引用本文： 孫曾鋒, 劉軍強, 范博士, 宋偉安, 岳彩迎, 狄守迎, 趙嘉華, 周少華, 東海, 王居巳, 陳思禹, 龔太乾. 微創食管切除術聯合三野或二野淋巴結清掃術治療食管鱗狀細胞癌257例近期療效的回顧性隊列研究. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(4): 556-561. doi: 10.7507/1007-4848.202208021 復制
食管癌是嚴重威脅人類健康的常見惡性腫瘤，居我國惡性腫瘤發病率第6位，死亡率第5位[1]。盡管近年來食管癌的放療、化療和免疫治療取得了長足進展，但5年總生存率仍不到30%[2]。以外科手術為主的多學科綜合治療仍然是可切除食管癌的主要治療策略[3]。食管鱗狀細胞癌（鱗癌）是我國食管癌的主要病理類型，占90%以上。在行頸部淋巴結清掃的食管鱗癌患者中發現20%以上出現頸部淋巴結轉移，因此包括頸部淋巴結清掃在內的三野淋巴結清掃術（three-field lymphadenectomy，3-FL）成為日本食管癌外科治療的標準并取得較好的遠期生存結果，在開放手術時代3-FL由于創傷大、并發癥多，在我國未得到常規開展，近年來微創食管切除術（minimally invasive esophagectomy，MIE）得到廣泛應用，在減少并發癥和提高淋巴結清掃率上的優勢逐步顯現，但由于受3-FL并發癥多的傳統觀念的影響，我國MIE仍以包括全縱隔淋巴結和腹腔淋巴結清掃的二野淋巴結清掃術（two-field lymphadenectomy，2-FL）為主流，而根治度更高的MIE 3-FL仍未得到廣泛開展[4-5]。我們前期發表的一項小樣本隨機對照研究[6]表明MIE 3-FL是一種安全可行的手術方法，但樣本量較小未獲足夠重視，為此我們回顧性分析真實世界的臨床病例進一步評估MIE 3-FL的安全性，以期推動MIE 3-FL在我國食管鱗癌外科治療中的應用。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究為回顧性觀察研究。2015年7月—2022年3月，共有386例食管鱗癌患者在解放軍總醫院第六醫學中心接受了手術治療，所有患者均在術前行胃鏡活檢，病理提示鱗癌。排除標準：（1）接受挽救性食管切除術的患者；（2） 患有其他原發性惡性腫瘤的患者；（3）R1或R2切除的患者；（4）既往胸部手術史的患者；（5）非McKeown微創手術的患者。根據淋巴結清掃方式，將患者分為 3-FL 組和 2-FL 組。3-FL組患者為食管中上段鱗癌或下段鱗癌且影像學提示頸部存在異常淋巴結。2-FL組患者為食管下段鱗癌且術前評估頸部cN0期的患者或中上段食管鱗癌合并系統性疾病。
1.2 手術程序和淋巴結切除范圍
包括頸部淋巴結清掃術在內的所有外科手術均由解放軍總醫院第六醫學中心胸外科主任龔太乾完成。在這項研究中，McKeown食管切除術是所有患者的基本手術，主要步驟如下：（1）胸腔鏡手術：患者位于左側側俯臥位，通過右胸胸腔鏡，進行奇靜脈弓結扎、全系膜食管整塊游離和包括上縱隔左右喉返神經旁淋巴結的全縱隔淋巴結清掃、預防性胸導管結扎；（2） 頸部手術：患者仰臥位，肩部墊高頭后伸位，2-FL組僅行左頸部切口游離頸段食管，管狀胃食管左頸部圓形吻合器吻合，3-FL組行胸骨切跡上一橫指順皮紋方向頸部領形切口，行雙側鎖骨上淋巴脂肪組織的整塊清掃，顯露雙側頸部喉返神經探查補充清掃淋巴脂肪組織，然后同樣完成左頸部管狀胃食管圓形吻合器吻合；（3）腹腔鏡手術：患者仰臥位，常規5孔法腹腔鏡探查、腹腔鏡下完成胃游離和腹部淋巴結整塊清掃，然后輔助劍突下小切口完成體外管狀胃制作和穿刺法空腸造瘺術留置空腸營養管。
