遺傳性主動脈疾病是一組以胸主動脈瘤/夾層為主要特征的遺傳性疾病，具有較強的遺傳傾向和高度臨床表型異質性，是引起猝死的主要原因之一。其病變的早期階段因臨床癥狀不典型而常被忽略，導致病情惡化、出現主動脈瘤或主動脈夾層等嚴重后果。基因檢測在遺傳性主動脈疾病的早期診斷、規范化隨訪、家系成員篩查、遺傳咨詢及個體化治療方面具有重要意義。本文擬圍繞基因檢測在遺傳性主動脈疾病規范化診療方面的應用價值展開綜述。
遺傳性主動脈疾病（heritable aortic disease，HAD）以常染色體顯性遺傳為主要遺傳方式，發病形式有家族聚集現象，也有散發，主動脈瘤或夾層是該疾病的主要臨床表現，目前主要采用手術治療。HAD主要包括馬方綜合征（Marfan syndrome，MFS）、Loeys-Dietz綜合征（Loeys-Dietz syndrome，LDS）、血管型Ehlers-Danlos綜合征（vascular Ehlers-Danlos syndrome，vEDS）、家族性胸主動脈瘤/夾層（familial thoracic aortic aneurysms and dissection，FTAAD）等多種疾病。這類疾病各自有獨特的體征，但又具有共同的臨床表現，即顯著的主動脈擴張傾向性和家族聚集性。HAD早期因無明顯癥狀而難以被發現，很多患者直到發生危及生命的主動脈夾層或主動脈破裂才被確診；同時，各疾病間臨床表現具有重疊性，導致鑒別診斷存在一定困難。隨著基因檢測技術的普及和推廣，越來越多的HAD患者被檢出。據統計，在過去10年中，檢出的HAD相關基因數量呈指數級增長[1]。基因檢測不僅使具有一定臨床體征的患者獲得明確的分子診斷，還能通過對先證者家系成員進行篩查，及早發現癥狀、體征不典型的早期患者，從而制定個體化的隨訪計劃及治療方案，避免主動脈夾層等嚴重并發癥的發生；同時明確的分子診斷有助于輔助生殖等措施的運用。因此，充分利用基因檢測技術對實現HAD的明確診斷和個體化治療具有重要意義。基于基因檢測結果的綜合診療技術，是改善HAD患者預后的重要手段。
1 常見的遺傳性主動脈疾病
HAD在致病基因、臨床表型等方面存在較大差異。獨特的致病基因和特殊體征是早期識別和鑒別診斷的重要依據，常見的遺傳性主動脈疾病及臨床表現見表1。
表1
遺傳性主動脈疾病及主要特征
2 基因檢測的應用
2.1 基因檢測的適用人群
考慮到時間和經濟成本，并不是對所有人都進行基因檢測，而是結合癥狀、體征及家族史等綜合考慮。對于HAD患者，在基因檢測前應進行遺傳咨詢，注意詢問了解患者近三代家族史，并對患者進行詳細體格檢查，明確是否存在動脈瘤、夾層、猝死等家族史和典型體征。對于存在下列因素者，可以進行基因檢測：（1）有HAD相關綜合征；（2）一級或二級親屬中有主動脈瘤或夾層、腦動脈瘤或不明原因猝死（<50歲）的家族史；（3）胸主動脈瘤和夾層患者發病較早（<65歲），尤其是在沒有高血壓、吸煙或高脂血癥等心血管危險因素的情況下[9-10]。
2.2 基因檢測方法的選擇
常見的一代測序方法包括Sanger測序、連鎖分析等方法，二代測序方法包括多個基因的Panel測序、全外顯子組測序（whole exome sequencing，WES）、全基因組測序（whole genome sequencing，WGS）等，二代測序方法較一代具有準確性較高、序列讀長較長、通量高、費用低等特點。目前隨著二代測序的發展和檢測費用的降低，全外顯子測序和全基因組測序在臨床上的運用越來越廣泛，盡管如此，仍不能忽略對臨床表型的評估，應對患者進行詳細檢查和評估后根據不同情況選擇適當方法。
（1）臨床表現高度符合某一綜合征的特征，可以考慮進行單基因檢測，例如對符合MFS臨床診斷的患者可首先進行FBN1單基因檢測[9,11]。但對于檢測陰性患者，可能是突變基因大片段插入/缺失所致，可采用WES或WGS等方法。
