慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）多發于中老年人，患者往往生活質量很差并且還會誘發多種肺部其他疾病。肺癌作為世界上發病率和死亡率極高的肺部腫瘤，威脅著全球人民的生命安全。由于COPD患者發生肺癌的概率較普通人大大增加，因此，兩者之間存在著眾多亟待我們研究和探討的聯系。雖然已經有很多研究探討了二者之間的聯系，但對兩者分子水平的研究少之又少。本文將從肺部慢性炎癥的作用、細胞程序性死亡、基因分子作用和肺部微生物組群失衡4個方面關注COPD合并肺癌發生機制的最新研究進展進行綜述，為COPD合并肺癌的預防與診療方式作出新的參考方式。
據文獻[1]報道，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者的肺癌發病率是普通人的2倍以上，是肺癌發生的獨立危險因素。雖然已經有很多學者[2]將COPD和肺癌的發病機制歸因于吸煙這一經典的危險因素，然而，近年來大量研究[3-4]表明，COPD患者患上肺癌的風險在僅戒煙的情況下其實并未降低，這暗示了還存在其他方面促進了COPD患者發生肺癌。本文將聚焦于COPD合并肺癌發病機制的最新研究，特別關注分子層面機制對COPD合并肺癌的發生進行綜述。
1 慢性阻塞性肺疾病和肺癌現狀
根據2023年GOLD執行摘要對COPD的最新定義，它是一種以呼吸道慢性癥狀為特征的異質性肺部疾病，由于支氣管或肺泡異常而導致的持續進行性氣流阻塞[5]。截止到2019年，COPD在全球范圍內有超過2億名患者，發病率曾逐年遞增狀態，同時死亡率高達1.41%，是慢性呼吸道疾病的主要死因[6]。
COPD是一種多病因的疾病，包括環境因素和遺傳因素。吸煙一直被認為是COPD最重要的危險因素，但是研究顯示，只有不到1/2的吸煙者會患上COPD，并且終生不吸煙的人也有患上COPD的風險[7]。尤其在發展中國家，非吸煙因素（職業暴露、空氣污染、有害顆粒的吸入等）導致的COPD占所有COPD患者的70%，這在年輕女性中格外常見[8]。同時，基因SERPINA1突變是COPD最常見的遺傳致病因素，它會使α1-AT缺乏，引起肺泡壁的彈性纖維被彈性蛋白酶過度破壞，誘使COPD的發生[9]。
肺癌作為世界上發病率第二、死亡率第一的腫瘤[10]，正威脅著全球人民的生命安全。肺癌起源與支氣管或肺泡上皮細胞，其組織學類型可分為非小細胞肺癌（non-small lung cancer, NSCLC）、小細胞肺癌（small lung cancer, SCLC）等，其中NSCLC約占85%，是肺癌中最常見的病理類型[11]。同時，NSCLC中最常見的是肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD），多見于不吸煙的女性，而好發于吸煙男性則為次常見的肺鱗癌（lung squamous carcinoma，LUSC）[12]。
肺癌同樣也是由多種危險因素導致的疾病，包括吸煙、慢性炎癥、基因甲基化和環境因素等[13]。近年來，隨著人們體檢意識的提高和低劑量胸部CT的檢查普及[14]，越來越多的高危肺結節被發現并及時治療。與此同時，靶向治療與免疫治療的進展[15]，也為不可切除的肺癌患者顯著延長了生存期。
然而，隨著COPD患者的逐年增多，COPD合并肺癌的患者數量也水漲船高。美國的一項研究[16]表明，COPD患者肺癌的發病率高達8.6%。由于COPD患者的肺功能很差，部分患者即使發現是早期肺癌也已失去了手術的機會，只能依靠靶向或免疫等保守治療，并且不同患者對藥物發生的不良事件耐受情況也不同[17]，導致COPD合并肺癌的預后效果有待商榷。故迫切尋找發現COPD合并肺癌的發生機制，針對性地預防與治療才是上策。許多年來，已有眾多國內外學者致力于發現與闡明COPD合并肺癌的發病機制，Forder等[18]認為炎癥刺激和基因功能失調導致了COPD患者發生了肺癌；張等[19]則認為環境因素、遺傳因素和上皮間充質轉化等促進了COPD合并肺癌的發生；此外，王婭潔等[20]則認為肺部微生物的穩態失衡誘使COPD向肺癌的轉變。鑒于眾多研究及論述的側重點不一，COPD合并肺癌的發病機制并無確切明了的闡述，因此，尋找并整合出COPD合并肺癌的發病機制便顯得至關重要，從而能夠為臨床提供指導性建議并降低COPD轉向肺癌的幾率。
2 COPD合并肺癌的發病機制
2.1 慢性炎癥和肺結構破壞
肺部慢性炎癥是誘導肺癌發生的重要一環，炎癥所參與調節的腫瘤微環境是癌癥發生所必須的參與者[21]。COPD作為肺部發病率最高的慢性疾病，支氣管和肺泡上皮細胞長期受到慢性炎癥的刺激，導致其不斷地損傷和修復[22-23]，其中脂多糖介導的慢性炎癥、炎癥細胞和細胞因子的作用以及肺部結構功能的破壞，極大程度地增加了癌癥的發生風險。
