引用本文： 余鴻, 董珍林, 施政良, 李黎, 董開顏, 劉昊龍, 李彥林. 前交叉韌帶重建術中局部注射多模式混合藥物的早期療效及對軟骨影響的研究. 中國修復重建外科雜志, 2024, 38(5): 562-569. doi: 10.7507/1002-1892.202402054 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國修復重建外科雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
關節鏡下前交叉韌帶重建術（anterior cruciate ligament reconstruction，ACLR）是一項非常成熟且普及的手術，成功率高達95%，但由于術中建立脛骨及股骨隧道等創傷較大，存在術后早期疼痛和膝關節腫脹，不利于患者早期活動，有下肢血栓形成和關節僵硬發生風險。疼痛也是患者延遲出院的常見原因[1-3]。目前，ACLR疼痛管理方式有多種，包括冷療、口服或靜脈注射止痛藥物、神經阻滯等，但存在效果不顯著或發生胃腸道損傷、肌肉無力等風險[4]。因此，有學者提出通過關節內單獨或聯合注射鎮痛藥物、局部麻醉藥物（local anesthetic，LA）、氨甲環酸等，以緩解術后疼痛和腫脹，臨床應用獲得良好療效[5-7]。但是有研究發現多模式混合藥物（multimodal drug cocktail，MDC）中的LA、激素、氨甲環酸會對膝關節軟骨產生毒性作用[8-10]。目前關于上述藥物對膝關節軟骨的影響主要局限于體外和動物實驗研究，缺少臨床研究。基于此，我們進行了一項前瞻性研究，以ACLR患者作為研究對象，在膝關節鏡下韌帶重建后選擇關節內、取腱處注射不同類型MDC，比較術后早期療效差異；同時采用實驗室和影像學檢查觀察關節軟骨變化，探討MDC對關節軟骨的影響，為ACLR術后疼痛管理提供參考。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
患者納入標準：① 年齡18～50歲；② 單側前交叉韌帶斷裂；③ 采用自體腘繩肌腱單束重建；④ 無肝、腎等器官基礎性疾病。
排除標準：① 骨關節炎；② 合并既往關節手術史；③ 合并痛風、血友病史；④ 合并半月板損傷需行切除或縫合手術；⑤ 存在本研究中使用藥物過敏史。
2022年2月—2023年8月，昆明醫科大學第一附屬醫院運動醫學科共收治445例前交叉韌帶斷裂患者，其中90例符合選擇標準納入研究。根據韌帶重建后注射藥物不同，隨機分為A、B、C 3組，每組30例。3組患者性別、年齡、身體質量指數、手術側別、病程以及術前大腿周徑及關節液中TNF-α、IL-6、IL-1、基質金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3，MMP-3）、MMP-13、聚集蛋白聚糖（aggrecan，ACAN）含量等基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
3組患者基線資料比較（n=30）
Table1.
Comparison of baseline data among the three groups (n=30)
1.2 治療方法
1.2.1 手術方法
3組手術均由同一外科團隊在靜吸復合麻醉下完成標準化關節鏡下ACLR，取自體腘繩肌腱作為移植物。經前外側入路進鏡監視，經前內側入路用股骨定位器定位于前交叉韌帶前內束和后外束交界區，即定位于殘端中心點。先用克氏針和直徑4.5 mm空心鉆頭（Johnson &Johnson公司，美國）打通股骨隧道，測量股骨隧道長度，再擴大隧道至與移植物直徑相同。經前內側入路插入ACL定位器（Johnson & Johnson公司，美國），定位外側半月板前角與髁間嵴交界處為ACL脛骨端附著處，即定位ACL脛骨殘端中心點。使用克氏針定位脛骨隧道，然后使用與移植肌腱直徑相同的空心鉆打通脛骨隧道。采用帶線穿針傳送器將移植物自脛骨隧道通過膝關節腔內，并按計劃進入股骨隧道相應長度，用翻袢技術將EndoButton帶袢鈦板（Johnson & Johnson公司，美國）貼合固定于股骨隧道外口。于屈膝30° 位，經脛骨隧道外口打入羥基磷灰石界面螺釘（Johnson & Johnson公司，美國）。關節鏡下明確重建后韌帶穩定以及無撞擊后，使用吸引器吸凈關節腔內剩余關節沖洗液。
1.2.2 MDC配制及注射方法
本研究采用鹽酸羅哌卡因注射液 （75 mg/10 mL，阿斯利康制藥有限公司）、氨甲環酸注射液（0.25 g/5 mL，重慶萊美藥業股份有限公司）、復方倍他米松注射液 ［商品名：得寶松；每支含二丙酸倍他米松按倍他米松計為5 mg、倍他米松磷酸鈉按倍他米松計為2 mg，（5+2）mg/mL；杭州默沙東制藥有限公司］。MDC配制：A組，鹽酸羅哌卡因注射液10 mL、氨甲環酸注射液5 mL、復方倍他米松注射液1 mL；B組：鹽酸羅哌卡因注射液10 mL、復方倍他米松注射液1 mL、生理鹽水注射液5 mL。C組：生理鹽水注射液16 mL。術中韌帶重建后，3組將對應的MDC或生理鹽水分別注射至關節腔內（11 mL）及取腱處（5 mL）。
