人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染主要攻擊人類免疫系統，引起各種機會性感染和腫瘤的發生，其中合并腫瘤性疾病嚴重且危及患者生命。近年來，隨著高效抗反轉錄病毒的普及，HIV感染者疾病譜發生了很大變化，非獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）相關腫瘤的發病率明顯升高，食管癌合并HIV/AIDS患者的診出率也隨之升高。然而，目前對于食管癌合并HIV/AIDS的患者如何規范化診斷與治療，尚未達成共識。本文將對食管癌合并HIV/AIDS患者的流行病學特征及診治進展進行綜述。
引用本文： 李丹, 姚曉軍. 食管癌合并HIV/AIDS的流行病學特征與診治進展. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(11): 1684-1689. doi: 10.7507/1007-4848.202301025 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）起源于非洲，在我國也廣泛流行。近年來，我國人類免疫缺陷病毒感染及其導致的獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者人數持續增長。高效抗逆轉錄病毒療法（highly active anti-retroviral therapy，HAART）的普及，使HIV/AIDS患者生存時間顯著延長，HIV感染者疾病譜隨之變化，卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤作為艾滋病相關腫瘤（AIDS defining cancers，ADCs）發病率有所下降，而非艾滋病相關腫瘤（non-AIDS defining cancers，NADCs）的發病率明顯升高，成為HIV/AIDS患者死亡的重要原因[1]，食管癌合并HIV/AIDS的診斷率也隨之升高。然而，目前對于食管癌合并HIV/AIDS如何規范化診斷與治療，尚無權威指南及共識予以指引。本文將對食管癌合并HIV/AIDS的流行病學特征及診治進展進行綜述。
1 流行病學特征
食管癌是國內外常見的消化道腫瘤，2020年全球癌癥數據顯示，食管癌發病率在全球惡性腫瘤中排第7位，死亡率排第6位[2]。中國是食管癌發病大國，我國食管癌患病率排第6位，死亡率排第4位[3]，由于我國龐大的人口基數，食管癌新發和死亡人數都占全球的50%左右。隨著食管癌診療技術的進步，食管癌5年生存率有一定提升，但全球仍維持在10%～30%的較低水平，而我國食管癌5年生存率為30%左右[4]。
Kayamba等[5]的研究顯示，相對于正常人群，HIV/AIDS患者食管鱗癌發病風險會增加。關于食管癌合并HIV/AIDS患者遠期生存情況，目前尚無大樣本臨床研究結果。Tanaka等[6]的研究中納入了1 294例HIV/AIDS合并惡性腫瘤患者，研究發現HIV陽性合并惡性腫瘤患者5年總生存率為49.4%，而HIV陰性對照組為72.7%，對于大多數惡性腫瘤，合并有HIV/AIDS死亡風險更高，但食管癌患者的生存率并未受到HIV/AIDS的影響。國內學者[7-8]回顧性分析了354例HIV/AIDS合并惡性腫瘤病例，發現其5年生存率為55.31%，與其他研究報道的惡性腫瘤5年生存率基本一致。研究[9-10]發現，早期且規范化抗病毒治療的單純HIV/AIDS患者5年生存率能達到98%左右。對于病毒控制良好的惡性腫瘤合并HIV/AIDS患者，其生存率并不會比普通人群明顯降低，此類患者早期啟動HAART有助于長期生存[11]。
