胞產生抗體[30]。2021 年 3 月泰它西普在中國首次獲得批準用于治療活動性系統性紅斑狼瘡患者，也有關于泰它西普治療 MG 后患者癥狀改善的臨床研究[31-32]。一項單中心臨床研究證實泰它西普治療后 IgG 濃度降低，沒有出現嚴重不良事件，最常見的不良反應是甘油三酯水平升高和尿白細胞數量增加[33]，目前推薦每周皮下注射 160 mg 或 240 mg 治療抗 AChR 抗體陽性或抗 MuSK 抗體陽性 MG。關于泰它西普的第 2 階段臨床試驗正在進行中（NCT04302103）[19]。
2 靶向補體治療
85% 的 gMG 患者突觸后膜抗 AChR 抗體呈陽性[34]，可激活補體形成膜攻擊復合物（membrane attack complex, MAC），損傷肌膜。補體系統是人體免疫系統的重要組成部分，AChR 和 IgG-AChR 復合物在神經肌肉接頭處結合補體1q，通過經典途徑形成補體5轉化酶，裂解補體5為補體5a 和補體5b，補體5b 繼續與補體6、補體7、補體8、補體9 多個單位形成 MAC，正常情況下，MAC 可清除外來生物和靶細胞，當免疫失衡后，MAC 將攻擊自身細胞，導致神經肌肉接頭處突觸后膜破壞，動物模型和臨床研究已經證實阻斷經典補體通路激活可減輕疾病的嚴重程度[35-38]，但抑制補體5會增加腦膜炎奈瑟菌感染的風險。一項網狀 Meta 分析表明依庫珠單抗、雷夫利珠單抗、zilucoplan 均可改善 QMG、MGC、MG-QoL15r 評分，與雷夫利珠單抗相比，依庫珠單抗能更好地改善 QMG、MG-QoL15r 評分[22]。
依庫珠單抗是一種人源化 IgG2/4 型單抗，可結合補體蛋白補體5 抑制 MAC 的生成，2023 年 6 月于中國上市，已被批準用于治療 AchR 抗體陽性難治性成人 gMG，癥狀改善持續時間為 2～4 周。一項Ⅱ期研究表明，依庫珠單抗試驗組 QMG 總分較治療前降低（P<0.01）[39]。在依庫珠單抗Ⅲ期試驗中 57% 的患者達到緩解，48.7% 能夠減少甚至停用口服免疫抑制劑，47.9% 能夠減少口服激素的劑量，11.1% 能夠停用口服激素，MG-ADL 和 QMG 評分較基線的平均變化大于安慰劑[40]。 REGAIN 研究及其非盲擴展研究表明，與開始治療前 1 年相比，試驗組急性加重率降低 75.2%，MG 相關住院率降低 80% 以上[41]。MuSK-MG 由于缺乏補體激活，可能對依庫珠單抗治療不敏感。此外，依庫珠單抗還可用于治療視神經脊髓炎譜系疾病、陣發性睡眠性血紅蛋白尿、非典型溶血性尿毒癥綜合征、災難性抗磷脂綜合征等疾病。而雷夫利珠單抗已獲得 FDA 批準用于治療 gMG、陣發性睡眠性血紅蛋白尿、非典型溶血性尿毒癥綜合征。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期試驗結果表明，AchR 抗體陽性 gMG 患者使用雷夫利珠單抗治療后，與安慰劑相比，MG-ADL、QMG 總分較基線均顯著下降，完成Ⅲ期試驗的 161 例患者進入非盲擴展研究，試驗組所有療效終點均快速改善，且雷夫利珠單抗組患者在隨機對照試驗期間和非盲擴展研究期間耐受性良好，未報告腦膜炎奈瑟菌感染，大多數不良事件（89%）的嚴重程度為 1 級或 2 級[42-43]。zilucoplan 是一種皮下、自行給藥的人工大環肽補體抑制劑，一項Ⅱ期臨床試驗評估了 zilucoplan 在 AchR 抗體陽性中重度 gMG 患者中的臨床療效，結果表明 0.3 mg/kg 組 QMG 評分、MG-ADL 評分較基線分別下降 6 分、3.4 分，其中 0.3 mg/kg 組較 0.1mg/kg 組起效更快，但安全性相似，耐受性良好，注射部位的局部反應發生率低，沒有不良事件或死亡發生[44]。采用 zilucoplan 0.3 mg/kg 的Ⅲ期研究（RAISE 研究）評估了其療效和耐受性[45]，與安慰劑組相比，zilucoplan 治療后第 1 周即迅速起效，維持到第 12 周，在第 12 周試驗組 MG-ADL、QMG、MGC、MG-QoL15r 評分分別下降 4.39、2.94、3.20、2.49 分，均具有臨床意義。非盲擴展研究（RAISE-XT）研究表明，在接受 zilucoplan 治療的第 96 周，MG-ADL 評分較基線改善 6.33 分[46]。以上 3 項研究[44-46]均表明 zilucoplan 治療 AchR 抗體陽性 gMG 安全性和耐受性良好，其益處具有臨床意義，可作為治療 gMG 的潛在治療方案。C5 靶向藥物可抑制 MAC 形成避免突觸后膜損傷，但抗 AChR 抗體持續存在，因此需要與其他藥物聯合使用，zilucoplan 和依庫珠單抗屬于短效制劑，起效迅速，是否可用于挽救治療還需進一步研究。C5 靶向藥物可增加奈瑟菌感染風險，因此需注意的是，接種疫苗是必要的。