COPD患者通常伴有呼吸道內定植細菌的感染，而銅綠假單胞菌（PA）的感染是其最常見的[24]。脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）作為PA的細胞膜組成成分，能夠通過啟動機體免疫反應來加重COPD的炎癥破壞[25]。而香煙煙霧中含有的尼古丁衍生亞硝胺酮（NNK）被認為是能夠導致多種癌癥的物質[26]。Liu等[27]發現，由脂多糖介導的慢性炎癥能夠誘導T細胞耗竭，通過骨髓源性抑制細胞和調節性T細胞聚集，從而增強NNK誘導肺癌的發生。也就是說，COPD患者患病期間如果感染PA并且接觸香煙煙霧的情況下，發生肺癌的概率會增加很大。因此，對于COPD患者來說，遠離香煙、預防呼吸道感染，很可能會降低肺癌發生的風險。
與此同時，炎癥細胞及其分泌的細胞因子，在COPD合并肺癌的發生發展中起到了極大的作用[28]。既往研究[29]已證實中性粒細胞、腫巨噬細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞的聚集以及IL-1b、IL-6等的高表達，常常造成免疫微環境的紊亂，從而促進癌癥的發生。Akbay等[30]提出，COPD患者血液中常常高表達IL17A， 而它又可以通過誘導白介6和粒細胞集落刺激因子等相關炎性細胞因子表達上調，同時降低CD4+和CD8+T細胞的數量，導致COPD患者更容易患上肺癌。
隨著COPD的進展，因炎癥破壞導致的氣流受限也在進一步加重，這與COPD合并肺癌的發生至關重要[31]。既往研究[32]發現，COPD患者的動態性肺過度膨脹，可以引起呼吸道上皮細胞的機械拉伸和呼吸道炎癥和氧化應激的增加，這可能會促進患者呼吸道腫瘤的發生。與此同時，Zamarróna等[33]也提出，COPD患者的靜止性肺過度膨脹也同樣是患肺癌的獨立危險因素且患癌風險更高。
2.2 細胞程序性死亡
細胞程序性死亡包括細胞凋亡、壞死、焦亡等。近年來，隨著鐵死亡和銅死亡的發現，進一步完善了細胞程序性死亡的方式。同時，眾多研究發現，細胞鐵死亡[34]和銅死亡[35]在COPD合并肺癌的發生機制中也起到了重要的作用。
鐵死亡是一種新的細胞程序性死亡形式，由鐵依賴的過氧化脂質過度積聚引起[36]。Xia等[37]發現,由m6A 修飾的 circSAV1可以通過招募YTHDF1來促進 IREB2 mRNA的翻譯,而IREB2 蛋白水平升高則破壞了肺上皮細胞內的鐵穩態，導致亞鐵離子的積累和脂質過氧化，這觸發了患者肺泡上皮細胞的鐵死亡，進一步誘發COPD。無獨有偶，有研究[38]發現，在COPD發生后，COPD患者體內的RNA結合蛋白RBMS1表達大幅上調。而RBMS1的上調又會促進SLC7A11的翻譯，增加SLC7A11 介導的胱氨酸攝取并抑制肺癌細胞的鐵死亡[39],使肺癌細胞死亡速度下降從而增加肺癌進一步發展的風險。此外，COPD患者肺泡結構功能的破壞，伴隨著轉錄共激活因子相關蛋白（YAP）的降低[40],而YAP-1的降低可以抑制肺癌細胞的鐵死亡[41]，這從另一方面促進了肺癌的發展。
銅死亡是近年來發現的另一種細胞死亡方式，它通過FDX1使銅與三羧酸循環中的脂基化成分結合來促進脂基化蛋白聚集和鐵-硫簇蛋白丟失，從而誘導蛋白毒性應激使細胞發生死亡[42]。有研究[43]顯示，體內Cu2+含量的增加會增加男性患COPD的風險。而機體處于炎癥狀態時，機體上調細胞內銅的含量來利用銅毒性來抵御病原體入侵[44]，但這同樣也會下調巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞的功能，降低機體免疫防衛能力，促進癌癥的發生。此外，亦有研究表明，肺癌細胞中FDX1、BARX1和GFRA3的表達上調[45-46]，有益于增加癌細胞對銅死亡的敏感性，從而抑制癌癥的發生發展。不過遺憾的是，上述銅死亡敏感基因在COPD患者中的表達是否發生下調并無報道，這可能是以后COPD合并肺癌的研究方向。
2.3 基因遺傳
近年來，隨著基因檢測技術的進步，COPD與肺癌之間聯系的研究早已經深入到分子水平。越來越多的證據[47-49]表明，基因功能、非編碼RNA、DNA甲基化和組蛋白修飾都參與了COPD合并肺癌的發生發展過程。總而言之，COPD合并肺癌的發生機制在分子遺傳水平上是直接相關的。
2.3.1 基因功能