根據第11版《日本食管癌分類》[7]對解剖的淋巴結進行分組。清掃的頸部淋巴結包括101R/101L組和104R/104L組。經胸腔鏡清掃的縱隔淋巴結包括105、106recR/106recL/106tbL/106tbR、107、108、109R/109L、110、111和112組。經腹腔鏡清掃的腹部淋巴結包括1、2、3、7、8a、9和11p組。2-FL組清掃的淋巴結范圍包括全縱隔淋巴結和腹部淋巴結，3-FL除2-FL范圍外還包括頸部淋巴結。根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）第8版分期系統[8]進行術后病理TNM（pTNM）分期。
1.3 觀察指標
主要觀察指標為術后并發癥，包括吻合口瘺、乳糜瘺、喉返神經損傷、肺部并發癥、肺炎、心臟并發癥和總并發癥發生率。根據食管切除術并發癥國際專家共識[9]對食管術后并發癥進行定義，并根據Clavien-Dindo系統進行并發癥嚴重程度分級。次要觀察指標為手術清掃淋巴結數目、陽性淋巴結數目、病理N（pN）分期、手術時間、術中出血量。
1.4 統計學分析
使用 IBM SPSS for Windows（版本 22.0，Armonk，NY）進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（
±s）描述，組間比較使用t檢驗；不符合正態分布的計量資料用中位數（四分位數間距）［M（IQR ）］描述，組間比較使用 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以頻數或百分比（%）描述，并使用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行比較。雙側P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過解放軍總醫院第六醫學中心倫理委員會審批，批件號：HZKY-PJ-2022-24。
2 結果
2.1 患者一般資料
129例患者被排除，最終納入患者257例，其中3-FL組109例、2-FL組148例。年齡校正查爾森合并癥指數是通過Charlson先前報告的方法計算出的查爾森指數[10]并根據年齡添加額外的分數所得。3-FL組年齡查爾森指數明顯低于2-FL組（P=0.005），接受新輔助治療的比例明顯高于2-FL組（P=0.013），而兩組患者性別、腫瘤部位差異無統計學意義（P＞0.05）；見表1。
表1
2-FL組和3-FL組患者圍手術期資料比較［
/例（%）/M（IQR ）］
2.2 手術結果
兩組手術時間差異有統計學意義［（225.7±46.5）min vs.（247.4±47.0）min，P＜0.001］，3-FL組手術時間較2-FL組長約20 min；2-FL組術中失血量與3-FL組差異無統計學意義［（177.8±99.1）mL vs. （168.3±63.1）mL，P=0.376］；見表1。
2-FL組和3-FL組清掃淋巴結個數［29.5（13.0）個 vs. 49.0（24.0）個，P＜0.001］和獲得陽性淋巴結個數［（0（3.0）個vs. 1.0（4.0）個，P=0.003］差異有統計學意義。2-FL組N3期5.4%、N2期20.9%、N1期17.6%、N0期56.1%；3-FL組N3期17.4%、N2期16.5%、N1期30.3%、N0期35.8%，兩組術后病理N分期差異有統計學意義（P＜0.001）；見表1。