3 FcRn 拮抗劑
FcRn 是存在于血液中有獨特結構和功能的與 IgG 的 FC 段結合的蛋白質，負責結合、轉運并保護 IgG 不被溶酶體降解。FcRn 抗體通過改變 IgG 水平的潛在靶點，選擇性地阻止 IgG Fc 片段與 FcRn 結合，使 IgG 抗體分解，從而加快體內自身免疫抗體的清除，促進抗體循環，達到治療疾病的目的，由于 FcRn 與白蛋白和 IgG 結合位點不同，因此并不會降低血清白蛋白水平[47]。一項 Meta 分析表明，與其他靶向藥物相比，FcRn 拮抗劑可較快改善患者 QMG 評分，其中艾加莫德改善最明顯[22, 48]。目前相關研究已經證實了艾加莫德、洛利昔珠單抗、巴托利單抗、nipocalimab 等藥物在 MG 中的療效及安全性，此外，這些藥物還可用于視神經脊髓炎譜系疾病、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病、僵人綜合征、自身免疫性腦炎等其他神經免疫性疾病的治療[49-50]。
艾加莫德作為全球首個獲批的 FcRn 拮抗劑，目前可用于抗 AchR 抗體陽性的 gMG 患者，也有報道指出其可用于胸腺切除術圍手術期，推薦劑量為每周 1 次，每次 10 mg/kg，持續 4 周，癥狀改善持續時間達 8～16 周[51]。ADAPT 研究及其相關研究[52-57]表明，艾加莫德組抗 AchR 抗體陽性患者在第 1 周期 MG-ADL 及 QMG 改善者的比例顯著高于安慰劑組，試驗組 84% 患者在第 2 周即出現改善，MG-QOL15r、MG-ADL、QMG 評分、IgG 滴度較安慰劑組明顯改善，且改善趨勢相似。Frangiamore 等[58]表明抗 AchR 抗體陽性和血清陰性的 gMG 患者臨床改善趨勢相似，在臨床隨訪期間 60% 的患者激素減量 34%。洛利昔珠單抗于 2023 年 6 月 27 日首次獲得 FDA 批準用于治療抗 AchR 抗體陽性或抗 MuSK 抗體陽性的成年 gMG患者[59]。一項Ⅱ期試驗評估了洛利昔珠單抗對中重度 gMG 患者的臨床療效、安全性和耐受性，結果表明，與安慰劑相比，在第 29 天試驗組 MG-ADL 評分、MGC 評分均較基線水平降低[60]。在Ⅲ期臨床試驗中，Bril 等[61]對洛利昔珠單抗的療效進一步評估，發現與安慰劑組相比，7 mg/kg 組、10 mg/kg 組的 MG-ADL 評分下降幅度更大。研究表明，10 mg/kg 比 7 mg/kg 更有效，且與多種分子靶向藥物相比，療效較好[22, 48]。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗證實了巴托利單抗治療 gMG 患者的療效及安全性[62]。在第 43 天，試驗組患者臨床癥狀均有改善，試驗組 QMG、ＭG-ADL、MGC、MG-QoL15r 評分均較基線降低，MG-ADL 和 QMG 評分明顯改善，第 1 次給藥后 4 周可觀察到最大療效，并維持約 3 周，2 種劑量均表現出良好的安全性，且耐受性良好，伴有 IgG 滴度下降，而其他 Ig 水平不受影響，因此不會增加感染風險[62]。一項網狀 Meta 分析顯示，巴托利單抗可明顯改善 QMG、MG-QoL15r 評分，其中 680 mg 治療組改善更明顯，耐受性較好[22]。關于該藥的Ⅲ期臨床試驗（NCT05403541）正在進行中[63]。nipocalimab 針對慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病、干燥綜合征、新生兒溶血病、類風濕性關節炎、MG 等疾病的臨床試驗正在進行中。