基因是具有遺傳效應的DNA片段，控制著生物性狀的遺傳。同時，基因功能的失調對于COPD合并肺癌的發生具有極大的促進作用。曾有研究表明，呼吸道譜系基因Gprc5a的敲除（Gprc5a–）會產生Kras突變的肺癌[50]。在Gprc5a-的小鼠中，LCN2（lipocalin-2）的高表達會降低促腫瘤炎癥信號和增加抗腫瘤免疫，從而抑制肺癌的發生[51]。與此同時，LCN2與炎癥密切相關,它在COPD患者中和其他細胞因子或炎癥信號一樣都是高表達，它具有減輕炎癥并清除病原體的作用[52]。這表明炎癥使LCN2表達上調，并且抑制了癌癥的發生，但這與我們之前的闡述炎癥是癌癥發生發展的密切組成部分的觀點是相違背的。因此Treekitkarnmongkol等[51]提出，LCN2的過表達是COPD的分子特征之一，并且可能拮抗癌癥的發生，但其內部的機制還需進一步探究。但我們猜想，在炎癥的早期，LCN2可以過表達來抵抗炎癥并抑制癌癥發生，但隨著炎癥的進展加劇，LCN2被沉默，因此導致癌癥發生，但這一觀點仍需證實。
此外，Zhou等[53]還發現，CDC5L在COPD患者中較常人表達更高，并且在COPD合并肺癌患者中也可以檢測出高表達的CDC5L。同時CDC5L還可以通過啟動子甲基化來影響肺腺癌的分期與預后，因此它在COPD和肺癌中的作用不容小覷。
與此同時，Conlon等[54]發現，淋巴毒素β受體（LTβR）在COPD等慢性肺部炎癥疾病中高度表達，其可以激活核因子κB（NF-κB）。而NF-κB作為炎癥誘導癌癥發生的重要因子，與肺癌的發生密切相關[55]，這表明LTβR的高表達亦是COPD合并肺癌的重要因素。
Su等[56]還發現，FERMT3的表達下調或缺失可促進肺癌細胞增殖、遷移和侵襲。通過進一步研究發現，FERMT3的低表達可以通過Wnt/β-catenin信號通路促進肺泡上皮細胞上皮-間充質轉化過程[57]（epithelial-mesenchymal transition，EMT），而EMT恰恰是肺癌發生、轉移和耐藥的重要過程[58]。在Su等[57]的分析中，在吸煙的COPD患者支氣管肺泡灌洗液中FERMT3的表達明顯低于不吸煙的COPD患者和正常人，這就促進了肺癌的發生。
2.3.2 非編碼RNA
近年來，非編碼RNA（non-coding RNA，nc-RNA）被越來越多的實驗數據證明，其與肺部炎癥和癌癥存在著重大的關系[59]。其家族包括微RNA（miRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）、小核RNA（snRNA）、小核仁RNA（snoRNA）和 PIWI 相互作用 RNA（piRNA）等多種ncRNA[60]。本文中將著重描述以下3種非編碼RNA。
微RNA是一種長約19-24個核苷酸的非編碼RNA，最初由RNA聚合酶轉錄miRNA基因生成pri-miRNA，再由DROSHA（RNase III的一種酶）將其切割為pre-miRNA，隨后在細胞質中pre-miRNA被RNaseIII內切酶復合體加工成miRNA[61]。Rezaei等[64]提出，miRNA可以通過調節細胞自噬來參與COPD和肺癌的發生。例如，miR-21可以增加COPD患者肺上皮細胞的自噬并促進其凋亡，隨后通過AMPK/ULK1信號通路促進肺上皮細胞向肺癌的轉變并且促進癌細胞增殖[62-63]。此外，miR-17/92a簇和miR-210也通過調節細胞自噬在COPD和肺癌的發生中發揮重要作用[64]。
長鏈非編碼RNA是一種長度超過200個核苷酸的非編碼RNA，它作為功能性RNA分子,參與各種疾病的基因表達[65]。近年來，lncRNA在肺部疾病中的作用受到了大家的廣泛關注。Sun等[66]建立了一個MALAT1/miR-146a/COX2信號軸，即MALAT1-lncRNA的上調可能通過抑制miR-146a的表達而上調COX2，從而影響COPD患者的肺功能。同時，Li等[67]發現，COPD患者中上調的MALAT1-lncRNA可以通過抑制miR-124和增強STAT3的表達來促進NSCLC的發展。與此同時，研究者還發現[68]，MR155HG（一種腫瘤巨噬細胞浸潤相關的lncRNA）的過度表達促進了重組巨噬細胞粒細胞集落刺激因子誘導的M1巨噬細胞極化,并釋放了促炎的細胞因子，加重COPD的進展。同時，在肺癌患者中，也監測到了MR155HG 的上調，并且促進肺癌的進展，使肺癌對免疫治療存在抗性[69]。
小核仁RNA是一種位于細胞的核仁中的長度為60-300個核苷酸的非編碼RNA分子，主要可以分為C/D盒snoRNAs（SNORD） 和H/ACA盒snoRNAs（SNORA） [70]，其主要功能是修飾、成熟和穩定核糖體RNA[71]。近年來，越來越多的研究發現，不僅僅是miRNA和lncRNA, snoRNA在肺部疾病的作用當中也不容小覷[72]。在COPD患者血液中，SNORD18、SNORD66和SNORD116等特異性snoRNAs被發現表達水平上調，其介導的表觀遺傳修飾可能有助于慢性炎癥進展，并通過參與調節細胞增殖、凋亡和自噬等細胞過程來促進COPD的發展[73]。Liu等[72]總結，隨著COPD的進展，SNORA42、SNORA38B、SNORD88C、SNORA71A會表達上調并與肺癌的發生有關，并且患者往往有很差的預后，而SNORA47的過表達則會抑制PI3K/Akt信號和EMT過程而抑制腫瘤的發生。