在腫瘤構成比方面，食管癌合并HIV/AIDS患者在不同國家和地域發病特征不同。Mremi等[12]回顧性分析了非洲坦桑尼亞地區醫院3 398例HIV/AIDS患者，有9%的患者確診癌癥，ADCs和NADCs的比例分別為28%和72%，食管癌是最常見的NADCs（11.1%）。Gheorghi??等[13]回顧性評估了羅馬尼亞110例惡性腫瘤合并HIV/AIDS患者，ADCs和NADCs的比例分別為62.7%和37.3%，其中食管癌3例（7.32%）。2014—2016年，四川大學華西醫院HIV抗體初篩陽性確診HIV/AIDS患者1 607例，其中合并腫瘤患者共64例（3.98%），食管癌4例（6.25%）[14]。2005年2月—2011年5月于四川省腫瘤醫院治療的腫瘤患者57 916例，HIV陽性41例，HIV陽性的腫瘤患者中食管癌居第6位（7.3%）[15]。我國食管癌高發地區河南省2016年食管癌新發病例數4.01萬例，死亡2.93萬例，占全部惡性腫瘤新發病例的13.46%，位居惡性腫瘤發病和死亡的第3位[16]，該地區食管癌合并HIV/AIDS患者的發病情況暫未見報道。就目前國內外數據來看，食管癌合并HIV/AIDS在惡性腫瘤中的構成比與正常人群無明顯差異。
2 發病機制
研究[17]顯示，HIV/AIDS使機體的免疫功能受損，免疫監視功能低下，從而導致惡性腫瘤的患病風險升高。來自美國一項關于男性退伍軍人的大型回顧性隊列（n=44 075）研究[18]發現，HIV感染導致食管鱗癌風險明顯增加，CD4+T淋巴計數≤200/μL的HIV陽性患者與HIV陰性對照組相比，患食管鱗癌風險增加2.2倍。
Holleczek等[19]認為，幽門螺桿菌可能會影響食管微生物對腫瘤的免疫反應，導致食管腺癌的患病風險降低。在HIV/AIDS患者中幽門螺桿菌感染的患病率較普通人群顯著降低[20]，CD4+T淋巴細胞計數較低的HIV/AIDS患者幽門螺桿菌患病率則更低[21]。Vohlonen等[22]發現，在幽門螺桿菌感染的12 016例患者中，隨訪20年后發現食管腺癌風險降低了0.78倍，并且觀察到食管鱗癌的風險也顯著降低，即認為HIV/AIDS患者以及CD4+T淋巴細胞計數較低的HIV陽性患者感染幽門螺桿菌風險較普通人群降低，而致食管癌風險升高。
3 診斷及鑒別診斷
食管鏡檢查加病理活檢為食管癌診斷的“金標準”。除常規與食管癌進行鑒別的食管良性疾病外，食管癌合并HIV/AIDS患者需與真菌性食管炎及食管潰瘍相鑒別。HIV/AIDS患者因機體免疫力下降可導致真菌性食管炎，出現食管壁增厚及食管潰瘍形成導致吞咽困難。研究[23]顯示，真菌性食管炎已被確認為HIV/AIDS患者吞咽困難的最常見原因。
4 治療
HAART的發展使HIV/AIDS從危及生命的疾病發展為慢性疾病，此類患者生存期延長，罹患惡性腫瘤風險升高，醫療需求也隨之升高[24]。與對癥治療相比，抗腫瘤聯合抗逆轉錄病毒治療（anti-retroviral therapy，ART）更有利于延長該類患者的生命[25]。HIV/AIDS合并惡性腫瘤時，惡性腫瘤成為威脅患者生命的主要因素，需根據腫瘤特征制定相關治療計劃，如化療、放療或手術等[26]。食管癌治療提倡多學科診治模式，體現腫瘤個體化和規范化治療原則，以延長患者生存時間、提高生活質量[27]。
4.1 手術治療
食管癌提倡以手術為主的綜合治療，根治性手術切除是臨床治愈的最佳治療方式，有關食管癌合并HIV/AIDS實施手術的報道并不多見。肯尼亞一家醫院對2009—2014年的9例接受手術治療的食管癌合并HIV/AIDS患者進行回顧性研究[28]，認為對食管癌合并HIV/AIDS患者實施手術安全可行，術后并發癥與HIV陰性食管癌患者類似。食管癌微創手術在國內較大的醫療中心已成熟開展，微創手術的進步為食管癌合并HIV/AIDS患者提供了更多的手術治療方式[29]，也降低了手術參與者職業暴露的風險。然而，目前仍缺乏食管癌合并HIV/AIDS行手術治療的大樣本研究，以證實其安全性及有效性。