（2）若在先證者中檢出了致病變異位點，應使用已知致病性突變基因檢測對患者的一級和二級親屬進行篩查驗證[11-12]。檢測方法應根據變異類型進行選擇，如基因點突變，可采用已知致病位點篩查的Sanger測序；而基因及基因內部的缺失重復、倒位、融合等，則可采用多重連接探針擴增技術（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）、定量實時聚合酶鏈氏反應（quantitative real time polymerase chain reaction，Q-PCR）。
（3）如臨床表現不符合特定綜合征，可選擇多基因檢測，如一組基因的檢測（Panel），或WES甚至WGS[11,13]。隨著檢測費用的降低和檢測效率的提高，目前實際工作中WES運用較為廣泛。
3 基因檢測的臨床應用價值
3.1 明確分子診斷
對臨床癥狀不典型但高度疑似的患者開展基因檢測以明確分子診斷，如對于MFS患者，根據Ghent評分標準，具有部分臨床體征但不滿足診斷標準的患者，通過基因檢測以明確診斷。此外，HAD患者臨床表型常有重合，難以區分，通過基因檢測有助于鑒別診斷，如LDS與MFS臨床表型高度重合，常常將LDS誤診為MFS，通過基因檢測并結合臨床體征可進行鑒別[14]。
3.2 篩查家系成員
HAD的臨床表現與年齡相關，呈時間依賴性，以及致病基因外顯率的差異，導致部分攜帶致病基因的家系成員缺乏臨床癥狀，直至發生主動脈夾層時才被發現，嚴重影響患者預后。因此針對家系成員（包括未成年人）開展基因檢測，及早發現攜帶致病基因的家系成員，從而制定嚴密的隨訪計劃，動態掌握病情變化，及時治療，有助于改善預后。根據文獻[15]顯示，約75%的MFS患者會發生主動脈根部擴張，從而發生主動脈瘤/夾層。如果通過家系篩查發現攜帶致病基因家系成員從而對主動脈根部進行動態監測，必要時采取預防性手術治療，可降低MFS患者的死亡率和再手術率[16]。
3.3 臨床表型的預測及預后的評估
通過基因型-表型相關性預測患者的預后，從而指導遺傳咨詢和選擇治療藥物或確定最佳手術時機[17]。盡管研究不多，但目前有關基因型-表型相關性的研究仍得出了一些結論：MFS患者FBN1第25～33號外顯子的突變與新生兒MFS有關，這是MFS最嚴重的形式，該患者群體預期壽命較短，常死于二尖瓣和三尖瓣反流引起的充血性心力衰竭[18]；改變半胱氨酸含量的FBN1突變與眼科表現有關[19-20]；攜帶終止密碼（PTC）提前突變的患者主動脈夾層更常見[21]。此外Franken等[22]根據FBN1突變對蛋白水平的影響將其歸類為顯性負效應（DN）和單倍量不足（HI），DN突變導致蛋白結構/功能改變但表達量正常，而HI突變導致原纖維蛋白-1的總量減少；研究發現HI突變患者的心血管病變風險均高于DN突變患者[23]。LDS及EDS也存在基因型和表型的相關性。LDS1/2（TGFBR1/TGFBR2突變）患者顱面畸形明顯、發生主動脈夾層和破裂風險高[24]，LDS3（SMAD3突變）患者常出現關節炎[25]。2017年EDS國際聯盟提出了EDS國際分類標準，共分為13個亞型，其中vEDS（COL3A1突變）患者的主要臨床表現為主動脈夾層或破裂、不明原因的乙狀結腸破裂和自發性氣胸等[26]。因此，根據基因型和表型的關系，明確的分子診斷可以對臨床表現和預后進行一定的預測，從而制定個體化的診療方案。
3.4 生育指導
HAD多為常染色體顯性遺傳，父母一方攜帶的致病變異基因，有50%的概率將致病變異遺傳給下一代。如果單親受影響且已知突變基因，可以通過產前診斷、植入前遺傳學診斷、配子（卵子或精子）捐獻等措施來減少攜帶致病基因胎兒的分娩。對于HAD，相比手術及藥物等對癥治療，通過產前或者胚胎植入前的干預措施避免攜帶致病突變胎兒的出生是目前唯一有效的HAD防控方法。目前可通過植入前遺傳學診斷（preimplantation genetic diagnosis，PGD）技術使MFS家庭誕生健康的子代[27]。