Ⅱ期多中心研究評估了 nipocalimab 治療中、重度 gMG 的療效[64]；結果表明在第 57 天，IgG 滴度劑量依賴性降低，每 2 周 1 次、每次 60 mg/kg 劑量組血清總 IgG 下降幅度最大，且能降低其他 Ig 水平。在整個治療期間，安全性及耐受性良好，白蛋白降低及膽固醇升高水平亦呈劑量依賴性，但基本保持在正常水平范圍內。目前Ⅲ期多中心研究正在進行中（NCT04951622）[65]。靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換常用于病情進展迅速、危及生命的情況，靜脈注射免疫球蛋白對于病情穩定的中、重度 MG 療效欠佳，血漿置換清除血漿蛋白不具有特異性，能清除致病抗體、IgA、IgM、凝血因子在內的所有蛋白，但可導致過敏、溶血、血源性傳染等多種并發癥，且療效僅維持 1～2 個月。與靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換相比，以艾加莫德為代表的 FcRn 阻滯劑可選擇性去除 IgG，不引起白蛋白及 IgA、IgM 等血清水平顯著下降，且治療周期短、使用方便、輸注時間短、無需特殊設備、療效維持時間較長，可作為抗 AchR 抗體陽性 gMG 急性期治療的選擇。
4 其他生物靶向治療
CAR-T 療法是通過分離患者外周血 T 細胞，經過基因工程改造后回輸入體內，選擇性識別并清除產生致病抗體的 B 細胞，從而改善臨床癥狀，多用于腫瘤疾病，也有關于治療 MG 的報道。B 細胞成熟抗原是腫瘤壞死因子受體超家族成員，表達于漿細胞及漿母細胞，可作為 MG 的治療靶點。一項Ⅰb/Ⅱa 期研究表明，經過靶向 B 細胞成熟抗原的 CAR-T 細胞治療后 12 周，所有患者 MG-ADL、QMG、MGC、MG-QoL15r 較基線分別改善 5.9、7、14、9 分，臨床癥狀持續改善數月，未出現炎癥風暴、神經毒性等嚴重不良反應[66]。2 例復發和難治性 MG 在接受 CAR-T 細胞治療后，18 個月內臨床癥狀持續改善且耐受性良好[67]。由此可見 CAR-T 細胞療法已經成為治療 MG 的重要方案之一。此外，調節Ｔ細胞相關靶點藥物阿巴西普也在臨床試驗探索中[68]。針對 IL-17 和 IL-17A（布羅達單抗、inekizumab 和司庫奇尤單抗）、 IL-12 和 IL-23（烏司奴單抗）的單抗已被批準用于銀屑病關節炎，也可用于治療 MG。gefurulimab 是一種抗補體5 抑制劑，可以1 次/周進行皮下注射治療抗 AChR 抗體陽性 MG，相關Ⅲ期臨床試驗正在進行中[19]，具體療效尚不清楚。vemircopan 為補體因子 D 抑制劑，通過多次口服治療抗 ACh-R 抗體陽性 MG，目前處于Ⅱ期臨床試驗階段[19]。tofacitinib 是一種口服 Janus 激酶抑制劑，已在美國上市并獲得批準，可用于治療 AChR 陽性或血清陰性 MG，其使用方法和劑量為口服 5 mg/次、2 次/d，療效及安全性尚不清楚，相關Ⅰ期臨床試驗正在進行中[19]。pozelimab 是一種抗補體5 的人源化單抗，cemdisiran 為小分子合成干擾核糖核酸，通過皮下注射給藥抑制肝臟補體5 的生成。Ⅰ期研究評估了單次遞增劑量靜脈注射和皮下注射 pozelimab 的安全性和耐受性，結果顯示pozelimab 與 cemdisiran 聯合使用比 pozelimab 單獨使用更能明顯降低藥物的使用劑量及給藥頻率，最常見的不良反應是咽炎和頭痛，相關Ⅲ期隨機對照試驗正在進行中[19, 69]。
5 結語
綜上所述，近年來，針對 MG 的分子靶向藥物已取得初步成果，MG 的治療進入生物靶向時代，為所有 MG 患者提供了更多的個體化治療選擇。生物靶向藥物可用于對傳統治療無效的難治型 MG、周期性進行丙種球蛋白/血漿置換、癥狀較為嚴重時的銜接治療、MG 危象、病程中惡化、初治時癥狀較為嚴重需使用快速起效治療藥物替代丙種球蛋白/血漿置換、丙種球蛋白無效、血漿置換受到限制或無效、傳統免疫抑制劑存在使用禁忌等情況，同時需要明白并不是每一種生物靶向藥物都 100% 有效，需根據患者的情況，平衡獲益風險后進行個體化治療。而目前的研究中，沒有單獨使用生物靶向藥物治療 MG，通常是聯合傳統治療藥物，因此單獨使用生物靶向藥物療效及安全性需要更多的研究證明。期待未來有更多有效的靶向藥物造福 MG 患者。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