對于食管癌合并HIV/AIDS手術患者，圍手術期抗病毒治療非常關鍵，禁食狀態下也需腸內管飼保持抗病毒治療的連續性[29]。如果不能管飼抗病毒藥物，或術后腸道功能受限影響藥物吸收，則推薦使用注射類抗病毒藥物暫替口服用藥方案，并在一周內或更早恢復聯合口服抗病毒藥物，提高手術安全性[30]。
在食管癌合并HIV/AIDS患者手術中，術前免疫狀態對于評估HIV/AIDS患者的手術耐受性很重要。《中國人類免疫缺陷病毒感染者圍手術期抗病毒治療專家共識（第二版）》[30]指出，當患者CD4+T淋巴細胞≥350/μL時，圍手術期處理同其他患者；當CD4+T淋巴細胞≥200/μL但＜350/μL時，需縮小手術范圍，減少手術創傷。CD4+T淋巴細胞計數與術后并發癥也有關，低CD4+T淋巴細胞計數并非手術絕對禁忌證。但有研究[31]顯示，當CD4+T淋巴細胞＜200/μL時，患者術后出現感染等并發癥的幾率顯著增加。臨床經驗認為，做好充足的圍手術期準備，對食管癌合并HIV/AIDS患者實行手術治療是安全可行的。
4.2 化療
早期食管癌無特異性臨床癥狀，多數食管癌患者確診時已為中晚期，多采用聯合化療的綜合治療模式控制腫瘤發展，以延長患者生存期[32]。大量臨床研究[33-36]表明，對于進展期食管癌，進行術前新輔助治療可以顯著改善食管癌患者預后，其中包括化療、放療、放化療以及聯合免疫治療的多種新輔助治療模式，而化療占重要地位。Phakathi等[37]發現，對于合并HIV/AIDS的惡性腫瘤患者，在特定人群中進行化療和/或放療安全可行。Issa等[38]報道了1例食管癌合并HIV陽性患者行2個周期的新輔助放化療，治療期間患者無特殊副反應發生，治療結束后4周復查胸部CT顯示腫瘤明顯消退，且未見腫瘤轉移征象。
化療最常見的毒性反應為骨髓抑制、消化道癥狀、脫發及肝腎功能損害等。在ART和化療之間，需要注意藥物之間的相互作用，盡量選用骨髓抑制作用及藥物間相互作用小的ART治療方案[11]。常用的ART方案中蛋白酶抑制劑和非核苷酸逆轉錄酶抑制劑被細胞色素P450系統廣泛代謝并誘導或抑制細胞色素P450系統，藥物相互作用的可能性很大，所以抗腫瘤藥和ART的共同給藥可能會導致藥物蓄積和藥物功效降低[26]，需個體化調控患者抗腫瘤藥和抗病毒藥物的劑量[11]。此外，化療前需評估患者的免疫功能狀態[39]，若免疫功能損害輕，CD4+T淋巴細胞>200/μL，可給予ART加化療及對癥支持治療；若免疫功能損害重，CD4+T淋巴細胞<200/μL，則予以免疫功能重建，ART治療及對癥支持治療，不宜進行化療，因為抗癌藥物將加劇免疫功能損害并造成機會性感染。目前針對食管癌合并HIV/AIDS患者的規范化治療尚未達成共識，仍需大量臨床數據進一步驗證其長期有效性及安全性。
4.3 放療
我國70%的食管癌患者就診時已屬中晚期，且90%以上為鱗癌，對放療敏感，術前及術后放療聯合手術或根治性放化療的綜合治療可顯著改善患者生存率[40]。
HIV/AIDS合并惡性腫瘤患者，放療是重要的局部治療方式，安全可行[17]。研究[41-43]發現，HIV陽性惡性腫瘤患者對放療的敏感性增加，其療效可能優于HIV陰性腫瘤患者。也有研究[44]顯示，具有免疫功能且存在腫瘤特異性T細胞的患者在接受免疫檢查點抑制劑治療后，其預后得到改善。而使用局部放療似乎可以促進腫瘤特異性T細胞的誘導和對免疫療法的反應[45]。也有單中心小樣本臨床試驗[46]發現，對HIV陽性惡性腫瘤患者進行放療，臨床觀察到放療后急性放射反應較HIV陰性人群偏早，且更重。