2.3.3 DNA甲基化與組蛋白修飾
表觀遺傳是一種在DNA序列沒有變化的情況下發生可遺傳的表型變化；現在更廣泛的觀點為不依賴于DNA序列的基因活性和表達的變化[74]。其包括了DNA甲基化、組蛋白修飾等,并且它們在COPD和肺癌發病當中起到了重要作用[75]。
DNA甲基化是人類研究最廣泛的表觀遺傳修飾之一。這一過程是通過DNA甲基轉移酶（DNMT）催化，在胞嘧啶上加一個甲基實現的。它通常發生在CpG島上，一個含有大量CpG二核苷酸的區域[76]。He等[77]曾提出DNA低甲基化水平與COPD嚴重程度相關，例如，COPD越嚴重，血液中SERPINA1和FUT7甲基化水平越低。同時Aggarwal等[78]也證實，DNA低甲基化水平是通過氧化應激實現的，而COPD作為使機體處于缺氧狀態的疾病，可通過線粒體呼吸鏈來增強氧化應激，從而再次加重COPD，形成惡性循環。而肺癌的發生往往伴隨著抑癌基因的高甲基化或癌基因的低甲基化[76], Fang等[79]也發現，肺癌組中FUT7的甲基化水平明顯低于非肺癌組，并且這個結果在肺鱗癌中更加明顯，這也證明COPD可以通過將FUT7甲基化水平降低導致肺癌的發生。
組蛋白修飾包括組蛋白甲基化,組蛋白乙酰化等。組蛋白作為染色質的組成成分，組蛋白修飾能影響染色質結構,調節基因轉錄而發揮其功能[80]。近年來，隨著表觀遺傳研究的火熱，組蛋白修飾與癌癥和慢性炎癥的密切關系也引起了人們的關注。Günsel1等[81]發現，在COPD患者中，蛋白質精氨酸甲基轉移酶7（PRMT7）表達明顯升高。它能使精氨酸殘基上的組蛋白單甲基化，促進單核細胞外滲導致COPD組織廣泛損傷。并且如果不加以干預，持續的單核細胞聚集還可以導致ALOX5的過度表達和其代謝物LTB4的聚集，從而觸發ACSL4的表達，誘發肺上皮細胞鐵死亡，促進COPD進展。同時，Cheng等[82]發現COPD中過度表達的PRMT7可能通過與HSPA5和eEF2的相互作用促進非小細胞肺癌的轉移，為肺癌的發生提供了可能的機制。此外，組蛋白乙酰化在COPD和肺癌中的作用也是不容忽視。Su等[83]證明，組蛋白脫乙酰酶6（HDAC6）表達和相對活性的增加有助于誘導COPD大鼠肺支氣管和肺動脈平滑肌細胞中ERK1/2的去乙酰化和磷酸化激活，從而促進COPD大鼠的氣道和血管重構，促進COPD的發展。所以抑制HDAC6的表達可以阻止COPD的進展。同時，Wattanathamsan等[84]也發現，在COPD患者中，HDAC6過表達可以導致微管蛋白乙酰化下調，阻止GRP78-p-ERK從微管上解離，因此p-ERK水平升高，隨后促進肺癌細胞生長。所以抑制HDAC6 的表達為COPD合并肺癌的治療提供了一條光明的路徑。
2.4 微生物及其代謝
隨著基因測序技術的進步，人們發現肺部和呼吸道中含有不同的微生物群落，包括細菌、病毒和真菌以及它們的基因組。近年來，肺部微生物組群作為肺部醫學中迅速興起的一個領域，被越來越多的研究證明,其對誘發COPD和肺癌的具有重大作用[20,85-86]。Liang等[87]發現，呼吸道微生物失調能夠加速COPD患者肺功能下降。Madapoosi等[88]發現，肺微生物組及其代謝物的組成與COPD的嚴重程度相關。比如，肺功能下降、慢性阻塞性肺病加重與鏈球菌屬、奈瑟菌屬、韋榮球菌屬，以及幾種化合物（糖鞘脂類、甘油磷脂、多胺和黃嘌呤）呈正相關。同時，Cameron等[89]提出，在COPD患者機體中，由于炎癥的作用使得肺部微生物群落發生改變，COPD合并肺癌的患者支氣管肺泡灌洗液中的奈瑟菌屬、韋榮球菌屬等含量明顯上升。此外，Kong等[90]認為肺腸軸菌群可通過細菌脂多糖和各種細菌代謝物調節和改變肺部的免疫活性，促進肺癌的發生。Wang等[91]發現，別桿菌屬、卟啉單胞菌屬、放線菌屬、普氏桿菌屬、顆粒菌屬、羅氏菌屬、雙胞菌屬和消化鏈球菌屬在肺癌的轉移中發揮重要作用，并且其豐度的上升與炎性細胞和腫瘤相關標志物的含量呈正相關。由此可見，在COPD慢性炎癥條件的刺激下，患者肺部的微生物組群發生了種類及功能的失衡，極這大程度促進了肺癌的發生。
3 小結
COPD患者的生活質量很差，同時其還極大程度地誘導了肺癌的發生。作為肺癌發生的獨立危險因素，研究COPD與肺癌之間的聯系和發病機制是提高患者生存期的必經之路。改善肺功能、拮抗肺部炎癥、預防感染、遠離煙霧使我們平時最容易能夠做到預防COPD進展為肺癌的方式。細胞程序性死亡和基因分子水平對COPD合并肺癌機制的進一步闡釋，讓我們在微觀層面更加對此疾病認識深刻，為臨床治療和基礎科研提供有價值的參考。未來，COPD合并肺癌的研究還將進一步探索跟廣袤更深層次的機制，為COPD合并肺癌患者的治療和預后提供有幫助的指導。