1.2.3 術后處理
3組術后處理均參照本團隊既往ACLR術后康復方案[11]。術后患膝冰敷2～3 d，每天2次，每次10～20 min；每天采用疼痛視覺模擬評分（VAS）評估膝關節疼痛程度，VAS評分>6分時給予肌肉注射曲馬多控制疼痛。術后1 d開始直腿抬高訓練防止股四頭肌萎縮，坐床邊屈膝鍛煉并逐步增加屈曲角度，2周內在無痛情況下屈膝達 90°、4 周時達120°、6 周時屈伸角度同健側。術后1 d即可扶雙拐患肢部分負重行走，2周后扶單拐患肢完全負重行走，4周后棄拐行走，12 周后可進行慢跑、游泳等活動，6～12個月可加強運動強度。術后3個月內佩戴鉸鏈式支具，根據MRI、肌肉力量以及膝關節活動度等檢查結果綜合判斷調節支具角度。
1.3 療效評價指標
術后所有患者隨訪及療效評價由同一名醫師完成。
1.3.1 臨床療效
① 記錄住院時間、術后肌肉注射曲馬多量以及并發癥（下肢靜脈血栓形成、血腫形成、關節腔感染、切口延遲愈合及藥物不良反應）發生情況。 ② 關節腫脹程度：術前及術后3 d采用軟尺于髕骨上緣10 cm處測量大腿周徑，按照以下公式計算術后腫脹程度，腫脹程度=（術后周徑?術前周徑）/術前周徑。③ 膝關節功能及疼痛評價：術后3 d、14 d、1個月采用美國特種外科醫院（HSS）評分標準評價膝關節活動度（膝關節活動度測量精確至1°，按照每8度為1分換算，最高18分），術后1、3、6個月采用國際膝關節文獻委員會（IKDC）評分、Lyshlom評分及HSS評分評價膝關節功能；術后3、6、12、24、48、72 h， 采用VAS評分評價膝關節疼痛程度。
1.3.2 實驗室檢查
術前及術后14 d、1個月，在無菌操作下采用注射器從髕上囊外上側抽取關節液。采用ELISA法檢測關節液中TNF-α、IL-6、IL-1、MMP-3、MMP-13、ACAN含量。
1.3.3 MRI觀測
術前以及術后3、6、12個月，行T2* mapping 序列MRI檢查，于關節內非負重和負重區域測量軟骨T2*值（圖1）。具體測量方法：參照文獻 ［12］ 方法將膝關節軟骨分為6個感興趣區（region of interest，ROI），分別為股骨內側髁、股骨外側髁、脛骨平臺內側、脛骨平臺外側、股骨滑車、髕骨。進一步將股骨內、外側髁軟骨以半月板為參照分為4個亞區，每個亞區代表不同軟骨承重狀態；其中，承重區為半月板前角至半月板后角上下所對應關節軟骨區，非承重區為半月板后角以后的關節軟骨。將MRI圖像輸入PACS圖像處理軟件獲得T2*mapping圖像，分別選取膝關節內、外側3個連續矢狀層面于上述8個ROI進行測量，測量時盡量避開軟骨下骨板和關節液。去除最大值及最小值后，取所得連續層面均值即為對應ROI的軟骨T2*值。
圖1
功能MRI成像圖（左）及計算機處理后T2* mapping圖（右）
箭頭示脛骨平臺外側軟骨
Figure1. Functional MRI sequence image (left) and T2* mapping image (right)Arrow for lateral tibial plateau cartilage
1.4 統計學方法
采用SPSS25.0統計軟件進行分析。計量資料經Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗均符合正態分布，以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗；3組多個時間點比較采用重復測量方差分析，若不滿足球形檢驗，采用Greenhouse-Geisser法進行校正，同一組別不同時間點比較采用Bonferroni法，同一時間點不同組別間比較采用單因素方差分析。計數資料比較采用列聯表卡方檢驗或Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
術后3組患者均獲隨訪，A、B、C組隨訪時間分別為（12.53±3.24）、（13.14±2.87）、（12.82±3.32）個月。術后切口均Ⅰ期愈合，無關節腔感染、血腫形成、切口延遲愈合以及藥物不良反應發生；A、B組無下肢靜脈血栓形成發生，C組4例患肢肌間靜脈血栓形成；C組并發癥發生率高于A、B組，差異有統計學意義（P<0.05）。A、B組與C組比較，住院時間縮短、曲馬多注射量減少，差異有統計學意義（P<0.05）；A、B組間上述兩指標比較差異無統計學意義（P>0.05）。術后A組膝關節腫脹程度較B、C組減輕，差異有統計學意義（P<0.05）；B、C組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表2、3。
表2
3組曲馬多注射量、住院時間、并發癥以及膝關節腫脹程度組間比較（n=30）
Table2.