2.3 術后并發癥
2-FL組和3-FL組的吻合口瘺發生率為10.8%和9.2%，差異無統計學意義（P=0.667）。2-FL組術后乳糜瘺發生率為2.0%，喉返神經損傷發生率17.6%，肺部并發癥發生率31.8%，肺炎發生率8.1%，心臟并發癥發生率3.4%；3-FL組術后乳糜瘺發生率為4.6%，喉返神經損傷發生率26.6%，肺部并發癥發生率34.9%，肺炎發生率15.6%，心臟并發癥發生率0.9%。2-FL組總并發癥發生率為48.6%，3-FL組為57.8%（P=0.147）。兩組術后并發癥嚴重程度差異無統計學意義（P=0.152）；見表2。
表2
2-FL組和3-FL組患者的手術并發癥發生率及嚴重程度比較［例（%）］
3 討論
1976年，McKeown首次描述了頸胸腹三切口食管癌切除術。隨著胸腔鏡的發展，MIE開始進入大眾視野。有兩項隨機對照試驗指出，MIE相比開放手術，肺部感染發生率更低[11]，且兩者的生存獲益相似[12]。根據淋巴結清掃范圍，食管癌淋巴結清掃主要分為2-FL（全縱隔+上腹部淋巴結清掃）或3-FL（雙頸部+全縱隔+上腹部淋巴結清掃）。3-FL相比于2-FL是否有更好的生存獲益還存在一定爭論[4, 13]。也有研究[14]報道3-FL與更高的術后并發癥發生率有關。在胸腔鏡的輔助下，現在出現了二野加淋巴結清掃（二野淋巴結+包括頸段食管旁、頸段喉返神經旁淋巴結在內的頸根部淋巴結），相比3-FL有更低的術后并發癥發生率和相似的生存獲益[15]，目前我國MIE淋巴結清掃術主張選擇性3-FL或二野加清掃。本研究中兩組病例基線資料有一定偏倚，真實世界中，選擇進行3-FL的患者通常合并疾病少且嚴重程度低，全身情況較好，因此有更多的患者選擇了新輔助治療。
在既往研究中，關于3-FL和2-FL并發癥的爭論主要集中在乳糜瘺、喉返神經損傷、肺部并發癥和吻合口瘺。2022年的一篇Meta分析[16]表示，在食管鱗癌患者中2-FL組與3-FL組的吻合口漏、肺部并發癥、乳糜胸、喉返神經麻痹發生率的差異無統計學意義。有Meta分析[17-19]報道3-FL與較高的喉返神經麻痹和吻合口瘺發生率有關，但兩組的肺部并發癥相似。然而，這些Meta分析中納入的大多數研究為回顧性的，證據價值有限。一項隨機對照試驗[20]結果表明，3-FL組與2-FL組吻合口瘺、聲帶麻痹、肺部感染、心律失常和乳糜胸發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。而Nishihira等[21]指出，3-FL組的喉返神經麻痹發生率高于2-FL組（18/32 vs. 9/30），但3-FL組的吻合口瘺發生率較低（2/32 vs. 6/30），肺部并發癥無差異。關于2-FL組和3-FL組在MIE中的差異，本中心之前的隨機對照試驗[6]發現兩組術后并發癥并無顯著差異，但每組僅38例，存在一定的局限性。在本研究中，我們發現MIE中的3-FL與2-FL在圍手術期并發癥方面具有可比性。我們研究中不同并發癥的總發生率與先前文獻[9, 22-26]報道不完全一致，主要歸因于不同的手術技巧、吻合位置、病例數量和患者背景。