利益沖突：無
作者貢獻：李安穎負責文章撰寫和修改；李志偉和孫殿翰負責對文章的修改和文獻檢索；陳勇、吳俊參與對文章的相關內容進行指導；束余聲負責對文章進行審閱和定稿。
據文獻[1]報道，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者的肺癌發病率是普通人的2倍以上，是肺癌發生的獨立危險因素。雖然已經有很多學者[2]將COPD和肺癌的發病機制歸因于吸煙這一經典的危險因素，然而，近年來大量研究[3-4]表明，COPD患者患上肺癌的風險在僅戒煙的情況下其實并未降低，這暗示了還存在其他方面促進了COPD患者發生肺癌。本文將聚焦于COPD合并肺癌發病機制的最新研究，特別關注分子層面機制對COPD合并肺癌的發生進行綜述。
1 慢性阻塞性肺疾病和肺癌現狀
根據2023年GOLD執行摘要對COPD的最新定義，它是一種以呼吸道慢性癥狀為特征的異質性肺部疾病，由于支氣管或肺泡異常而導致的持續進行性氣流阻塞[5]。截止到2019年，COPD在全球范圍內有超過2億名患者，發病率曾逐年遞增狀態，同時死亡率高達1.41%，是慢性呼吸道疾病的主要死因[6]。
COPD是一種多病因的疾病，包括環境因素和遺傳因素。吸煙一直被認為是COPD最重要的危險因素，但是研究顯示，只有不到1/2的吸煙者會患上COPD，并且終生不吸煙的人也有患上COPD的風險[7]。尤其在發展中國家，非吸煙因素（職業暴露、空氣污染、有害顆粒的吸入等）導致的COPD占所有COPD患者的70%，這在年輕女性中格外常見[8]。同時，基因SERPINA1突變是COPD最常見的遺傳致病因素，它會使α1-AT缺乏，引起肺泡壁的彈性纖維被彈性蛋白酶過度破壞，誘使COPD的發生[9]。
肺癌作為世界上發病率第二、死亡率第一的腫瘤[10]，正威脅著全球人民的生命安全。肺癌起源與支氣管或肺泡上皮細胞，其組織學類型可分為非小細胞肺癌（non-small lung cancer, NSCLC）、小細胞肺癌（small lung cancer, SCLC）等，其中NSCLC約占85%，是肺癌中最常見的病理類型[11]。同時，NSCLC中最常見的是肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD），多見于不吸煙的女性，而好發于吸煙男性則為次常見的肺鱗癌（lung squamous carcinoma，LUSC）[12]。
肺癌同樣也是由多種危險因素導致的疾病，包括吸煙、慢性炎癥、基因甲基化和環境因素等[13]。近年來，隨著人們體檢意識的提高和低劑量胸部CT的檢查普及[14]，越來越多的高危肺結節被發現并及時治療。與此同時，靶向治療與免疫治療的進展[15]，也為不可切除的肺癌患者顯著延長了生存期。
然而，隨著COPD患者的逐年增多，COPD合并肺癌的患者數量也水漲船高。美國的一項研究[16]表明，COPD患者肺癌的發病率高達8.6%。由于COPD患者的肺功能很差，部分患者即使發現是早期肺癌也已失去了手術的機會，只能依靠靶向或免疫等保守治療，并且不同患者對藥物發生的不良事件耐受情況也不同[17]，導致COPD合并肺癌的預后效果有待商榷。故迫切尋找發現COPD合并肺癌的發生機制，針對性地預防與治療才是上策。許多年來，已有眾多國內外學者致力于發現與闡明COPD合并肺癌的發病機制，Forder等[18]認為炎癥刺激和基因功能失調導致了COPD患者發生了肺癌；張等[19]則認為環境因素、遺傳因素和上皮間充質轉化等促進了COPD合并肺癌的發生；此外，王婭潔等[20]則認為肺部微生物的穩態失衡誘使COPD向肺癌的轉變。鑒于眾多研究及論述的側重點不一，COPD合并肺癌的發病機制并無確切明了的闡述，因此，尋找并整合出COPD合并肺癌的發病機制便顯得至關重要，從而能夠為臨床提供指導性建議并降低COPD轉向肺癌的幾率。
2 COPD合并肺癌的發病機制
2.1 慢性炎癥和肺結構破壞
肺部慢性炎癥是誘導肺癌發生的重要一環，炎癥所參與調節的腫瘤微環境是癌癥發生所必須的參與者[21]。COPD作為肺部發病率最高的慢性疾病，支氣管和肺泡上皮細胞長期受到慢性炎癥的刺激，導致其不斷地損傷和修復[22-23]，其中脂多糖介導的慢性炎癥、炎癥細胞和細胞因子的作用以及肺部結構功能的破壞，極大程度地增加了癌癥的發生風險。