Comparison of tramadol injection volume, length of hospital stay, incidence of complications, and degree of knee swelling among the three groups（n=30）
術后3、6、12、24、48 h時，A、B組VAS評分低于C組（P<0.05），A、B組間差異無統計學意義（P>0.05）；術后72 h時3組間差異均無統計學意義（P>0.05）。術后3 d、14 d、1個月，A組膝關節活動度均優于C組（P<0.05），其余組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。術后1個月時，A、B組IKDC評分優于C組（P<0.05），其余組間比較差異無統計學意義（P>0.05）；其他時間點組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。各時間點Lyshlom評分及HSS評分組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見圖2。
圖2
3組患者膝關節功能及疼痛評價指標變化趨勢
a. VAS評分；b. 膝關節活動度；c. IKDC評分；d. Lyshlom評分；e. HSS評分
Figure2. Change trends of knee joint function and pain evaluation indicators in 3 groupsa. VAS score; b. Range of motion of knee joint; c. IKDC score; d. Lyshlom score; e. HSS score
ELISA檢測示，術后14 d A、B組患膝關節液中IL-1和IL-6含量低于C組，差異有統計學意義（P<0.05）；TNF-α、MMP-3、MMP-13、ACAN含量差異無統計學意義（P>0.05）。A、B組間上述指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。術后1個月上述各指標組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見圖3。
圖3
3組患者ELISA檢測指標變化趨勢
a. IL-1；b.IL-6；c. TNF-α；d. ACAN；e. MMP-3；f. MMP-13
Figure3. Change trends of ELISA detection indicators in 3 groupsa. IL-1; b. IL-6; c. TNF-α; d. ACAN; e. MMP-3; f. MMP-13
MRI測量示，術后3、6、12個月時，股骨內側髁負重區和非負重區、股骨外側髁負重區和非負重區、脛骨平臺內側、脛骨平臺外側、股骨滑車、髕骨8個ROI的T2*值3組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見圖4。
圖4
3組各軟骨ROI的T2*值變化趨勢
a. 髕骨；b. 股骨滑車；c. 脛骨平臺內側；d. 脛骨平臺外側；e. 股骨內側髁負重區；f. 股骨內側髁非負重區；g. 股骨外側髁負重區；h. 股骨外側髁非負重區
Figure4. Change trends of T2* value in each cartilage ROI of 3 groupsa. Patella; b. Femoral trochlear; c. Medial tibial plateau; d. Lateral tibial plateau; e. Weight bearing area of medial femoral condyle; f. Non-weight bearing area of medial femoral condyle; g. Weight bearing area of lateral femoral condyle; h. Non-weight bearing area of lateral femoral condyle
表3
3組曲馬多注射量、住院時間以及膝關節腫脹程度兩兩比較（n=30，x±s）
Table3.