參考國際原子能機構（International Atomic Energy Agency，IAEA）報告[47]，以CD4+T淋巴細胞計數對腫瘤合并HIV/AIDS患者進行分類：CD4+T淋巴細胞＞200/μL則認為患者有較好的免疫功能，常規放療技術無需更改；CD4+T淋巴細胞>50/μL但<200/μL，患者免疫功能輕度受損，考慮標準治療，但要謹慎（注意耐受性和感染）；CD4+T淋巴細胞<50/μL，患者免疫功能嚴重受損，考慮姑息放療。治療前CD4+T淋巴細胞>200/μL的HIV/AIDS患者，具有良好的生理狀態及規范HAART治療，其耐受性和轉歸與HIV陰性患者相似，而CD4+T淋巴細胞＜200/μL的HIV/AIDS患者，在接受化療和放療后，產生毒性的可能性增加[17]。
4.4 分子靶向治療
食管癌的靶向治療包括針對人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）單克隆抗體、上皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、EGFR單抗、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體等[48]。有研究[49-50]報道HER-2陽性與腫瘤侵襲、淋巴結轉移相關，提示預后不良。目前，幾種靶向治療藥物，曲妥珠單抗、派姆單抗等已被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于晚期食管癌。食管癌指南[51]中提到，ToGA試驗為第1個評估曲妥珠單抗在HER-2過表達陽性的晚期胃和食管胃交界部腺癌中療效和安全性的隨機前瞻性Ⅲ期試驗，研究確定曲妥珠單抗聯合順鉑和氟嘧啶作為HER-2過表達陽性晚期胃食管腺癌患者的標準治療方案。
目前，尚未查閱到食管癌合并HIV/AIDS患者中進行靶向治療的相關報道，但在合并HIV/AIDS的惡性腫瘤患者中已有進行靶向治療的成功病例，臨床結果提示此類患者化療聯合靶向治療具有一定的安全和有效性[52-53]，但還需大量臨床數據證實其長期療效。
4.5 免疫治療
免疫治療包括免疫檢查點抑制劑、治療性抗體、腫瘤疫苗和細胞治療等。程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）是近年來發現的一種負性共刺激因子。PD-1及其配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑可通過阻斷PD-1與PD-L1的相互作用，恢復T淋巴細胞抗腫瘤活性，增強免疫應答，減少腫瘤細胞的增殖及轉移[35]。
既往研究[54-55]報道在可手術的局部晚期食管癌患者中，免疫治療及免疫聯合新輔助放化療、術后輔助免疫治療可顯著改善患者生活質量并延長生存期，且具有良好的安全性。Guaitoli等[24]總結到已有較多文獻報道了針對HIV/AIDS合并惡性腫瘤免疫治療的案例。在一項納入26例肺癌患者的小型病例對照研究[56]中，HIV陽性受試者（n=13）及陰性受試者（n=13），腫瘤PD-L1的表達以及腫瘤浸潤淋巴細胞中PD-1和PD-L1的表達在兩組之間相似，免疫治療的療效不會因HIV陽性受到明顯影響。Guihot等[57]認為使用免疫檢查點抑制劑治療可能對惡性腫瘤合并HIV/AIDS患者具有雙重益處，因為其不僅可以作用于腫瘤，還有助于清除HIV病毒庫。免疫治療作為一種新興工具，可改善腫瘤患者的生存率并增強HAART的療效。有關食管癌合并HIV/AIDS的免疫治療則未見相關研究。
5 總結與展望