本研究所有患者均行微創McKeown術式，兩組患者均在胸腔鏡下行上縱隔和下頸部喉返神經旁淋巴結清掃，均完成了106組和101組淋巴結的清掃，2-FL的淋巴結清掃范圍，現在也有學者[27]稱為2.5野淋巴結清掃，3-FL組與2-FL組的差別只是額外進行了雙側頸部鎖骨上淋巴結清掃和頸部喉返神經旁淋巴結探查和必要時的補充清掃。而喉返神經損傷基本上是因為胸腔鏡下清掃喉返神經旁淋巴結及周圍組織所致牽拉和能量器械的熱損傷，在高清視野下雙側喉返神經主干均得以完整保留，而該研究中兩組手術方式在106組及101組淋巴結的清掃方法上一致，所以兩組喉返神經損傷率相似（17.6% vs. 26.6%，P=0.081），大部分為輕度喉返神經損傷，不需要臨床干預。由于我們術中常規空腸造瘺術行術后早期腸內營養支持，術后早期拔除了胃管和延期至術后2周恢復經口進食，因此輕度的喉返神經損傷不影響術后肺部并發癥的發生和后期的恢復經口進食，通常在1～3個月左右恢復。兩組患者的乳糜瘺發生率低且差異無統計學意義（2.0% vs. 4.6%，P=0.421），也是因為所有患者都常規在胸腔鏡下行預防性低位胸導管結扎，全部均經保守治療治愈，無1例需再次手術干預。
從本研究中的患者基線資料中可以發現2-FL組的新輔助治療率低于3-FL組（25.0% vs. 39.4%，P=0.013）。盧建國教授[28]一篇針對Ⅲ期食管鱗癌患者新輔助化療聯合腔鏡手術對比單獨腔鏡手術的研究報告指出，兩組手術時間及術后并發癥發生率并無顯著差異。也有2項Meta分析[29-30]得出一樣的結論，新輔助治療對于圍手術期的并發癥發生率及死亡率并無影響。對于本研究來說，短期的手術療效與其術前新輔助治療可能并無關系，但長期來看，術前新輔助治療可能會有生存收益，這需要進一步的研究。
一項納入4 590例日本患者的回顧性研究[31]報道，上、中、下食管癌頸部淋巴結轉移率分別為42.3%、27.5%和19%。一項納入200例3-FL治療患者的隨機對照試驗[20]顯示，中下部食管癌的頸部淋巴結轉移率為21.5%。在本研究中，3-FL組的頸部淋巴結轉移率為26.6%（29/109）。上述數據表明，如果這些患者沒有接受3-FL治療，20%～30%患者會出現頸部殘留轉移性淋巴結。值得注意的是，在術前評估中，有40例患者的影像學檢查并未提示頸部異常淋巴結存在，但術后有5例（12.5%）患者病理檢查出現陽性淋巴結。
理論上，與2-FL相比，3-FL能獲得更多的陽性淋巴結。考慮到pN分期是基于陽性淋巴結的數量，3-FL組可能表明pN分期的遷移，從而表明pTNM分期的遷移。事實上，幾乎所有相關研究[5, 20, 32-33]都發現3-FL可以獲得更多的淋巴結，然而，這種差異是否可以識別出更多的陽性淋巴結并進一步促進pN和pTNM分期的遷移仍然存在爭議。Kato等[5]的前瞻性研究發現，陽性淋巴結數目、pN分期和pTNM分期在兩組間沒有差異。另一項前瞻性研究[20]發現，與2-FL相比，開放性食管切除術中的3-FL導致更高的pN分期，pTNM分期具有可比性。在我們的研究中，我們發現，盡管3-FL中陽性淋巴結的平均數量略多于2-FL，但這種微小的差異足以導致pN和pTNM分期的遷移。這可能是因為我們研究中的選擇性3-FL導致頸部淋巴結轉移率高于既往文獻[5, 20, 31]。
本研究有一定的局限性。首先，這是一項單中心回顧性研究，病理類型為鱗癌，其結果對腺癌的指導意義有限；其次，仍需要長期生存數據和進一步的前瞻性多中心隨機對照研究來證實MIE 3-FL對比2-FL在食管鱗癌外科治療中的益處。
總之，我們的研究表明MIE 3-FL組在圍手術期并發癥發生率和嚴重程度上與2-FL組相當，MIE 3-FL可以清掃更多的淋巴結和獲得更多的陽性淋巴結，有助于更精確的pTNM分期，因此針對合并疾病少、全身情況較好的食管中上段鱗癌患者或者有頸部淋巴結轉移高危風險的下段食管鱗癌患者，我們推薦MIE 3-FL可以作為常規手術方式進一步推廣應用。