Pairwise comparison of tramadol injection volume, length of hospital stay, and degree of knee swelling (n=30, x±s)
3 討論
3.1 ACLR術中局部注射MDC的早期療效
關節腔內注射藥物鎮痛是一種局部用藥，能夠使鎮痛藥物直接作用于患者關節周圍組織，增強手術區域應激反應抑制作用，緩解患者術后疼痛，操作簡捷，給藥方便，藥物利用率高，起效快，鎮痛效果好，也可減少用藥劑量，減輕藥物對人體的不良影響[13]。Sonnery-Cottet等[14]在自體半腱肌移植ACLR術后分別于關節內和腘繩肌供區注射相同LA，結果顯示疼痛緩解效果類似。我們通過觀察ACLR患者，發現術后早期大多數患者存在取肌腱處疼痛，考慮此處也是疼痛來源之一。因此，本研究選擇在關節內及取腱處注射MDC。
膝關節局部注射麻醉藥物可控制ACLR術后疼痛，但效果有限[13]。研究顯示倍他米松可通過抑制周圍炎癥反應減少炎癥因子，從而達到鎮痛效果，其次還可延長麻醉藥物作用時間[15]。因此，為延長控制疼痛時間和效果，本研究在MDC中加入倍他米松，術后48 h內A、B組VAS評分低于C組，提示控制疼痛效果良好，但研究未設計對照組，因此倍他米松是否增強了其他藥物鎮痛作用或者延長控制疼痛時間，有待下一步研究明確。
ACLR對患者機體造成一定損傷，激活機體外源性凝血系統，影響局部微循環，也增加患者術后膝關節腫脹發生率[16]，而膝關節腫脹可影響術后膝關節功能恢復，同時增加下肢深靜脈血栓形成可能，增加不良預后風險。研究表明氨甲環酸可有效減少骨科手術中失血量，降低圍術期輸血需求，且不增加下肢深靜脈血栓形成發生風險[17-22]。而且一項臨床研究結果顯示，ACLR術后應用氨甲環酸，無論是靜脈注射還是關節內注射，在術后早期減少術后疼痛和腫脹方面有效，能促進ACLR術后早期康復[23]。因此，本研究A組在兩種藥物基礎上再加入氨甲環酸，結果顯示A組術后早期關節腫脹和活動度均較其余兩組改善，而膝關節腫脹改善，可以間接緩解術后疼痛，有利于膝關節早期活動。而且患者早期活動，又能避免因下肢疼痛或腫脹制動造成的下肢血栓形成[17]。因此，本研究采用的鹽酸羅哌卡因注射液10 mL、復方倍他米松注射液1 mL、氨甲環酸注射液5 mL組合，可以改善患者ACLR術后早期關節疼痛和腫脹，促進早期活動，有利于膝關節功能恢復。
3.2 MDC對軟骨影響
MRI可直觀了解軟骨損傷情況，這對準確定量評價軟骨具有重要意義，在膝關節骨關節炎患者病情嚴重程度鑒別方面也具有積極作用，尤其是T2* mapping成像，通過T2*值變化及偽彩圖差異可有效分辨軟骨結構變化[24]，精準分析軟骨含水量、膠原結構和組織變化，準確診斷患者病情[25]。另外，患者軟骨內各組織成分變化是出現在軟骨形態改變之前，所以臨床早期可通過這類成分測量進行疾病診斷及病情評估[26]。以往研究發現關節內注射LA、氨甲環酸及糖皮質激素對軟骨有毒性作用。本研究結果顯示，術后3、6、12個月A、B組8個不同軟骨ROI的T2*值與C組差異均無統計學意義，提示MDC對軟骨早期無明顯影響。這可能為本研究選擇的羅哌卡因、倍他米松、氨甲環酸經關節滑液稀釋后，可以控制在相對安全濃度，且注射在關節內劑量小，因此未出現軟骨毒性結果。
關節液中炎癥因子和MMP表達與膝關節退變有密切關系，IL-1、IL-6的產生導致MMP激活和骨關節炎惡化[27]，因此本研究通過ELISA法檢測膝關節液各因子水平評估膝關節退變情況。結果顯示術后14 d時A、B組關節液中IL-1和IL-6含量較C組有所下降，提示可能延緩骨關節炎發展，這一結果與Wernecke等[28]研究一致。但Wesdorp等[29]發現在關節內注射曲安奈德可以減少滑膜炎癥，但抑制了軟骨修復，也意味著抑制炎癥可能會抑制軟骨修復，或者曲安奈德對軟骨形成有直接負面影響。本研究中術后1個月患膝關節液中IL-1、IL-6、MMP-3、MMP-13、ACAN、TNF-α含量組間比較差異無統計學意義，這可能是由于本研究使用的倍他米松、氨甲環酸、羅哌卡因劑量低，在其他藥物混合作用下濃度更低，對關節液中骨關節炎相關因子影響時間較短，因此對軟骨影響微乎其微，還需進一步體內研究來證明這些藥物對軟骨影響的機制，以及對軟骨損傷與藥物種類和劑量的關系。
綜上述，ACLR術中在關節內聯合取腱處注射MDC，可獲得較好臨床療效，不會加速膝關節退變。但本研究僅觀察了術后1年內臨床療效和對軟骨早期影響，且樣本量有限，后期仍需增大樣本量進行更長時間隨訪研究，分析遠期對軟骨以及腱-骨愈合的影響。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道