HAART的高效普及使HIV/AIDS患者生存期顯著延長，罹患惡性腫瘤的患者數量明顯增多，食管癌作為全球第7位常見的惡性腫瘤，在NADCs中亦占有較大比重，其發病率不容忽視。目前，越來越多的惡性腫瘤合并HIV/AIDS患者接受手術、放化療、免疫治療及靶向治療等相關治療，其治療多參考同類HIV陰性惡性腫瘤，已取得臨床療效。然而并沒有權威的指南或共識為臨床醫生對食管癌合并HIV/AIDS的治療提供指引，也缺乏大樣本的臨床經驗得以分享，其治療更多參照食管癌的綜合治療模式及腫瘤合并HIV/AIDS的多學科治療規范與共識，但仍有一定局限性。因此，需要加強對食管癌合并HIV/AIDS的基礎與臨床研究，向精準個體化治療進一步邁進。
利益沖突：無。
作者貢獻：李丹負責論文設計與初稿撰寫；姚曉軍負責論文審閱與修改。
人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）起源于非洲，在我國也廣泛流行。近年來，我國人類免疫缺陷病毒感染及其導致的獲得性免疫缺陷綜合征（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）患者人數持續增長。高效抗逆轉錄病毒療法（highly active anti-retroviral therapy，HAART）的普及，使HIV/AIDS患者生存時間顯著延長，HIV感染者疾病譜隨之變化，卡波西肉瘤和非霍奇金淋巴瘤作為艾滋病相關腫瘤（AIDS defining cancers，ADCs）發病率有所下降，而非艾滋病相關腫瘤（non-AIDS defining cancers，NADCs）的發病率明顯升高，成為HIV/AIDS患者死亡的重要原因[1]，食管癌合并HIV/AIDS的診斷率也隨之升高。然而，目前對于食管癌合并HIV/AIDS如何規范化診斷與治療，尚無權威指南及共識予以指引。本文將對食管癌合并HIV/AIDS的流行病學特征及診治進展進行綜述。
1 流行病學特征
食管癌是國內外常見的消化道腫瘤，2020年全球癌癥數據顯示，食管癌發病率在全球惡性腫瘤中排第7位，死亡率排第6位[2]。中國是食管癌發病大國，我國食管癌患病率排第6位，死亡率排第4位[3]，由于我國龐大的人口基數，食管癌新發和死亡人數都占全球的50%左右。隨著食管癌診療技術的進步，食管癌5年生存率有一定提升，但全球仍維持在10%～30%的較低水平，而我國食管癌5年生存率為30%左右[4]。
Kayamba等[5]的研究顯示，相對于正常人群，HIV/AIDS患者食管鱗癌發病風險會增加。關于食管癌合并HIV/AIDS患者遠期生存情況，目前尚無大樣本臨床研究結果。Tanaka等[6]的研究中納入了1 294例HIV/AIDS合并惡性腫瘤患者，研究發現HIV陽性合并惡性腫瘤患者5年總生存率為49.4%，而HIV陰性對照組為72.7%，對于大多數惡性腫瘤，合并有HIV/AIDS死亡風險更高，但食管癌患者的生存率并未受到HIV/AIDS的影響。國內學者[7-8]回顧性分析了354例HIV/AIDS合并惡性腫瘤病例，發現其5年生存率為55.31%，與其他研究報道的惡性腫瘤5年生存率基本一致。研究[9-10]發現，早期且規范化抗病毒治療的單純HIV/AIDS患者5年生存率能達到98%左右。對于病毒控制良好的惡性腫瘤合并HIV/AIDS患者，其生存率并不會比普通人群明顯降低，此類患者早期啟動HAART有助于長期生存[11]。
在腫瘤構成比方面，食管癌合并HIV/AIDS患者在不同國家和地域發病特征不同。Mremi等[12]回顧性分析了非洲坦桑尼亞地區醫院3 398例HIV/AIDS患者，有9%的患者確診癌癥，ADCs和NADCs的比例分別為28%和72%，食管癌是最常見的NADCs（11.1%）。Gheorghi??等[13]回顧性評估了羅馬尼亞110例惡性腫瘤合并HIV/AIDS患者，ADCs和NADCs的比例分別為62.7%和37.3%，其中食管癌3例（7.32%）。