利益沖突：無。
作者貢獻：孫曾鋒負責數據整理與分析、論文撰寫；龔太乾負責論文設計、審閱及修改；劉軍強負責數據分析、論文修改；范博士、宋偉安負責資料查閱及論文審閱；岳彩迎、狄守迎、趙嘉華、東海、王居巳、周少華、陳思禹負責數據收集及整理。
食管癌是嚴重威脅人類健康的常見惡性腫瘤，居我國惡性腫瘤發病率第6位，死亡率第5位[1]。盡管近年來食管癌的放療、化療和免疫治療取得了長足進展，但5年總生存率仍不到30%[2]。以外科手術為主的多學科綜合治療仍然是可切除食管癌的主要治療策略[3]。食管鱗狀細胞癌（鱗癌）是我國食管癌的主要病理類型，占90%以上。在行頸部淋巴結清掃的食管鱗癌患者中發現20%以上出現頸部淋巴結轉移，因此包括頸部淋巴結清掃在內的三野淋巴結清掃術（three-field lymphadenectomy，3-FL）成為日本食管癌外科治療的標準并取得較好的遠期生存結果，在開放手術時代3-FL由于創傷大、并發癥多，在我國未得到常規開展，近年來微創食管切除術（minimally invasive esophagectomy，MIE）得到廣泛應用，在減少并發癥和提高淋巴結清掃率上的優勢逐步顯現，但由于受3-FL并發癥多的傳統觀念的影響，我國MIE仍以包括全縱隔淋巴結和腹腔淋巴結清掃的二野淋巴結清掃術（two-field lymphadenectomy，2-FL）為主流，而根治度更高的MIE 3-FL仍未得到廣泛開展[4-5]。我們前期發表的一項小樣本隨機對照研究[6]表明MIE 3-FL是一種安全可行的手術方法，但樣本量較小未獲足夠重視，為此我們回顧性分析真實世界的臨床病例進一步評估MIE 3-FL的安全性，以期推動MIE 3-FL在我國食管鱗癌外科治療中的應用。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
本研究為回顧性觀察研究。2015年7月—2022年3月，共有386例食管鱗癌患者在解放軍總醫院第六醫學中心接受了手術治療，所有患者均在術前行胃鏡活檢，病理提示鱗癌。排除標準：（1）接受挽救性食管切除術的患者；（2） 患有其他原發性惡性腫瘤的患者；（3）R1或R2切除的患者；（4）既往胸部手術史的患者；（5）非McKeown微創手術的患者。根據淋巴結清掃方式，將患者分為 3-FL 組和 2-FL 組。3-FL組患者為食管中上段鱗癌或下段鱗癌且影像學提示頸部存在異常淋巴結。2-FL組患者為食管下段鱗癌且術前評估頸部cN0期的患者或中上段食管鱗癌合并系統性疾病。
1.2 手術程序和淋巴結切除范圍
包括頸部淋巴結清掃術在內的所有外科手術均由解放軍總醫院第六醫學中心胸外科主任龔太乾完成。在這項研究中，McKeown食管切除術是所有患者的基本手術，主要步驟如下：（1）胸腔鏡手術：患者位于左側側俯臥位，通過右胸胸腔鏡，進行奇靜脈弓結扎、全系膜食管整塊游離和包括上縱隔左右喉返神經旁淋巴結的全縱隔淋巴結清掃、預防性胸導管結扎；（2） 頸部手術：患者仰臥位，肩部墊高頭后伸位，2-FL組僅行左頸部切口游離頸段食管，管狀胃食管左頸部圓形吻合器吻合，3-FL組行胸骨切跡上一橫指順皮紋方向頸部領形切口，行雙側鎖骨上淋巴脂肪組織的整塊清掃，顯露雙側頸部喉返神經探查補充清掃淋巴脂肪組織，然后同樣完成左頸部管狀胃食管圓形吻合器吻合；（3）腹腔鏡手術：患者仰臥位，常規5孔法腹腔鏡探查、腹腔鏡下完成胃游離和腹部淋巴結整塊清掃，然后輔助劍突下小切口完成體外管狀胃制作和穿刺法空腸造瘺術留置空腸營養管。