重癥肌無力（myasthenia gravis, MG）是抗體介導的累及神經肌肉接頭的自身免疫性疾病，全球患病率為（15～25）/10 萬，預估年發病率為（4～10）/百萬，我國 MG 發病率約為 0.68／10 萬，住院病死率為 14.69‰[1]，約 75% 的患者可通過皮質類固醇和免疫抑制劑治療，靜脈注射用人免疫球蛋白、血漿置換對 MG 重癥或急性惡化有效，但一些患者對類固醇和免疫抑制劑長期治療耐受性較差，尤其是合并癥患者[2-6]。此外，仍有 10%～15% 的患者為難治性 MG[7]，因此需要療效更好的藥物改善臨床結局。目前靶向免疫治療成為 MG 研究熱點，主要包括靶向 B 細胞的單克隆抗體（單抗），如利妥昔單抗、托珠單抗、泰它西普、貝利尤單抗、伊卡利單抗；補體抑制劑，如依庫珠單抗、雷夫利珠單抗、zilucoplan；新生兒 Fc 受體（neonatal Fc receptor, FcRn）阻滯劑，如艾加莫德、洛利昔珠單抗、巴托利單抗、nipocalimab[8-9]，此外還包括其他生物靶向治療，如嵌合抗原受體修飾 T 細胞（chimeric antigen receptor modified T cell, CAR-T）療法、靶向趨化因子及細胞因子途徑靶向治療。本文就近年來 MG 靶向免疫治療相關研究進行綜述，探索 MG 新興生物制劑在 MG 中的應用及療效。
1 靶向 B 細胞治療
B 細胞在 MG 的發生發展中起重要作用，參與補體活化、抗體產生、抗原呈遞及細胞因子的釋放，在 B 細胞活化因子的刺激下，成熟 B 細胞可分化為漿母細胞或漿細胞，分泌致病性抗體。靶向 B 細胞治療通過清除帶有特定標記如 B 淋巴細胞抗原 CD19 或 CD20 的 B 淋巴細胞，使產生抗體的細胞或前體細胞減少，包括直接靶向 B 細胞膜分子（CD19 或 CD20）實現特異性 B 細胞清除及間接靶向 B 細胞活化及細胞因子，抑制 B 細胞活化和成熟，從而降低抗體水平，改善自身免疫性 MG 癥狀[10-15]。目前直接靶向藥物主要包括利妥昔單抗、伊奈利珠單抗（在 MG 中屬于超適應證使用），間接靶向藥物包括托珠單抗、貝利尤單抗、泰它西普，此外還有針對 CD40、CD38 的伊卡利單抗、mezagitamab。
利妥昔單抗是第 1 個靶向Ⅰ型 CD20 的鼠/人嵌合單抗，其通過與 B 細胞表面的 CD20 分子結合并啟動補體依賴的細胞毒作用或抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用，消耗 B 細胞，從而減少抗體的產生。研究中多以每周 375 mg/m2 或每 2 周 1 g 的劑量靜脈注射作為治療方案，癥狀持續改善時間約為 24 周[16]。也有研究表明，較低劑量（每 6 個月 500 mg）的利妥昔單抗可獲得相同的臨床效果[17-18]，具有更好的安全性和成本效益。利妥昔單抗可用于治療所有類型的 MG，可明顯改善抗肌肉特異性受體酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase, MuSK）抗體陽性 MG 患者的臨床癥狀，減少激素使用量，更快地停用免疫抑制劑。但對抗乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor, AChR）抗體陽性 MG 患者療效尚不確定。利妥昔單抗對于血清陰性的難治性 MG、青少年型 MG 患者有效且耐受性良好，但證據有限。通過癥狀聯合 CD20 細胞、CD27 細胞及抗體滴度改變可評估療效。
CD40-CD154 共刺激通路對于 T 細胞依賴性抗體反應以及記憶性 B 細胞、樹突狀細胞和巨噬細胞的分化、存活、激活至關重要，伊卡利單抗是一種全人源化抗 CD40 單抗，可結合 T 細胞上 CD40 天然配體 CD154，抑制 CD154 誘導的白細胞活化，阻斷 T 細胞依賴性抗體反應，可用于所有類型的 MG，其用法為靜脈滴注 10 mg/kg，每周 2～4 次[19-20]。一項Ⅱ期隨機對照試驗表明，在中重度 MG 患者中，伊卡利單抗治療 5 周后未切除胸腺患者的濾泡輔助 T 細胞明顯減少[21]，這表明伊卡利單抗治療可能類似于胸腺切除術，但能否代替胸腺切除術仍需進一步探索。