3.5 指導個體化的診療方案
如前所述，由于不同致病基因、同一致病基因不同突變位點所導致的臨床表現、主動脈病變嚴重程度和患者預后不同，因此明確的分子診斷對于患者的隨訪頻率、手術時機、手術方式等個體化診療具有重要的指導意義。
3.5.1 指導隨訪及病情監測
目前一般采用經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）對主動脈根部和主動脈瓣的動態監測，建議先證者一般在初始進行TTE檢查，確定主動脈根部和升主動脈直徑，并在6個月后確定主動脈的生長速度，如果主動脈直徑穩定，以后每年監測1次TTE[2,28]。但是TTE對降主動脈的成像不完整[29]，必要時采用磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）或CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）；特別是先證者中發現了致病突變，根據患者基因檢測結果，采取不同的隨訪策略[30]；如對TGFBR1/2、TGFB2、SMAD3和COL3A1突變患者推薦使用頭部到骨盆的CTA或MRA，評估整個主動脈及其分支情況，如病變部位穩定，以后每年監測1次，初次檢測正常的部位以后每2年監測1次[28,31-33]；對于與X染色體完全或部分缺失有關的特納綜合征患者，初次就診時建議再進行TTE和心臟MRI檢查，以評估主動脈瓣二瓣化（bicuspid aortic valve，BAV）、主動脈根部和升主動脈擴張、主動脈縮窄等先天性心臟缺陷[34-36]。值得注意的是對患者開展病情監測時，不僅要考慮基因變異情況，還要結合患者病情變化、年齡和家族史等情況動態調整監測方案。
3.5.2 指導藥物治療
HAD較單純的主動脈疾病發展為主動脈夾層的風險更大[37]。因此藥物治療HAD主要有兩個目標：（1）控制病情進展；（2）預防并發癥（如主動脈夾層）的發生[38]。目前藥物治療HAD的證據主要來源于MFS的研究，主要有兩類藥物，即β-受體阻滯劑（BBs）和腎素-血管緊張素系統（RAS）阻滯劑，包括血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）和血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）。研究[39-42]表明，BBs、ARBs以及二者聯合用藥均對抑制主動脈的快速擴張有一定作用。指南[43]推薦將BBs用于MFS的治療，但是這一推薦的直接證據來源于樣本量較小的回顧性研究，需要更多證據來支持。對于不同的突變類型，藥物的治療效果也有差異，Franken等[22]發現，與DN突變的MFS患者相比，氯沙坦對HI突變的患者在降低主動脈擴張速率方面有更好的反應。
3.5.3 指導確定手術干預時機
2022年ACC/AHA主動脈疾病診療指南[28]對HAD手術指征的推薦與非遺傳因素引起的主動脈瘤有所差別；見表2。MFS患者的主動脈根部/升主動脈手術閾值通常為50 mm，但是對于有主動脈夾層家族史、主動脈快速生長（>3 mm/年）、主動脈根部彌漫性擴張和升主動脈擴張、椎動脈明顯扭曲患者，建議在主動脈內徑≥45 mm時行手術治療；另外，主動脈直徑與年齡、性別、身高和體型有關，主動脈病變發生率隨著與身高或體型相關的主動脈尺寸的增加而增加，當主動脈根部或升主動脈最大截面積（cm2）除以患者身高（m）≥10 cm2/m時，建議行手術治療[44]。由于vEDS患者血管脆弱和相關的出血并發癥導致手術風險增加，雖然動脈瘤快速生長或發生夾層是治療的指征，但是目前暫無相關數據指導vEDS患者的預防性手術[31,45-46]。