COPD患者通常伴有呼吸道內定植細菌的感染，而銅綠假單胞菌（PA）的感染是其最常見的[24]。脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）作為PA的細胞膜組成成分，能夠通過啟動機體免疫反應來加重COPD的炎癥破壞[25]。而香煙煙霧中含有的尼古丁衍生亞硝胺酮（NNK）被認為是能夠導致多種癌癥的物質[26]。Liu等[27]發現，由脂多糖介導的慢性炎癥能夠誘導T細胞耗竭，通過骨髓源性抑制細胞和調節性T細胞聚集，從而增強NNK誘導肺癌的發生。也就是說，COPD患者患病期間如果感染PA并且接觸香煙煙霧的情況下，發生肺癌的概率會增加很大。因此，對于COPD患者來說，遠離香煙、預防呼吸道感染，很可能會降低肺癌發生的風險。
與此同時，炎癥細胞及其分泌的細胞因子，在COPD合并肺癌的發生發展中起到了極大的作用[28]。既往研究[29]已證實中性粒細胞、腫巨噬細胞、淋巴細胞、樹突狀細胞的聚集以及IL-1b、IL-6等的高表達，常常造成免疫微環境的紊亂，從而促進癌癥的發生。Akbay等[30]提出，COPD患者血液中常常高表達IL17A， 而它又可以通過誘導白介6和粒細胞集落刺激因子等相關炎性細胞因子表達上調，同時降低CD4+和CD8+T細胞的數量，導致COPD患者更容易患上肺癌。
隨著COPD的進展，因炎癥破壞導致的氣流受限也在進一步加重，這與COPD合并肺癌的發生至關重要[31]。既往研究[32]發現，COPD患者的動態性肺過度膨脹，可以引起呼吸道上皮細胞的機械拉伸和呼吸道炎癥和氧化應激的增加，這可能會促進患者呼吸道腫瘤的發生。與此同時，Zamarróna等[33]也提出，COPD患者的靜止性肺過度膨脹也同樣是患肺癌的獨立危險因素且患癌風險更高。
2.2 細胞程序性死亡
細胞程序性死亡包括細胞凋亡、壞死、焦亡等。近年來，隨著鐵死亡和銅死亡的發現，進一步完善了細胞程序性死亡的方式。同時，眾多研究發現，細胞鐵死亡[34]和銅死亡[35]在COPD合并肺癌的發生機制中也起到了重要的作用。
鐵死亡是一種新的細胞程序性死亡形式，由鐵依賴的過氧化脂質過度積聚引起[36]。Xia等[37]發現,由m6A 修飾的 circSAV1可以通過招募YTHDF1來促進 IREB2 mRNA的翻譯,而IREB2 蛋白水平升高則破壞了肺上皮細胞內的鐵穩態，導致亞鐵離子的積累和脂質過氧化，這觸發了患者肺泡上皮細胞的鐵死亡，進一步誘發COPD。無獨有偶，有研究[38]發現，在COPD發生后，COPD患者體內的RNA結合蛋白RBMS1表達大幅上調。而RBMS1的上調又會促進SLC7A11的翻譯，增加SLC7A11 介導的胱氨酸攝取并抑制肺癌細胞的鐵死亡[39],使肺癌細胞死亡速度下降從而增加肺癌進一步發展的風險。此外，COPD患者肺泡結構功能的破壞，伴隨著轉錄共激活因子相關蛋白（YAP）的降低[40],而YAP-1的降低可以抑制肺癌細胞的鐵死亡[41]，這從另一方面促進了肺癌的發展。
銅死亡是近年來發現的另一種細胞死亡方式，它通過FDX1使銅與三羧酸循環中的脂基化成分結合來促進脂基化蛋白聚集和鐵-硫簇蛋白丟失，從而誘導蛋白毒性應激使細胞發生死亡[42]。有研究[43]顯示，體內Cu2+含量的增加會增加男性患COPD的風險。而機體處于炎癥狀態時，機體上調細胞內銅的含量來利用銅毒性來抵御病原體入侵[44]，但這同樣也會下調巨噬細胞、中性粒細胞等免疫細胞的功能，降低機體免疫防衛能力，促進癌癥的發生。此外，亦有研究表明，肺癌細胞中FDX1、BARX1和GFRA3的表達上調[45-46]，有益于增加癌細胞對銅死亡的敏感性，從而抑制癌癥的發生發展。不過遺憾的是，上述銅死亡敏感基因在COPD患者中的表達是否發生下調并無報道，這可能是以后COPD合并肺癌的研究方向。
2.3 基因遺傳
近年來，隨著基因檢測技術的進步，COPD與肺癌之間聯系的研究早已經深入到分子水平。越來越多的證據[47-49]表明，基因功能、非編碼RNA、DNA甲基化和組蛋白修飾都參與了COPD合并肺癌的發生發展過程。總而言之，COPD合并肺癌的發生機制在分子遺傳水平上是直接相關的。
2.3.1 基因功能
基因是具有遺傳效應的DNA片段，控制著生物性狀的遺傳。同時，基因功能的失調對于COPD合并肺癌的發生具有極大的促進作用。曾有研究表明，呼吸道譜系基因Gprc5a的敲除（Gprc5a–）會產生Kras突變的肺癌[50]。在Gprc5a-的小鼠中，LCN2（lipocalin-2）的高表達會降低促腫瘤炎癥信號和增加抗腫瘤免疫，從而抑制肺癌的發生[51]。與此同時，LCN2與炎癥密切相關,它在COPD患者中和其他細胞因子或炎癥信號一樣都是高表達，它具有減輕炎癥并清除病原體的作用[52]。這表明炎癥使LCN2表達上調，并且抑制了癌癥的發生，但這與我們之前的闡述炎癥是癌癥發生發展的密切組成部分的觀點是相違背的。因此Treekitkarnmongkol等[51]提出，LCN2的過表達是COPD的分子特征之一，并且可能拮抗癌癥的發生，但其內部的機制還需進一步探究。但我們猜想，在炎癥的早期，LCN2可以過表達來抵抗炎癥并抑制癌癥發生，但隨著炎癥的進展加劇，LCN2被沉默，因此導致癌癥發生，但這一觀點仍需證實。