2014—2016年，四川大學華西醫院HIV抗體初篩陽性確診HIV/AIDS患者1 607例，其中合并腫瘤患者共64例（3.98%），食管癌4例（6.25%）[14]。2005年2月—2011年5月于四川省腫瘤醫院治療的腫瘤患者57 916例，HIV陽性41例，HIV陽性的腫瘤患者中食管癌居第6位（7.3%）[15]。我國食管癌高發地區河南省2016年食管癌新發病例數4.01萬例，死亡2.93萬例，占全部惡性腫瘤新發病例的13.46%，位居惡性腫瘤發病和死亡的第3位[16]，該地區食管癌合并HIV/AIDS患者的發病情況暫未見報道。就目前國內外數據來看，食管癌合并HIV/AIDS在惡性腫瘤中的構成比與正常人群無明顯差異。
2 發病機制
研究[17]顯示，HIV/AIDS使機體的免疫功能受損，免疫監視功能低下，從而導致惡性腫瘤的患病風險升高。來自美國一項關于男性退伍軍人的大型回顧性隊列（n=44 075）研究[18]發現，HIV感染導致食管鱗癌風險明顯增加，CD4+T淋巴計數≤200/μL的HIV陽性患者與HIV陰性對照組相比，患食管鱗癌風險增加2.2倍。
Holleczek等[19]認為，幽門螺桿菌可能會影響食管微生物對腫瘤的免疫反應，導致食管腺癌的患病風險降低。在HIV/AIDS患者中幽門螺桿菌感染的患病率較普通人群顯著降低[20]，CD4+T淋巴細胞計數較低的HIV/AIDS患者幽門螺桿菌患病率則更低[21]。Vohlonen等[22]發現，在幽門螺桿菌感染的12 016例患者中，隨訪20年后發現食管腺癌風險降低了0.78倍，并且觀察到食管鱗癌的風險也顯著降低，即認為HIV/AIDS患者以及CD4+T淋巴細胞計數較低的HIV陽性患者感染幽門螺桿菌風險較普通人群降低，而致食管癌風險升高。
3 診斷及鑒別診斷
食管鏡檢查加病理活檢為食管癌診斷的“金標準”。除常規與食管癌進行鑒別的食管良性疾病外，食管癌合并HIV/AIDS患者需與真菌性食管炎及食管潰瘍相鑒別。HIV/AIDS患者因機體免疫力下降可導致真菌性食管炎，出現食管壁增厚及食管潰瘍形成導致吞咽困難。研究[23]顯示，真菌性食管炎已被確認為HIV/AIDS患者吞咽困難的最常見原因。
4 治療
HAART的發展使HIV/AIDS從危及生命的疾病發展為慢性疾病，此類患者生存期延長，罹患惡性腫瘤風險升高，醫療需求也隨之升高[24]。與對癥治療相比，抗腫瘤聯合抗逆轉錄病毒治療（anti-retroviral therapy，ART）更有利于延長該類患者的生命[25]。HIV/AIDS合并惡性腫瘤時，惡性腫瘤成為威脅患者生命的主要因素，需根據腫瘤特征制定相關治療計劃，如化療、放療或手術等[26]。食管癌治療提倡多學科診治模式，體現腫瘤個體化和規范化治療原則，以延長患者生存時間、提高生活質量[27]。
4.1 手術治療
食管癌提倡以手術為主的綜合治療，根治性手術切除是臨床治愈的最佳治療方式，有關食管癌合并HIV/AIDS實施手術的報道并不多見。肯尼亞一家醫院對2009—2014年的9例接受手術治療的食管癌合并HIV/AIDS患者進行回顧性研究[28]，認為對食管癌合并HIV/AIDS患者實施手術安全可行，術后并發癥與HIV陰性食管癌患者類似。食管癌微創手術在國內較大的醫療中心已成熟開展，微創手術的進步為食管癌合并HIV/AIDS患者提供了更多的手術治療方式[29]，也降低了手術參與者職業暴露的風險。然而，目前仍缺乏食管癌合并HIV/AIDS行手術治療的大樣本研究，以證實其安全性及有效性。
對于食管癌合并HIV/AIDS手術患者，圍手術期抗病毒治療非常關鍵，禁食狀態下也需腸內管飼保持抗病毒治療的連續性[29]。如果不能管飼抗病毒藥物，或術后腸道功能受限影響藥物吸收，則推薦使用注射類抗病毒藥物暫替口服用藥方案，并在一周內或更早恢復聯合口服抗病毒藥物，提高手術安全性[30]。