對于LDS，TGFBR1、TGFBR2基因突變患者建議主動脈內徑≥45 mm時行手術治療，當主動脈內徑≥40 mm時，有攜帶TGFBR2且體型較小的女性、嚴重的主動脈外特征（如顱縫緊閉、腭裂、遠端遠距、小舌裂、明顯的動脈扭曲、疤痕加寬、皮膚半透明）、有主動脈夾層家族史（尤其是年輕或主動脈直徑相對較小時）、主動脈生長速度>3 mm/年，建議行手術治療；TGFB2、SMAD3基因突變的患者建議主動脈內徑≥45 mm時行手術治療，而TGFB3基因突變的患者手術時機則是主動脈內徑≥50 mm[28]。對于BAV患者，根據2021年國際共識[47]，建議在無合并其他手術指征的情況下，將BAV主動脈瘤的手術閾值定為55 mm；如有發生夾層的危險因素（主動脈縮窄、夾層家族史、主動脈擴張速度>3 mm/年），可在主動脈內徑≥50 mm時行手術治療。另外當主動脈根部或升主動脈最大截面積（cm2）除以患者身高（m）≥10 cm2/m也可行手術治療[48]。對于ACTA2突變的FTAAD患者，手術閾值為45 mm，而PRKG1突變的FTAAD患者，手術閾值為42 mm[28]。總之，主動脈手術的時機取決于遺傳因素（突變基因、突變類型等）、主動脈直徑、主動脈擴張速率、家族史、年齡、體型、臨床表型、動脈曲度、手術風險和個人選擇等多種因素，需要綜合考慮來共同決策。
表2
HAD主動脈根部和/或升主動脈置換術的手術閾值
4 總結與展望
盡管HAD的發病率較低，但是其臨床預后極差，且具有明顯的家族聚集性。目前HAD的發病機制尚不清楚，缺乏靶點明確、療效確切的治療藥物；手術時機也存在諸多爭議。近年來逐步廣泛開展的基因檢測使得越來越多的HAD患者獲得早期診斷，尤其是對先證者家系成員的篩查發現了很多攜帶致病基因突變的兒童和青少年群體。未來需要更多的研究進一步明確早期患者的藥物治療、隨訪方案以及基于分子分型的個體化精準治療。尤其是對于年幼患者，如何構建完善的治療體系、健全的社會心理支持是未來努力的重要方向。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳濤負責查閱文獻，撰寫文章；盧汪負責查閱文獻；胡馗負責研究設計，稿件撰寫及修改；向道康負責研究指導。
遺傳性主動脈疾病（heritable aortic disease，HAD）以常染色體顯性遺傳為主要遺傳方式，發病形式有家族聚集現象，也有散發，主動脈瘤或夾層是該疾病的主要臨床表現，目前主要采用手術治療。HAD主要包括馬方綜合征（Marfan syndrome，MFS）、Loeys-Dietz綜合征（Loeys-Dietz syndrome，LDS）、血管型Ehlers-Danlos綜合征（vascular Ehlers-Danlos syndrome，vEDS）、家族性胸主動脈瘤/夾層（familial thoracic aortic aneurysms and dissection，FTAAD）等多種疾病。這類疾病各自有獨特的體征，但又具有共同的臨床表現，即顯著的主動脈擴張傾向性和家族聚集性。HAD早期因無明顯癥狀而難以被發現，很多患者直到發生危及生命的主動脈夾層或主動脈破裂才被確診；同時，各疾病間臨床表現具有重疊性，導致鑒別診斷存在一定困難。隨著基因檢測技術的普及和推廣，越來越多的HAD患者被檢出。據統計，在過去10年中，檢出的HAD相關基因數量呈指數級增長[1]。基因檢測不僅使具有一定臨床體征的患者獲得明確的分子診斷，還能通過對先證者家系成員進行篩查，及早發現癥狀、體征不典型的早期患者，從而制定個體化的隨訪計劃及治療方案，避免主動脈夾層等嚴重并發癥的發生；同時明確的分子診斷有助于輔助生殖等措施的運用。因此，充分利用基因檢測技術對實現HAD的明確診斷和個體化治療具有重要意義。基于基因檢測結果的綜合診療技術，是改善HAD患者預后的重要手段。
1 常見的遺傳性主動脈疾病
HAD在致病基因、臨床表型等方面存在較大差異。獨特的致病基因和特殊體征是早期識別和鑒別診斷的重要依據，常見的遺傳性主動脈疾病及臨床表現見表1。
表1
遺傳性主動脈疾病及主要特征
2 基因檢測的應用