伊卡利單抗治療 6 個月后可明顯改善 MG 復合量表（MG Composite, MGC）總分、MG 日常生活質量量表（MG-Activities of Daily Living Profile, MG-ADL）評分及未切除胸腺患者的 MG 定量（Quantitative MG, QMG）評分，但總人群的 QMG 評分改善不明顯，在整個研究期間，伊卡利單抗組非胸腺切除患者的 15 條目 MG 生存質量量表（15-item MG Quality of Life, MG-QoL15）評分持續改善，在第 21 周和第 25 周最為明顯，伊卡利單抗組和安慰劑組不良事件發生率相似，最常見的不良反應是惡心、白細胞減少、頭痛、中性粒細胞減少癥[21]。一項網狀 Meta 分析表明，與安慰劑組相比，靶向 B 細胞生物制劑不良反應發生率低，伊卡利單抗組的各個評分方面均無顯著改善，利妥昔單抗改善 MG-ADL、QMG 評分均不明顯[22]。
第 2、3 代靶向 B 細胞表面分子 CD20 人源化單抗如奧妥珠單抗、奧瑞珠單抗、奧法木單抗、blituximab 已用于治療多發性硬化，但對 MG 的療效尚不清楚。Russell 等[23]報道了 1 例難治性 MG 合并慢性淋巴細胞白血病的 71 歲男性患者，使用奧妥珠單抗聯合苯丁酸氮芥治療后 MG 癥狀明顯緩解。另有 1 例難治性 MG 患者輸注 2 次利妥昔單抗后不耐受，使用奧法木單抗治療后病情緩解[24]。
CD19 表達在包括漿細胞在內的所有 B 細胞中，伊奈利珠單抗是一種人源化抗 CD19 單抗，2020 年 6 月經美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準上市，其與 CD19 結合后通過抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用清除 B 細胞，目前可用于視神經脊髓炎譜系疾病、多發性硬化、抗 AChR 抗體陽性 MG 或抗 MuSK 抗體陽性 MG，但其用于治療 MG 還在臨床評估階段[25]，Ⅲ期臨床研究（NCT04524273）正在進行中。一項Ⅱ期研究正在評估抗 CD38 的免疫球蛋白（immunoglobulin, Ig）G1 型 mezagitamab（TAK-079）的安全性和耐受性（NCT04159805）[26]。
托珠單抗是一種人源化白細胞介素（interleukin, IL）-6 受體單抗，經 FDA 批準已被用于新型冠狀病毒感染、類風濕性關節炎、甲狀腺眼病、多關節型幼年特發性關節炎、巨細胞動脈炎視神經脊髓炎等多種疾病，其對于 MG 的療效還在臨床探索階段。一項前瞻性、非盲、單臂研究評價了托珠單抗治療抗 AChR 抗體陽性全身型 MG（generalized MG, gMG）患者的療效和安全性，以 8 mg/（kg·d）靜脈滴注，間隔 4 周[27]。結果表明，第 12 周時，QMG 評分、ADL 評分、AChR 抗體滴度、潑尼松劑量均較基線水平下降；在第 48 周時，QMG、MG-ADL 評分分別為 2 分、1.5 分，且沒有患者出現病情惡化，隨訪期間未發生嚴重不良事件。可溶性 B 細胞活化因子是 B 細胞活化、成熟和存活所必需的關鍵生長因子，在維持外周 B 細胞穩態和 B 細胞功能中起重要作用，貝利尤單抗是完全人源化 IgG1-λ 型單抗，與 B 細胞活化因子親和力較高，可阻斷 B 細胞活化因子與 B 細胞結合，抑制 B 細胞以及漿細胞功能，促進 B 細胞凋亡，目前較多用于治療系統性紅斑狼瘡。一項多中心研究評估了貝利尤單抗對 AChR 抗體陽性 gMG 患者的療效和安全性，在第 24 周時，與安慰劑相比，貝利尤單抗治療后癥狀改善的患者比例更高，但療效不顯著，即 QMG、MGC、MG-ADL 評分與基線相比，試驗組與安慰劑組的平均變化無顯著差異[28]。貝利尤單抗是否可用于治療 MG 還需進一步探索。