在食管癌合并HIV/AIDS患者手術中，術前免疫狀態對于評估HIV/AIDS患者的手術耐受性很重要。《中國人類免疫缺陷病毒感染者圍手術期抗病毒治療專家共識（第二版）》[30]指出，當患者CD4+T淋巴細胞≥350/μL時，圍手術期處理同其他患者；當CD4+T淋巴細胞≥200/μL但＜350/μL時，需縮小手術范圍，減少手術創傷。CD4+T淋巴細胞計數與術后并發癥也有關，低CD4+T淋巴細胞計數并非手術絕對禁忌證。但有研究[31]顯示，當CD4+T淋巴細胞＜200/μL時，患者術后出現感染等并發癥的幾率顯著增加。臨床經驗認為，做好充足的圍手術期準備，對食管癌合并HIV/AIDS患者實行手術治療是安全可行的。
4.2 化療
早期食管癌無特異性臨床癥狀，多數食管癌患者確診時已為中晚期，多采用聯合化療的綜合治療模式控制腫瘤發展，以延長患者生存期[32]。大量臨床研究[33-36]表明，對于進展期食管癌，進行術前新輔助治療可以顯著改善食管癌患者預后，其中包括化療、放療、放化療以及聯合免疫治療的多種新輔助治療模式，而化療占重要地位。Phakathi等[37]發現，對于合并HIV/AIDS的惡性腫瘤患者，在特定人群中進行化療和/或放療安全可行。Issa等[38]報道了1例食管癌合并HIV陽性患者行2個周期的新輔助放化療，治療期間患者無特殊副反應發生，治療結束后4周復查胸部CT顯示腫瘤明顯消退，且未見腫瘤轉移征象。
化療最常見的毒性反應為骨髓抑制、消化道癥狀、脫發及肝腎功能損害等。在ART和化療之間，需要注意藥物之間的相互作用，盡量選用骨髓抑制作用及藥物間相互作用小的ART治療方案[11]。常用的ART方案中蛋白酶抑制劑和非核苷酸逆轉錄酶抑制劑被細胞色素P450系統廣泛代謝并誘導或抑制細胞色素P450系統，藥物相互作用的可能性很大，所以抗腫瘤藥和ART的共同給藥可能會導致藥物蓄積和藥物功效降低[26]，需個體化調控患者抗腫瘤藥和抗病毒藥物的劑量[11]。此外，化療前需評估患者的免疫功能狀態[39]，若免疫功能損害輕，CD4+T淋巴細胞>200/μL，可給予ART加化療及對癥支持治療；若免疫功能損害重，CD4+T淋巴細胞<200/μL，則予以免疫功能重建，ART治療及對癥支持治療，不宜進行化療，因為抗癌藥物將加劇免疫功能損害并造成機會性感染。目前針對食管癌合并HIV/AIDS患者的規范化治療尚未達成共識，仍需大量臨床數據進一步驗證其長期有效性及安全性。
4.3 放療
我國70%的食管癌患者就診時已屬中晚期，且90%以上為鱗癌，對放療敏感，術前及術后放療聯合手術或根治性放化療的綜合治療可顯著改善患者生存率[40]。
HIV/AIDS合并惡性腫瘤患者，放療是重要的局部治療方式，安全可行[17]。研究[41-43]發現，HIV陽性惡性腫瘤患者對放療的敏感性增加，其療效可能優于HIV陰性腫瘤患者。也有研究[44]顯示，具有免疫功能且存在腫瘤特異性T細胞的患者在接受免疫檢查點抑制劑治療后，其預后得到改善。而使用局部放療似乎可以促進腫瘤特異性T細胞的誘導和對免疫療法的反應[45]。也有單中心小樣本臨床試驗[46]發現，對HIV陽性惡性腫瘤患者進行放療，臨床觀察到放療后急性放射反應較HIV陰性人群偏早，且更重。
參考國際原子能機構（International Atomic Energy Agency，IAEA）報告[47]，以CD4+T淋巴細胞計數對腫瘤合并HIV/AIDS患者進行分類：CD4+T淋巴細胞＞200/μL則認為患者有較好的免疫功能，常規放療技術無需更改；CD4+T淋巴細胞>50/μL但<200/μL，患者免疫功能輕度受損，考慮標準治療，但要謹慎（注意耐受性和感染）；CD4+T淋巴細胞<50/μL，患者免疫功能嚴重受損，考慮姑息放療。治療前CD4+T淋巴細胞>200/μL的HIV/AIDS患者，具有良好的生理狀態及規范HAART治療，其耐受性和轉歸與HIV陰性患者相似，而CD4+T淋巴細胞＜200/μL的HIV/AIDS患者，在接受化療和放療后，產生毒性的可能性增加[17]。