倫理聲明 研究方案經昆明醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準（2022倫審L第265號）
作者貢獻聲明 李彥林、施政良：手術實施、研究設計；董珍林、劉昊龍：影像學數據收集；余鴻：文章撰寫、數據分析；董開顏、李黎：臨床數據收集
關節鏡下前交叉韌帶重建術（anterior cruciate ligament reconstruction，ACLR）是一項非常成熟且普及的手術，成功率高達95%，但由于術中建立脛骨及股骨隧道等創傷較大，存在術后早期疼痛和膝關節腫脹，不利于患者早期活動，有下肢血栓形成和關節僵硬發生風險。疼痛也是患者延遲出院的常見原因[1-3]。目前，ACLR疼痛管理方式有多種，包括冷療、口服或靜脈注射止痛藥物、神經阻滯等，但存在效果不顯著或發生胃腸道損傷、肌肉無力等風險[4]。因此，有學者提出通過關節內單獨或聯合注射鎮痛藥物、局部麻醉藥物（local anesthetic，LA）、氨甲環酸等，以緩解術后疼痛和腫脹，臨床應用獲得良好療效[5-7]。但是有研究發現多模式混合藥物（multimodal drug cocktail，MDC）中的LA、激素、氨甲環酸會對膝關節軟骨產生毒性作用[8-10]。目前關于上述藥物對膝關節軟骨的影響主要局限于體外和動物實驗研究，缺少臨床研究。基于此，我們進行了一項前瞻性研究，以ACLR患者作為研究對象，在膝關節鏡下韌帶重建后選擇關節內、取腱處注射不同類型MDC，比較術后早期療效差異；同時采用實驗室和影像學檢查觀察關節軟骨變化，探討MDC對關節軟骨的影響，為ACLR術后疼痛管理提供參考。報告如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
患者納入標準：① 年齡18～50歲；② 單側前交叉韌帶斷裂；③ 采用自體腘繩肌腱單束重建；④ 無肝、腎等器官基礎性疾病。
排除標準：① 骨關節炎；② 合并既往關節手術史；③ 合并痛風、血友病史；④ 合并半月板損傷需行切除或縫合手術；⑤ 存在本研究中使用藥物過敏史。
2022年2月—2023年8月，昆明醫科大學第一附屬醫院運動醫學科共收治445例前交叉韌帶斷裂患者，其中90例符合選擇標準納入研究。根據韌帶重建后注射藥物不同，隨機分為A、B、C 3組，每組30例。3組患者性別、年齡、身體質量指數、手術側別、病程以及術前大腿周徑及關節液中TNF-α、IL-6、IL-1、基質金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase 3，MMP-3）、MMP-13、聚集蛋白聚糖（aggrecan，ACAN）含量等基線資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。
表1
3組患者基線資料比較（n=30）
Table1.
Comparison of baseline data among the three groups (n=30)
1.2 治療方法
1.2.1 手術方法
3組手術均由同一外科團隊在靜吸復合麻醉下完成標準化關節鏡下ACLR，取自體腘繩肌腱作為移植物。經前外側入路進鏡監視，經前內側入路用股骨定位器定位于前交叉韌帶前內束和后外束交界區，即定位于殘端中心點。先用克氏針和直徑4.5 mm空心鉆頭（Johnson &Johnson公司，美國）打通股骨隧道，測量股骨隧道長度，再擴大隧道至與移植物直徑相同。經前內側入路插入ACL定位器（Johnson & Johnson公司，美國），定位外側半月板前角與髁間嵴交界處為ACL脛骨端附著處，即定位ACL脛骨殘端中心點。使用克氏針定位脛骨隧道，然后使用與移植肌腱直徑相同的空心鉆打通脛骨隧道。采用帶線穿針傳送器將移植物自脛骨隧道通過膝關節腔內，并按計劃進入股骨隧道相應長度，用翻袢技術將EndoButton帶袢鈦板（Johnson & Johnson公司，美國）貼合固定于股骨隧道外口。于屈膝30° 位，經脛骨隧道外口打入羥基磷灰石界面螺釘（Johnson & Johnson公司，美國）。關節鏡下明確重建后韌帶穩定以及無撞擊后，使用吸引器吸凈關節腔內剩余關節沖洗液。
1.2.2 MDC配制及注射方法
本研究采用鹽酸羅哌卡因注射液 （75 mg/10 mL，阿斯利康制藥有限公司）、氨甲環酸注射液（0.25 g/5 mL，重慶萊美藥業股份有限公司）、復方倍他米松注射液 ［商品名：得寶松；每支含二丙酸倍他米松按倍他米松計為5 mg、倍他米松磷酸鈉按倍他米松計為2 mg，（5+2）mg/mL；杭州默沙東制藥有限公司］。MDC配制：A組，鹽酸羅哌卡因注射液10 mL、氨甲環酸注射液5 mL、復方倍他米松注射液1 mL；B組：鹽酸羅哌卡因注射液10 mL、復方倍他米松注射液1 mL、生理鹽水注射液5 mL。C組：生理鹽水注射液16 mL。術中韌帶重建后，3組將對應的MDC或生理鹽水分別注射至關節腔內（11 mL）及取腱處（5 mL）。