根據第11版《日本食管癌分類》[7]對解剖的淋巴結進行分組。清掃的頸部淋巴結包括101R/101L組和104R/104L組。經胸腔鏡清掃的縱隔淋巴結包括105、106recR/106recL/106tbL/106tbR、107、108、109R/109L、110、111和112組。經腹腔鏡清掃的腹部淋巴結包括1、2、3、7、8a、9和11p組。2-FL組清掃的淋巴結范圍包括全縱隔淋巴結和腹部淋巴結，3-FL除2-FL范圍外還包括頸部淋巴結。根據美國癌癥聯合委員會（AJCC）第8版分期系統[8]進行術后病理TNM（pTNM）分期。
1.3 觀察指標
主要觀察指標為術后并發癥，包括吻合口瘺、乳糜瘺、喉返神經損傷、肺部并發癥、肺炎、心臟并發癥和總并發癥發生率。根據食管切除術并發癥國際專家共識[9]對食管術后并發癥進行定義，并根據Clavien-Dindo系統進行并發癥嚴重程度分級。次要觀察指標為手術清掃淋巴結數目、陽性淋巴結數目、病理N（pN）分期、手術時間、術中出血量。
1.4 統計學分析
使用 IBM SPSS for Windows（版本 22.0，Armonk，NY）進行統計學分析。符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）描述，組間比較使用t檢驗；不符合正態分布的計量資料用中位數（四分位數間距）［M（IQR ）］描述，組間比較使用 Mann-Whitney U 檢驗。計數資料以頻數或百分比（%）描述，并使用χ2檢驗或Fisher確切概率法進行比較。雙側P≤0.05為差異有統計學意義。
1.5 倫理審查
本研究已通過解放軍總醫院第六醫學中心倫理委員會審批，批件號：HZKY-PJ-2022-24。
2 結果
2.1 患者一般資料
129例患者被排除，最終納入患者257例，其中3-FL組109例、2-FL組148例。年齡校正查爾森合并癥指數是通過Charlson先前報告的方法計算出的查爾森指數[10]并根據年齡添加額外的分數所得。3-FL組年齡查爾森指數明顯低于2-FL組（P=0.005），接受新輔助治療的比例明顯高于2-FL組（P=0.013），而兩組患者性別、腫瘤部位差異無統計學意義（P＞0.05）；見表1。
表1
2-FL組和3-FL組患者圍手術期資料比較［/例（%）/M（IQR ）］
2.2 手術結果
兩組手術時間差異有統計學意義［（225.7±46.5）min vs.（247.4±47.0）min，P＜0.001］，3-FL組手術時間較2-FL組長約20 min；2-FL組術中失血量與3-FL組差異無統計學意義［（177.8±99.1）mL vs. （168.3±63.1）mL，P=0.376］；見表1。
2-FL組和3-FL組清掃淋巴結個數［29.5（13.0）個 vs. 49.0（24.0）個，P＜0.001］和獲得陽性淋巴結個數［（0（3.0）個vs. 1.0（4.0）個，P=0.003］差異有統計學意義。2-FL組N3期5.4%、N2期20.9%、N1期17.6%、N0期56.1%；3-FL組N3期17.4%、N2期16.5%、N1期30.3%、N0期35.8%，兩組術后病理N分期差異有統計學意義（P＜0.001）；見表1。
2.3 術后并發癥