跨膜激活劑及鈣調親環素配基相互作用因子是 B 細胞表面受體，泰它西普是能將跨膜激活劑及鈣調親環素配基相互作用因子胞外特定的可溶部分與人 IgG1Fc 段相融合的重組蛋白[29]，能夠結合 B 淋巴細胞刺激因子和增殖誘導配體，多靶點抑制 B 細胞成熟、分化和漿細胞產生抗體[30]。2021 年 3 月泰它西普在中國首次獲得批準用于治療活動性系統性紅斑狼瘡患者，也有關于泰它西普治療 MG 后患者癥狀改善的臨床研究[31-32]。一項單中心臨床研究證實泰它西普治療后 IgG 濃度降低，沒有出現嚴重不良事件，最常見的不良反應是甘油三酯水平升高和尿白細胞數量增加[33]，目前推薦每周皮下注射 160 mg 或 240 mg 治療抗 AChR 抗體陽性或抗 MuSK 抗體陽性 MG。關于泰它西普的第 2 階段臨床試驗正在進行中（NCT04302103）[19]。
2 靶向補體治療
85% 的 gMG 患者突觸后膜抗 AChR 抗體呈陽性[34]，可激活補體形成膜攻擊復合物（membrane attack complex, MAC），損傷肌膜。補體系統是人體免疫系統的重要組成部分，AChR 和 IgG-AChR 復合物在神經肌肉接頭處結合補體1q，通過經典途徑形成補體5轉化酶，裂解補體5為補體5a 和補體5b，補體5b 繼續與補體6、補體7、補體8、補體9 多個單位形成 MAC，正常情況下，MAC 可清除外來生物和靶細胞，當免疫失衡后，MAC 將攻擊自身細胞，導致神經肌肉接頭處突觸后膜破壞，動物模型和臨床研究已經證實阻斷經典補體通路激活可減輕疾病的嚴重程度[35-38]，但抑制補體5會增加腦膜炎奈瑟菌感染的風險。一項網狀 Meta 分析表明依庫珠單抗、雷夫利珠單抗、zilucoplan 均可改善 QMG、MGC、MG-QoL15r 評分，與雷夫利珠單抗相比，依庫珠單抗能更好地改善 QMG、MG-QoL15r 評分[22]。
依庫珠單抗是一種人源化 IgG2/4 型單抗，可結合補體蛋白補體5 抑制 MAC 的生成，2023 年 6 月于中國上市，已被批準用于治療 AchR 抗體陽性難治性成人 gMG，癥狀改善持續時間為 2～4 周。一項Ⅱ期研究表明，依庫珠單抗試驗組 QMG 總分較治療前降低（P<0.01）[39]。在依庫珠單抗Ⅲ期試驗中 57% 的患者達到緩解，48.7% 能夠減少甚至停用口服免疫抑制劑，47.9% 能夠減少口服激素的劑量，11.1% 能夠停用口服激素，MG-ADL 和 QMG 評分較基線的平均變化大于安慰劑[40]。 REGAIN 研究及其非盲擴展研究表明，與開始治療前 1 年相比，試驗組急性加重率降低 75.2%，MG 相關住院率降低 80% 以上[41]。MuSK-MG 由于缺乏補體激活，可能對依庫珠單抗治療不敏感。此外，依庫珠單抗還可用于治療視神經脊髓炎譜系疾病、陣發性睡眠性血紅蛋白尿、非典型溶血性尿毒癥綜合征、災難性抗磷脂綜合征等疾病。而雷夫利珠單抗已獲得 FDA 批準用于治療 gMG、陣發性睡眠性血紅蛋白尿、非典型溶血性尿毒癥綜合征。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅲ期試驗結果表明，AchR 抗體陽性 gMG 患者使用雷夫利珠單抗治療后，與安慰劑相比，MG-ADL、QMG 總分較基線均顯著下降，完成Ⅲ期試驗的 161 例患者進入非盲擴展研究，試驗組所有療效終點均快速改善，且雷夫利珠單抗組患者在隨機對照試驗期間和非盲擴展研究期間耐受性良好，未報告腦膜炎奈瑟菌感染，大多數不良事件（89%）的嚴重程度為 1 級或 2 級[42-43]。zilucoplan 是一種皮下、自行給藥的人工大環肽補體抑制劑，一項Ⅱ期臨床試驗評估了 zilucoplan 在 AchR 抗體陽性中重度 gMG 患者中的臨床療效，結果表明 0.3 mg/kg 組 QMG 評分、MG-ADL 評分較基線分別下降 6 分、3.4 分，其中 0.3 mg/kg 組較 0.1mg/kg 組起效更快，但安全性相似，耐受性良好，注射部位的局部反應發生率低，沒有不良事件或死亡發生[44]。采用 zilucoplan 0.3 mg/kg 的Ⅲ期研究（RAISE 研究）評估了其療效和耐受性[45]，與安慰劑組相比，zilucoplan 治療后第 1 周即迅速起效，維持到第 12 周，在第 12 周試驗組 MG-ADL、QMG、MGC、MG-QoL15r 評分分別下降 4.39、2.94、3.20、2.49 分，均具有臨床意義。非盲擴展研究（RAISE-XT）研究表明，在接受 zilucoplan 治療的第 96 周，MG-ADL 評分較基線改善 6.33 分[46]。以上 3 項研究[44-46]均表明 zilucoplan 治療 AchR 抗體陽性 gMG 安全性和耐受性良好，其益處具有臨床意義，可作為治療 gMG 的潛在治療方案。C5 靶向藥物可抑制 MAC 形成避免突觸后膜損傷，但抗 AChR 抗體持續存在，因此需要與其他藥物聯合使用，zilucoplan 和依庫珠單抗屬于短效制劑，起效迅速，是否可用于挽救治療還需進一步研究。C5 靶向藥物可增加奈瑟菌感染風險，因此需注意的是，接種疫苗是必要的。