1.2.3 術后處理
3組術后處理均參照本團隊既往ACLR術后康復方案[11]。術后患膝冰敷2～3 d，每天2次，每次10～20 min；每天采用疼痛視覺模擬評分（VAS）評估膝關節疼痛程度，VAS評分>6分時給予肌肉注射曲馬多控制疼痛。術后1 d開始直腿抬高訓練防止股四頭肌萎縮，坐床邊屈膝鍛煉并逐步增加屈曲角度，2周內在無痛情況下屈膝達 90°、4 周時達120°、6 周時屈伸角度同健側。術后1 d即可扶雙拐患肢部分負重行走，2周后扶單拐患肢完全負重行走，4周后棄拐行走，12 周后可進行慢跑、游泳等活動，6～12個月可加強運動強度。術后3個月內佩戴鉸鏈式支具，根據MRI、肌肉力量以及膝關節活動度等檢查結果綜合判斷調節支具角度。
1.3 療效評價指標
術后所有患者隨訪及療效評價由同一名醫師完成。
1.3.1 臨床療效
① 記錄住院時間、術后肌肉注射曲馬多量以及并發癥（下肢靜脈血栓形成、血腫形成、關節腔感染、切口延遲愈合及藥物不良反應）發生情況。 ② 關節腫脹程度：術前及術后3 d采用軟尺于髕骨上緣10 cm處測量大腿周徑，按照以下公式計算術后腫脹程度，腫脹程度=（術后周徑?術前周徑）/術前周徑。③ 膝關節功能及疼痛評價：術后3 d、14 d、1個月采用美國特種外科醫院（HSS）評分標準評價膝關節活動度（膝關節活動度測量精確至1°，按照每8度為1分換算，最高18分），術后1、3、6個月采用國際膝關節文獻委員會（IKDC）評分、Lyshlom評分及HSS評分評價膝關節功能；術后3、6、12、24、48、72 h， 采用VAS評分評價膝關節疼痛程度。
1.3.2 實驗室檢查
術前及術后14 d、1個月，在無菌操作下采用注射器從髕上囊外上側抽取關節液。采用ELISA法檢測關節液中TNF-α、IL-6、IL-1、MMP-3、MMP-13、ACAN含量。
1.3.3 MRI觀測
術前以及術后3、6、12個月，行T2* mapping 序列MRI檢查，于關節內非負重和負重區域測量軟骨T2*值（圖1）。具體測量方法：參照文獻 ［12］ 方法將膝關節軟骨分為6個感興趣區（region of interest，ROI），分別為股骨內側髁、股骨外側髁、脛骨平臺內側、脛骨平臺外側、股骨滑車、髕骨。進一步將股骨內、外側髁軟骨以半月板為參照分為4個亞區，每個亞區代表不同軟骨承重狀態；其中，承重區為半月板前角至半月板后角上下所對應關節軟骨區，非承重區為半月板后角以后的關節軟骨。將MRI圖像輸入PACS圖像處理軟件獲得T2*mapping圖像，分別選取膝關節內、外側3個連續矢狀層面于上述8個ROI進行測量，測量時盡量避開軟骨下骨板和關節液。去除最大值及最小值后，取所得連續層面均值即為對應ROI的軟骨T2*值。
圖1
功能MRI成像圖（左）及計算機處理后T2* mapping圖（右）
箭頭示脛骨平臺外側軟骨
Figure1. Functional MRI sequence image (left) and T2* mapping image (right)Arrow for lateral tibial plateau cartilage
1.4 統計學方法
采用SPSS25.0統計軟件進行分析。計量資料經Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗均符合正態分布，以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD檢驗；3組多個時間點比較采用重復測量方差分析，若不滿足球形檢驗，采用Greenhouse-Geisser法進行校正，同一組別不同時間點比較采用Bonferroni法，同一時間點不同組別間比較采用單因素方差分析。計數資料比較采用列聯表卡方檢驗或Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05。
2 結果
術后3組患者均獲隨訪，A、B、C組隨訪時間分別為（12.53±3.24）、（13.14±2.87）、（12.82±3.32）個月。術后切口均Ⅰ期愈合，無關節腔感染、血腫形成、切口延遲愈合以及藥物不良反應發生；A、B組無下肢靜脈血栓形成發生，C組4例患肢肌間靜脈血栓形成；C組并發癥發生率高于A、B組，差異有統計學意義（P<0.05）。A、B組與C組比較，住院時間縮短、曲馬多注射量減少，差異有統計學意義（P<0.05）；A、B組間上述兩指標比較差異無統計學意義（P>0.05）。術后A組膝關節腫脹程度較B、C組減輕，差異有統計學意義（P<0.05）；B、C組間差異無統計學意義（P>0.05）。見表2、3。
表2
3組曲馬多注射量、住院時間、并發癥以及膝關節腫脹程度組間比較（n=30）
Table2.