此外，Zhou等[53]還發現，CDC5L在COPD患者中較常人表達更高，并且在COPD合并肺癌患者中也可以檢測出高表達的CDC5L。同時CDC5L還可以通過啟動子甲基化來影響肺腺癌的分期與預后，因此它在COPD和肺癌中的作用不容小覷。
與此同時，Conlon等[54]發現，淋巴毒素β受體（LTβR）在COPD等慢性肺部炎癥疾病中高度表達，其可以激活核因子κB（NF-κB）。而NF-κB作為炎癥誘導癌癥發生的重要因子，與肺癌的發生密切相關[55]，這表明LTβR的高表達亦是COPD合并肺癌的重要因素。
Su等[56]還發現，FERMT3的表達下調或缺失可促進肺癌細胞增殖、遷移和侵襲。通過進一步研究發現，FERMT3的低表達可以通過Wnt/β-catenin信號通路促進肺泡上皮細胞上皮-間充質轉化過程[57]（epithelial-mesenchymal transition，EMT），而EMT恰恰是肺癌發生、轉移和耐藥的重要過程[58]。在Su等[57]的分析中，在吸煙的COPD患者支氣管肺泡灌洗液中FERMT3的表達明顯低于不吸煙的COPD患者和正常人，這就促進了肺癌的發生。
2.3.2 非編碼RNA
近年來，非編碼RNA（non-coding RNA，nc-RNA）被越來越多的實驗數據證明，其與肺部炎癥和癌癥存在著重大的關系[59]。其家族包括微RNA（miRNA）、長鏈非編碼RNA（lncRNA）、小核RNA（snRNA）、小核仁RNA（snoRNA）和 PIWI 相互作用 RNA（piRNA）等多種ncRNA[60]。本文中將著重描述以下3種非編碼RNA。
微RNA是一種長約19-24個核苷酸的非編碼RNA，最初由RNA聚合酶轉錄miRNA基因生成pri-miRNA，再由DROSHA（RNase III的一種酶）將其切割為pre-miRNA，隨后在細胞質中pre-miRNA被RNaseIII內切酶復合體加工成miRNA[61]。Rezaei等[64]提出，miRNA可以通過調節細胞自噬來參與COPD和肺癌的發生。例如，miR-21可以增加COPD患者肺上皮細胞的自噬并促進其凋亡，隨后通過AMPK/ULK1信號通路促進肺上皮細胞向肺癌的轉變并且促進癌細胞增殖[62-63]。此外，miR-17/92a簇和miR-210也通過調節細胞自噬在COPD和肺癌的發生中發揮重要作用[64]。
長鏈非編碼RNA是一種長度超過200個核苷酸的非編碼RNA，它作為功能性RNA分子,參與各種疾病的基因表達[65]。近年來，lncRNA在肺部疾病中的作用受到了大家的廣泛關注。Sun等[66]建立了一個MALAT1/miR-146a/COX2信號軸，即MALAT1-lncRNA的上調可能通過抑制miR-146a的表達而上調COX2，從而影響COPD患者的肺功能。同時，Li等[67]發現，COPD患者中上調的MALAT1-lncRNA可以通過抑制miR-124和增強STAT3的表達來促進NSCLC的發展。與此同時，研究者還發現[68]，MR155HG（一種腫瘤巨噬細胞浸潤相關的lncRNA）的過度表達促進了重組巨噬細胞粒細胞集落刺激因子誘導的M1巨噬細胞極化,并釋放了促炎的細胞因子，加重COPD的進展。同時，在肺癌患者中，也監測到了MR155HG 的上調，并且促進肺癌的進展，使肺癌對免疫治療存在抗性[69]。
小核仁RNA是一種位于細胞的核仁中的長度為60-300個核苷酸的非編碼RNA分子，主要可以分為C/D盒snoRNAs（SNORD） 和H/ACA盒snoRNAs（SNORA） [70]，其主要功能是修飾、成熟和穩定核糖體RNA[71]。近年來，越來越多的研究發現，不僅僅是miRNA和lncRNA, snoRNA在肺部疾病的作用當中也不容小覷[72]。在COPD患者血液中，SNORD18、SNORD66和SNORD116等特異性snoRNAs被發現表達水平上調，其介導的表觀遺傳修飾可能有助于慢性炎癥進展，并通過參與調節細胞增殖、凋亡和自噬等細胞過程來促進COPD的發展[73]。Liu等[72]總結，隨著COPD的進展，SNORA42、SNORA38B、SNORD88C、SNORA71A會表達上調并與肺癌的發生有關，并且患者往往有很差的預后，而SNORA47的過表達則會抑制PI3K/Akt信號和EMT過程而抑制腫瘤的發生。
2.3.3 DNA甲基化與組蛋白修飾