3 FcRn 拮抗劑
FcRn 是存在于血液中有獨特結構和功能的與 IgG 的 FC 段結合的蛋白質，負責結合、轉運并保護 IgG 不被溶酶體降解。FcRn 抗體通過改變 IgG 水平的潛在靶點，選擇性地阻止 IgG Fc 片段與 FcRn 結合，使 IgG 抗體分解，從而加快體內自身免疫抗體的清除，促進抗體循環，達到治療疾病的目的，由于 FcRn 與白蛋白和 IgG 結合位點不同，因此并不會降低血清白蛋白水平[47]。一項 Meta 分析表明，與其他靶向藥物相比，FcRn 拮抗劑可較快改善患者 QMG 評分，其中艾加莫德改善最明顯[22, 48]。目前相關研究已經證實了艾加莫德、洛利昔珠單抗、巴托利單抗、nipocalimab 等藥物在 MG 中的療效及安全性，此外，這些藥物還可用于視神經脊髓炎譜系疾病、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經病、僵人綜合征、自身免疫性腦炎等其他神經免疫性疾病的治療[49-50]。
艾加莫德作為全球首個獲批的 FcRn 拮抗劑，目前可用于抗 AchR 抗體陽性的 gMG 患者，也有報道指出其可用于胸腺切除術圍手術期，推薦劑量為每周 1 次，每次 10 mg/kg，持續 4 周，癥狀改善持續時間達 8～16 周[51]。ADAPT 研究及其相關研究[52-57]表明，艾加莫德組抗 AchR 抗體陽性患者在第 1 周期 MG-ADL 及 QMG 改善者的比例顯著高于安慰劑組，試驗組 84% 患者在第 2 周即出現改善，MG-QOL15r、MG-ADL、QMG 評分、IgG 滴度較安慰劑組明顯改善，且改善趨勢相似。Frangiamore 等[58]表明抗 AchR 抗體陽性和血清陰性的 gMG 患者臨床改善趨勢相似，在臨床隨訪期間 60% 的患者激素減量 34%。洛利昔珠單抗于 2023 年 6 月 27 日首次獲得 FDA 批準用于治療抗 AchR 抗體陽性或抗 MuSK 抗體陽性的成年 gMG患者[59]。一項Ⅱ期試驗評估了洛利昔珠單抗對中重度 gMG 患者的臨床療效、安全性和耐受性，結果表明，與安慰劑相比，在第 29 天試驗組 MG-ADL 評分、MGC 評分均較基線水平降低[60]。在Ⅲ期臨床試驗中，Bril 等[61]對洛利昔珠單抗的療效進一步評估，發現與安慰劑組相比，7 mg/kg 組、10 mg/kg 組的 MG-ADL 評分下降幅度更大。研究表明，10 mg/kg 比 7 mg/kg 更有效，且與多種分子靶向藥物相比，療效較好[22, 48]。一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗證實了巴托利單抗治療 gMG 患者的療效及安全性[62]。在第 43 天，試驗組患者臨床癥狀均有改善，試驗組 QMG、ＭG-ADL、MGC、MG-QoL15r 評分均較基線降低，MG-ADL 和 QMG 評分明顯改善，第 1 次給藥后 4 周可觀察到最大療效，并維持約 3 周，2 種劑量均表現出良好的安全性，且耐受性良好，伴有 IgG 滴度下降，而其他 Ig 水平不受影響，因此不會增加感染風險[62]。一項網狀 Meta 分析顯示，巴托利單抗可明顯改善 QMG、MG-QoL15r 評分，其中 680 mg 治療組改善更明顯，耐受性較好[22]。關于該藥的Ⅲ期臨床試驗（NCT05403541）正在進行中[63]。nipocalimab 針對慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病、干燥綜合征、新生兒溶血病、類風濕性關節炎、MG 等疾病的臨床試驗正在進行中。Ⅱ期多中心研究評估了 nipocalimab 治療中、重度 gMG 的療效[64]；結果表明在第 57 天，IgG 滴度劑量依賴性降低，每 2 周 1 次、每次 60 mg/kg 劑量組血清總 IgG 下降幅度最大，且能降低其他 Ig 水平。