Comparison of tramadol injection volume, length of hospital stay, incidence of complications, and degree of knee swelling among the three groups（n=30）
術后3、6、12、24、48 h時，A、B組VAS評分低于C組（P<0.05），A、B組間差異無統計學意義（P>0.05）；術后72 h時3組間差異均無統計學意義（P>0.05）。術后3 d、14 d、1個月，A組膝關節活動度均優于C組（P<0.05），其余組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。術后1個月時，A、B組IKDC評分優于C組（P<0.05），其余組間比較差異無統計學意義（P>0.05）；其他時間點組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。各時間點Lyshlom評分及HSS評分組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見圖2。
圖2
3組患者膝關節功能及疼痛評價指標變化趨勢
a. VAS評分；b. 膝關節活動度；c. IKDC評分；d. Lyshlom評分；e. HSS評分
Figure2. Change trends of knee joint function and pain evaluation indicators in 3 groupsa. VAS score; b. Range of motion of knee joint; c. IKDC score; d. Lyshlom score; e. HSS score
ELISA檢測示，術后14 d A、B組患膝關節液中IL-1和IL-6含量低于C組，差異有統計學意義（P<0.05）；TNF-α、MMP-3、MMP-13、ACAN含量差異無統計學意義（P>0.05）。A、B組間上述指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。術后1個月上述各指標組間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見圖3。
圖3
3組患者ELISA檢測指標變化趨勢
a. IL-1；b.IL-6；c. TNF-α；d. ACAN；e. MMP-3；f. MMP-13
Figure3. Change trends of ELISA detection indicators in 3 groupsa. IL-1; b. IL-6; c. TNF-α; d. ACAN; e. MMP-3; f. MMP-13
MRI測量示，術后3、6、12個月時，股骨內側髁負重區和非負重區、股骨外側髁負重區和非負重區、脛骨平臺內側、脛骨平臺外側、股骨滑車、髕骨8個ROI的T2*值3組間比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見圖4。
圖4
3組各軟骨ROI的T2*值變化趨勢
a. 髕骨；b. 股骨滑車；c. 脛骨平臺內側；d. 脛骨平臺外側；e. 股骨內側髁負重區；f. 股骨內側髁非負重區；g. 股骨外側髁負重區；h. 股骨外側髁非負重區
Figure4. Change trends of T2* value in each cartilage ROI of 3 groupsa. Patella; b. Femoral trochlear; c. Medial tibial plateau; d. Lateral tibial plateau; e. Weight bearing area of medial femoral condyle; f. Non-weight bearing area of medial femoral condyle; g. Weight bearing area of lateral femoral condyle; h. Non-weight bearing area of lateral femoral condyle
表3
3組曲馬多注射量、住院時間以及膝關節腫脹程度兩兩比較（n=30，x±s）
Table3.