2-FL組和3-FL組的吻合口瘺發生率為10.8%和9.2%，差異無統計學意義（P=0.667）。2-FL組術后乳糜瘺發生率為2.0%，喉返神經損傷發生率17.6%，肺部并發癥發生率31.8%，肺炎發生率8.1%，心臟并發癥發生率3.4%；3-FL組術后乳糜瘺發生率為4.6%，喉返神經損傷發生率26.6%，肺部并發癥發生率34.9%，肺炎發生率15.6%，心臟并發癥發生率0.9%。2-FL組總并發癥發生率為48.6%，3-FL組為57.8%（P=0.147）。兩組術后并發癥嚴重程度差異無統計學意義（P=0.152）；見表2。
表2
2-FL組和3-FL組患者的手術并發癥發生率及嚴重程度比較［例（%）］
3 討論
1976年，McKeown首次描述了頸胸腹三切口食管癌切除術。隨著胸腔鏡的發展，MIE開始進入大眾視野。有兩項隨機對照試驗指出，MIE相比開放手術，肺部感染發生率更低[11]，且兩者的生存獲益相似[12]。根據淋巴結清掃范圍，食管癌淋巴結清掃主要分為2-FL（全縱隔+上腹部淋巴結清掃）或3-FL（雙頸部+全縱隔+上腹部淋巴結清掃）。3-FL相比于2-FL是否有更好的生存獲益還存在一定爭論[4, 13]。也有研究[14]報道3-FL與更高的術后并發癥發生率有關。在胸腔鏡的輔助下，現在出現了二野加淋巴結清掃（二野淋巴結+包括頸段食管旁、頸段喉返神經旁淋巴結在內的頸根部淋巴結），相比3-FL有更低的術后并發癥發生率和相似的生存獲益[15]，目前我國MIE淋巴結清掃術主張選擇性3-FL或二野加清掃。本研究中兩組病例基線資料有一定偏倚，真實世界中，選擇進行3-FL的患者通常合并疾病少且嚴重程度低，全身情況較好，因此有更多的患者選擇了新輔助治療。
在既往研究中，關于3-FL和2-FL并發癥的爭論主要集中在乳糜瘺、喉返神經損傷、肺部并發癥和吻合口瘺。2022年的一篇Meta分析[16]表示，在食管鱗癌患者中2-FL組與3-FL組的吻合口漏、肺部并發癥、乳糜胸、喉返神經麻痹發生率的差異無統計學意義。有Meta分析[17-19]報道3-FL與較高的喉返神經麻痹和吻合口瘺發生率有關，但兩組的肺部并發癥相似。然而，這些Meta分析中納入的大多數研究為回顧性的，證據價值有限。一項隨機對照試驗[20]結果表明，3-FL組與2-FL組吻合口瘺、聲帶麻痹、肺部感染、心律失常和乳糜胸發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。而Nishihira等[21]指出，3-FL組的喉返神經麻痹發生率高于2-FL組（18/32 vs. 9/30），但3-FL組的吻合口瘺發生率較低（2/32 vs. 6/30），肺部并發癥無差異。關于2-FL組和3-FL組在MIE中的差異，本中心之前的隨機對照試驗[6]發現兩組術后并發癥并無顯著差異，但每組僅38例，存在一定的局限性。在本研究中，我們發現MIE中的3-FL與2-FL在圍手術期并發癥方面具有可比性。我們研究中不同并發癥的總發生率與先前文獻[9, 22-26]報道不完全一致，主要歸因于不同的手術技巧、吻合位置、病例數量和患者背景。
本研究所有患者均行微創McKeown術式，兩組患者均在胸腔鏡下行上縱隔和下頸部喉返神經旁淋巴結清掃，均完成了106組和101組淋巴結的清掃，2-FL的淋巴結清掃范圍，現在也有學者[27]稱為2.5野淋巴結清掃，3-FL組與2-FL組的差別只是額外進行了雙側頸部鎖骨上淋巴結清掃和頸部喉返神經旁淋巴結探查和必要時的補充清掃。而喉返神經損傷基本上是因為胸腔鏡下清掃喉返神經旁淋巴結及周圍組織所致牽拉和能量器械的熱損傷，在高清視野下雙側喉返神經主干均得以完整保留，而該研究中兩組手術方式在106組及101組淋巴結的清掃方法上一致，所以兩組喉返神經損傷率相似（17.6% vs. 26.6%，P=0.081），大部分為輕度喉返神經損傷，不需要臨床干預。由于我們術中常規空腸造瘺術行術后早期腸內營養支持，術后早期拔除了胃管和延期至術后2周恢復經口進食，因此輕度的喉返神經損傷不影響術后肺部并發癥的發生和后期的恢復經口進食，通常在1～3個月左右恢復。兩組患者的乳糜瘺發生率低且差異無統計學意義（2.0% vs. 4.6%，P=0.421），也是因為所有患者都常規在胸腔鏡下行預防性低位胸導管結扎，全部均經保守治療治愈，無1例需再次手術干預。