在整個治療期間，安全性及耐受性良好，白蛋白降低及膽固醇升高水平亦呈劑量依賴性，但基本保持在正常水平范圍內。目前Ⅲ期多中心研究正在進行中（NCT04951622）[65]。靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換常用于病情進展迅速、危及生命的情況，靜脈注射免疫球蛋白對于病情穩定的中、重度 MG 療效欠佳，血漿置換清除血漿蛋白不具有特異性，能清除致病抗體、IgA、IgM、凝血因子在內的所有蛋白，但可導致過敏、溶血、血源性傳染等多種并發癥，且療效僅維持 1～2 個月。與靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換相比，以艾加莫德為代表的 FcRn 阻滯劑可選擇性去除 IgG，不引起白蛋白及 IgA、IgM 等血清水平顯著下降，且治療周期短、使用方便、輸注時間短、無需特殊設備、療效維持時間較長，可作為抗 AchR 抗體陽性 gMG 急性期治療的選擇。
4 其他生物靶向治療
CAR-T 療法是通過分離患者外周血 T 細胞，經過基因工程改造后回輸入體內，選擇性識別并清除產生致病抗體的 B 細胞，從而改善臨床癥狀，多用于腫瘤疾病，也有關于治療 MG 的報道。B 細胞成熟抗原是腫瘤壞死因子受體超家族成員，表達于漿細胞及漿母細胞，可作為 MG 的治療靶點。一項Ⅰb/Ⅱa 期研究表明，經過靶向 B 細胞成熟抗原的 CAR-T 細胞治療后 12 周，所有患者 MG-ADL、QMG、MGC、MG-QoL15r 較基線分別改善 5.9、7、14、9 分，臨床癥狀持續改善數月，未出現炎癥風暴、神經毒性等嚴重不良反應[66]。2 例復發和難治性 MG 在接受 CAR-T 細胞治療后，18 個月內臨床癥狀持續改善且耐受性良好[67]。由此可見 CAR-T 細胞療法已經成為治療 MG 的重要方案之一。此外，調節Ｔ細胞相關靶點藥物阿巴西普也在臨床試驗探索中[68]。針對 IL-17 和 IL-17A（布羅達單抗、inekizumab 和司庫奇尤單抗）、 IL-12 和 IL-23（烏司奴單抗）的單抗已被批準用于銀屑病關節炎，也可用于治療 MG。gefurulimab 是一種抗補體5 抑制劑，可以1 次/周進行皮下注射治療抗 AChR 抗體陽性 MG，相關Ⅲ期臨床試驗正在進行中[19]，具體療效尚不清楚。vemircopan 為補體因子 D 抑制劑，通過多次口服治療抗 ACh-R 抗體陽性 MG，目前處于Ⅱ期臨床試驗階段[19]。tofacitinib 是一種口服 Janus 激酶抑制劑，已在美國上市并獲得批準，可用于治療 AChR 陽性或血清陰性 MG，其使用方法和劑量為口服 5 mg/次、2 次/d，療效及安全性尚不清楚，相關Ⅰ期臨床試驗正在進行中[19]。pozelimab 是一種抗補體5 的人源化單抗，cemdisiran 為小分子合成干擾核糖核酸，通過皮下注射給藥抑制肝臟補體5 的生成。Ⅰ期研究評估了單次遞增劑量靜脈注射和皮下注射 pozelimab 的安全性和耐受性，結果顯示pozelimab 與 cemdisiran 聯合使用比 pozelimab 單獨使用更能明顯降低藥物的使用劑量及給藥頻率，最常見的不良反應是咽炎和頭痛，相關Ⅲ期隨機對照試驗正在進行中[19, 69]。
5 結語
綜上所述，近年來，針對 MG 的分子靶向藥物已取得初步成果，MG 的治療進入生物靶向時代，為所有 MG 患者提供了更多的個體化治療選擇。生物靶向藥物可用于對傳統治療無效的難治型 MG、周期性進行丙種球蛋白/血漿置換、癥狀較為嚴重時的銜接治療、MG 危象、病程中惡化、初治時癥狀較為嚴重需使用快速起效治療藥物替代丙種球蛋白/血漿置換、丙種球蛋白無效、血漿置換受到限制或無效、傳統免疫抑制劑存在使用禁忌等情況，同時需要明白并不是每一種生物靶向藥物都 100% 有效，需根據患者的情況，平衡獲益風險后進行個體化治療。而目前的研究中，沒有單獨使用生物靶向藥物治療 MG，通常是聯合傳統治療藥物，因此單獨使用生物靶向藥物療效及安全性需要更多的研究證明。期待未來有更多有效的靶向藥物造福 MG 患者。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。