Pairwise comparison of tramadol injection volume, length of hospital stay, and degree of knee swelling (n=30, x±s)
3 討論
3.1 ACLR術中局部注射MDC的早期療效
關節腔內注射藥物鎮痛是一種局部用藥，能夠使鎮痛藥物直接作用于患者關節周圍組織，增強手術區域應激反應抑制作用，緩解患者術后疼痛，操作簡捷，給藥方便，藥物利用率高，起效快，鎮痛效果好，也可減少用藥劑量，減輕藥物對人體的不良影響[13]。Sonnery-Cottet等[14]在自體半腱肌移植ACLR術后分別于關節內和腘繩肌供區注射相同LA，結果顯示疼痛緩解效果類似。我們通過觀察ACLR患者，發現術后早期大多數患者存在取肌腱處疼痛，考慮此處也是疼痛來源之一。因此，本研究選擇在關節內及取腱處注射MDC。
膝關節局部注射麻醉藥物可控制ACLR術后疼痛，但效果有限[13]。研究顯示倍他米松可通過抑制周圍炎癥反應減少炎癥因子，從而達到鎮痛效果，其次還可延長麻醉藥物作用時間[15]。因此，為延長控制疼痛時間和效果，本研究在MDC中加入倍他米松，術后48 h內A、B組VAS評分低于C組，提示控制疼痛效果良好，但研究未設計對照組，因此倍他米松是否增強了其他藥物鎮痛作用或者延長控制疼痛時間，有待下一步研究明確。
ACLR對患者機體造成一定損傷，激活機體外源性凝血系統，影響局部微循環，也增加患者術后膝關節腫脹發生率[16]，而膝關節腫脹可影響術后膝關節功能恢復，同時增加下肢深靜脈血栓形成可能，增加不良預后風險。研究表明氨甲環酸可有效減少骨科手術中失血量，降低圍術期輸血需求，且不增加下肢深靜脈血栓形成發生風險[17-22]。而且一項臨床研究結果顯示，ACLR術后應用氨甲環酸，無論是靜脈注射還是關節內注射，在術后早期減少術后疼痛和腫脹方面有效，能促進ACLR術后早期康復[23]。因此，本研究A組在兩種藥物基礎上再加入氨甲環酸，結果顯示A組術后早期關節腫脹和活動度均較其余兩組改善，而膝關節腫脹改善，可以間接緩解術后疼痛，有利于膝關節早期活動。而且患者早期活動，又能避免因下肢疼痛或腫脹制動造成的下肢血栓形成[17]。因此，本研究采用的鹽酸羅哌卡因注射液10 mL、復方倍他米松注射液1 mL、氨甲環酸注射液5 mL組合，可以改善患者ACLR術后早期關節疼痛和腫脹，促進早期活動，有利于膝關節功能恢復。
3.2 MDC對軟骨影響
MRI可直觀了解軟骨損傷情況，這對準確定量評價軟骨具有重要意義，在膝關節骨關節炎患者病情嚴重程度鑒別方面也具有積極作用，尤其是T2* mapping成像，通過T2*值變化及偽彩圖差異可有效分辨軟骨結構變化[24]，精準分析軟骨含水量、膠原結構和組織變化，準確診斷患者病情[25]。另外，患者軟骨內各組織成分變化是出現在軟骨形態改變之前，所以臨床早期可通過這類成分測量進行疾病診斷及病情評估[26]。以往研究發現關節內注射LA、氨甲環酸及糖皮質激素對軟骨有毒性作用。本研究結果顯示，術后3、6、12個月A、B組8個不同軟骨ROI的T2*值與C組差異均無統計學意義，提示MDC對軟骨早期無明顯影響。這可能為本研究選擇的羅哌卡因、倍他米松、氨甲環酸經關節滑液稀釋后，可以控制在相對安全濃度，且注射在關節內劑量小，因此未出現軟骨毒性結果。
關節液中炎癥因子和MMP表達與膝關節退變有密切關系，IL-1、IL-6的產生導致MMP激活和骨關節炎惡化[27]，因此本研究通過ELISA法檢測膝關節液各因子水平評估膝關節退變情況。結果顯示術后14 d時A、B組關節液中IL-1和IL-6含量較C組有所下降，提示可能延緩骨關節炎發展，這一結果與Wernecke等[28]研究一致。但Wesdorp等[29]發現在關節內注射曲安奈德可以減少滑膜炎癥，但抑制了軟骨修復，也意味著抑制炎癥可能會抑制軟骨修復，或者曲安奈德對軟骨形成有直接負面影響。本研究中術后1個月患膝關節液中IL-1、IL-6、MMP-3、MMP-13、ACAN、TNF-α含量組間比較差異無統計學意義，這可能是由于本研究使用的倍他米松、氨甲環酸、羅哌卡因劑量低，在其他藥物混合作用下濃度更低，對關節液中骨關節炎相關因子影響時間較短，因此對軟骨影響微乎其微，還需進一步體內研究來證明這些藥物對軟骨影響的機制，以及對軟骨損傷與藥物種類和劑量的關系。
綜上述，ACLR術中在關節內聯合取腱處注射MDC，可獲得較好臨床療效，不會加速膝關節退變。但本研究僅觀察了術后1年內臨床療效和對軟骨早期影響，且樣本量有限，后期仍需增大樣本量進行更長時間隨訪研究，分析遠期對軟骨以及腱-骨愈合的影響。
利益沖突 在課題研究和文章撰寫過程中不存在利益沖突；經費支持沒有影響文章觀點和對研究數據客觀結果的統計分析及其報道
倫理聲明 研究方案經昆明醫科大學第一附屬醫院倫理委員會批準（2022倫審L第265號）
作者貢獻聲明 李彥林、施政良：手術實施、研究設計；董珍林、劉昊龍：影像學數據收集；余鴻：文章撰寫、數據分析；董開顏、李黎：臨床數據收集