表觀遺傳是一種在DNA序列沒有變化的情況下發生可遺傳的表型變化；現在更廣泛的觀點為不依賴于DNA序列的基因活性和表達的變化[74]。其包括了DNA甲基化、組蛋白修飾等,并且它們在COPD和肺癌發病當中起到了重要作用[75]。
DNA甲基化是人類研究最廣泛的表觀遺傳修飾之一。這一過程是通過DNA甲基轉移酶（DNMT）催化，在胞嘧啶上加一個甲基實現的。它通常發生在CpG島上，一個含有大量CpG二核苷酸的區域[76]。He等[77]曾提出DNA低甲基化水平與COPD嚴重程度相關，例如，COPD越嚴重，血液中SERPINA1和FUT7甲基化水平越低。同時Aggarwal等[78]也證實，DNA低甲基化水平是通過氧化應激實現的，而COPD作為使機體處于缺氧狀態的疾病，可通過線粒體呼吸鏈來增強氧化應激，從而再次加重COPD，形成惡性循環。而肺癌的發生往往伴隨著抑癌基因的高甲基化或癌基因的低甲基化[76], Fang等[79]也發現，肺癌組中FUT7的甲基化水平明顯低于非肺癌組，并且這個結果在肺鱗癌中更加明顯，這也證明COPD可以通過將FUT7甲基化水平降低導致肺癌的發生。
組蛋白修飾包括組蛋白甲基化,組蛋白乙酰化等。組蛋白作為染色質的組成成分，組蛋白修飾能影響染色質結構,調節基因轉錄而發揮其功能[80]。近年來，隨著表觀遺傳研究的火熱，組蛋白修飾與癌癥和慢性炎癥的密切關系也引起了人們的關注。Günsel1等[81]發現，在COPD患者中，蛋白質精氨酸甲基轉移酶7（PRMT7）表達明顯升高。它能使精氨酸殘基上的組蛋白單甲基化，促進單核細胞外滲導致COPD組織廣泛損傷。并且如果不加以干預，持續的單核細胞聚集還可以導致ALOX5的過度表達和其代謝物LTB4的聚集，從而觸發ACSL4的表達，誘發肺上皮細胞鐵死亡，促進COPD進展。同時，Cheng等[82]發現COPD中過度表達的PRMT7可能通過與HSPA5和eEF2的相互作用促進非小細胞肺癌的轉移，為肺癌的發生提供了可能的機制。此外，組蛋白乙酰化在COPD和肺癌中的作用也是不容忽視。Su等[83]證明，組蛋白脫乙酰酶6（HDAC6）表達和相對活性的增加有助于誘導COPD大鼠肺支氣管和肺動脈平滑肌細胞中ERK1/2的去乙酰化和磷酸化激活，從而促進COPD大鼠的氣道和血管重構，促進COPD的發展。所以抑制HDAC6的表達可以阻止COPD的進展。同時，Wattanathamsan等[84]也發現，在COPD患者中，HDAC6過表達可以導致微管蛋白乙酰化下調，阻止GRP78-p-ERK從微管上解離，因此p-ERK水平升高，隨后促進肺癌細胞生長。所以抑制HDAC6 的表達為COPD合并肺癌的治療提供了一條光明的路徑。
2.4 微生物及其代謝
隨著基因測序技術的進步，人們發現肺部和呼吸道中含有不同的微生物群落，包括細菌、病毒和真菌以及它們的基因組。近年來，肺部微生物組群作為肺部醫學中迅速興起的一個領域，被越來越多的研究證明,其對誘發COPD和肺癌的具有重大作用[20,85-86]。Liang等[87]發現，呼吸道微生物失調能夠加速COPD患者肺功能下降。Madapoosi等[88]發現，肺微生物組及其代謝物的組成與COPD的嚴重程度相關。比如，肺功能下降、慢性阻塞性肺病加重與鏈球菌屬、奈瑟菌屬、韋榮球菌屬，以及幾種化合物（糖鞘脂類、甘油磷脂、多胺和黃嘌呤）呈正相關。同時，Cameron等[89]提出，在COPD患者機體中，由于炎癥的作用使得肺部微生物群落發生改變，COPD合并肺癌的患者支氣管肺泡灌洗液中的奈瑟菌屬、韋榮球菌屬等含量明顯上升。此外，Kong等[90]認為肺腸軸菌群可通過細菌脂多糖和各種細菌代謝物調節和改變肺部的免疫活性，促進肺癌的發生。Wang等[91]發現，別桿菌屬、卟啉單胞菌屬、放線菌屬、普氏桿菌屬、顆粒菌屬、羅氏菌屬、雙胞菌屬和消化鏈球菌屬在肺癌的轉移中發揮重要作用，并且其豐度的上升與炎性細胞和腫瘤相關標志物的含量呈正相關。由此可見，在COPD慢性炎癥條件的刺激下，患者肺部的微生物組群發生了種類及功能的失衡，極這大程度促進了肺癌的發生。
3 小結
COPD患者的生活質量很差，同時其還極大程度地誘導了肺癌的發生。作為肺癌發生的獨立危險因素，研究COPD與肺癌之間的聯系和發病機制是提高患者生存期的必經之路。改善肺功能、拮抗肺部炎癥、預防感染、遠離煙霧使我們平時最容易能夠做到預防COPD進展為肺癌的方式。細胞程序性死亡和基因分子水平對COPD合并肺癌機制的進一步闡釋，讓我們在微觀層面更加對此疾病認識深刻，為臨床治療和基礎科研提供有價值的參考。未來，COPD合并肺癌的研究還將進一步探索跟廣袤更深層次的機制，為COPD合并肺癌患者的治療和預后提供有幫助的指導。
利益沖突：無
作者貢獻：李安穎負責文章撰寫和修改；李志偉和孫殿翰負責對文章的修改和文獻檢索；陳勇、吳俊參與對文章的相關內容進行指導；束余聲負責對文章進行審閱和定稿。