4.4 分子靶向治療
食管癌的靶向治療包括針對人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）單克隆抗體、上皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、EGFR單抗、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體等[48]。有研究[49-50]報道HER-2陽性與腫瘤侵襲、淋巴結轉移相關，提示預后不良。目前，幾種靶向治療藥物，曲妥珠單抗、派姆單抗等已被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于晚期食管癌。食管癌指南[51]中提到，ToGA試驗為第1個評估曲妥珠單抗在HER-2過表達陽性的晚期胃和食管胃交界部腺癌中療效和安全性的隨機前瞻性Ⅲ期試驗，研究確定曲妥珠單抗聯合順鉑和氟嘧啶作為HER-2過表達陽性晚期胃食管腺癌患者的標準治療方案。
目前，尚未查閱到食管癌合并HIV/AIDS患者中進行靶向治療的相關報道，但在合并HIV/AIDS的惡性腫瘤患者中已有進行靶向治療的成功病例，臨床結果提示此類患者化療聯合靶向治療具有一定的安全和有效性[52-53]，但還需大量臨床數據證實其長期療效。
4.5 免疫治療
免疫治療包括免疫檢查點抑制劑、治療性抗體、腫瘤疫苗和細胞治療等。程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）是近年來發現的一種負性共刺激因子。PD-1及其配體（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑可通過阻斷PD-1與PD-L1的相互作用，恢復T淋巴細胞抗腫瘤活性，增強免疫應答，減少腫瘤細胞的增殖及轉移[35]。
既往研究[54-55]報道在可手術的局部晚期食管癌患者中，免疫治療及免疫聯合新輔助放化療、術后輔助免疫治療可顯著改善患者生活質量并延長生存期，且具有良好的安全性。Guaitoli等[24]總結到已有較多文獻報道了針對HIV/AIDS合并惡性腫瘤免疫治療的案例。在一項納入26例肺癌患者的小型病例對照研究[56]中，HIV陽性受試者（n=13）及陰性受試者（n=13），腫瘤PD-L1的表達以及腫瘤浸潤淋巴細胞中PD-1和PD-L1的表達在兩組之間相似，免疫治療的療效不會因HIV陽性受到明顯影響。Guihot等[57]認為使用免疫檢查點抑制劑治療可能對惡性腫瘤合并HIV/AIDS患者具有雙重益處，因為其不僅可以作用于腫瘤，還有助于清除HIV病毒庫。免疫治療作為一種新興工具，可改善腫瘤患者的生存率并增強HAART的療效。有關食管癌合并HIV/AIDS的免疫治療則未見相關研究。
5 總結與展望
HAART的高效普及使HIV/AIDS患者生存期顯著延長，罹患惡性腫瘤的患者數量明顯增多，食管癌作為全球第7位常見的惡性腫瘤，在NADCs中亦占有較大比重，其發病率不容忽視。目前，越來越多的惡性腫瘤合并HIV/AIDS患者接受手術、放化療、免疫治療及靶向治療等相關治療，其治療多參考同類HIV陰性惡性腫瘤，已取得臨床療效。然而并沒有權威的指南或共識為臨床醫生對食管癌合并HIV/AIDS的治療提供指引，也缺乏大樣本的臨床經驗得以分享，其治療更多參照食管癌的綜合治療模式及腫瘤合并HIV/AIDS的多學科治療規范與共識，但仍有一定局限性。因此，需要加強對食管癌合并HIV/AIDS的基礎與臨床研究，向精準個體化治療進一步邁進。
利益沖突：無。
作者貢獻：李丹負責論文設計與初稿撰寫；姚曉軍負責論文審閱與修改。