從本研究中的患者基線資料中可以發現2-FL組的新輔助治療率低于3-FL組（25.0% vs. 39.4%，P=0.013）。盧建國教授[28]一篇針對Ⅲ期食管鱗癌患者新輔助化療聯合腔鏡手術對比單獨腔鏡手術的研究報告指出，兩組手術時間及術后并發癥發生率并無顯著差異。也有2項Meta分析[29-30]得出一樣的結論，新輔助治療對于圍手術期的并發癥發生率及死亡率并無影響。對于本研究來說，短期的手術療效與其術前新輔助治療可能并無關系，但長期來看，術前新輔助治療可能會有生存收益，這需要進一步的研究。
一項納入4 590例日本患者的回顧性研究[31]報道，上、中、下食管癌頸部淋巴結轉移率分別為42.3%、27.5%和19%。一項納入200例3-FL治療患者的隨機對照試驗[20]顯示，中下部食管癌的頸部淋巴結轉移率為21.5%。在本研究中，3-FL組的頸部淋巴結轉移率為26.6%（29/109）。上述數據表明，如果這些患者沒有接受3-FL治療，20%～30%患者會出現頸部殘留轉移性淋巴結。值得注意的是，在術前評估中，有40例患者的影像學檢查并未提示頸部異常淋巴結存在，但術后有5例（12.5%）患者病理檢查出現陽性淋巴結。
理論上，與2-FL相比，3-FL能獲得更多的陽性淋巴結。考慮到pN分期是基于陽性淋巴結的數量，3-FL組可能表明pN分期的遷移，從而表明pTNM分期的遷移。事實上，幾乎所有相關研究[5, 20, 32-33]都發現3-FL可以獲得更多的淋巴結，然而，這種差異是否可以識別出更多的陽性淋巴結并進一步促進pN和pTNM分期的遷移仍然存在爭議。Kato等[5]的前瞻性研究發現，陽性淋巴結數目、pN分期和pTNM分期在兩組間沒有差異。另一項前瞻性研究[20]發現，與2-FL相比，開放性食管切除術中的3-FL導致更高的pN分期，pTNM分期具有可比性。在我們的研究中，我們發現，盡管3-FL中陽性淋巴結的平均數量略多于2-FL，但這種微小的差異足以導致pN和pTNM分期的遷移。這可能是因為我們研究中的選擇性3-FL導致頸部淋巴結轉移率高于既往文獻[5, 20, 31]。
本研究有一定的局限性。首先，這是一項單中心回顧性研究，病理類型為鱗癌，其結果對腺癌的指導意義有限；其次，仍需要長期生存數據和進一步的前瞻性多中心隨機對照研究來證實MIE 3-FL對比2-FL在食管鱗癌外科治療中的益處。
總之，我們的研究表明MIE 3-FL組在圍手術期并發癥發生率和嚴重程度上與2-FL組相當，MIE 3-FL可以清掃更多的淋巴結和獲得更多的陽性淋巴結，有助于更精確的pTNM分期，因此針對合并疾病少、全身情況較好的食管中上段鱗癌患者或者有頸部淋巴結轉移高危風險的下段食管鱗癌患者，我們推薦MIE 3-FL可以作為常規手術方式進一步推廣應用。
利益沖突：無。
作者貢獻：孫曾鋒負責數據整理與分析、論文撰寫；龔太乾負責論文設計、審閱及修改；劉軍強負責數據分析、論文修改；范博士、宋偉安負責資料查閱及論文審閱；岳彩迎、狄守迎、趙嘉華、東海、王居巳、周少華、陳思禹負責數據收集及整理。