2.1 基因檢測的適用人群
考慮到時間和經濟成本，并不是對所有人都進行基因檢測，而是結合癥狀、體征及家族史等綜合考慮。對于HAD患者，在基因檢測前應進行遺傳咨詢，注意詢問了解患者近三代家族史，并對患者進行詳細體格檢查，明確是否存在動脈瘤、夾層、猝死等家族史和典型體征。對于存在下列因素者，可以進行基因檢測：（1）有HAD相關綜合征；（2）一級或二級親屬中有主動脈瘤或夾層、腦動脈瘤或不明原因猝死（<50歲）的家族史；（3）胸主動脈瘤和夾層患者發病較早（<65歲），尤其是在沒有高血壓、吸煙或高脂血癥等心血管危險因素的情況下[9-10]。
2.2 基因檢測方法的選擇
常見的一代測序方法包括Sanger測序、連鎖分析等方法，二代測序方法包括多個基因的Panel測序、全外顯子組測序（whole exome sequencing，WES）、全基因組測序（whole genome sequencing，WGS）等，二代測序方法較一代具有準確性較高、序列讀長較長、通量高、費用低等特點。目前隨著二代測序的發展和檢測費用的降低，全外顯子測序和全基因組測序在臨床上的運用越來越廣泛，盡管如此，仍不能忽略對臨床表型的評估，應對患者進行詳細檢查和評估后根據不同情況選擇適當方法。
（1）臨床表現高度符合某一綜合征的特征，可以考慮進行單基因檢測，例如對符合MFS臨床診斷的患者可首先進行FBN1單基因檢測[9,11]。但對于檢測陰性患者，可能是突變基因大片段插入/缺失所致，可采用WES或WGS等方法。
（2）若在先證者中檢出了致病變異位點，應使用已知致病性突變基因檢測對患者的一級和二級親屬進行篩查驗證[11-12]。檢測方法應根據變異類型進行選擇，如基因點突變，可采用已知致病位點篩查的Sanger測序；而基因及基因內部的缺失重復、倒位、融合等，則可采用多重連接探針擴增技術（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）、定量實時聚合酶鏈氏反應（quantitative real time polymerase chain reaction，Q-PCR）。
（3）如臨床表現不符合特定綜合征，可選擇多基因檢測，如一組基因的檢測（Panel），或WES甚至WGS[11,13]。隨著檢測費用的降低和檢測效率的提高，目前實際工作中WES運用較為廣泛。
3 基因檢測的臨床應用價值
3.1 明確分子診斷
對臨床癥狀不典型但高度疑似的患者開展基因檢測以明確分子診斷，如對于MFS患者，根據Ghent評分標準，具有部分臨床體征但不滿足診斷標準的患者，通過基因檢測以明確診斷。此外，HAD患者臨床表型常有重合，難以區分，通過基因檢測有助于鑒別診斷，如LDS與MFS臨床表型高度重合，常常將LDS誤診為MFS，通過基因檢測并結合臨床體征可進行鑒別[14]。
3.2 篩查家系成員
HAD的臨床表現與年齡相關，呈時間依賴性，以及致病基因外顯率的差異，導致部分攜帶致病基因的家系成員缺乏臨床癥狀，直至發生主動脈夾層時才被發現，嚴重影響患者預后。因此針對家系成員（包括未成年人）開展基因檢測，及早發現攜帶致病基因的家系成員，從而制定嚴密的隨訪計劃，動態掌握病情變化，及時治療，有助于改善預后。根據文獻[15]顯示，約75%的MFS患者會發生主動脈根部擴張，從而發生主動脈瘤/夾層。如果通過家系篩查發現攜帶致病基因家系成員從而對主動脈根部進行動態監測，必要時采取預防性手術治療，可降低MFS患者的死亡率和再手術率[16]。
3.3 臨床表型的預測及預后的評估
通過基因型-表型相關性預測患者的預后，從而指導遺傳咨詢和選擇治療藥物或確定最佳手術時機[17]。盡管研究不多，但目前有關基因型-表型相關性的研究仍得出了一些結論：MFS患者FBN1第25～33號外顯子的突變與新生兒MFS有關，這是MFS最嚴重的形式，該患者群體預期壽命較短，常死于二尖瓣和三尖瓣反流引起的充血性心力衰竭[18]；改變半胱氨酸含量的FBN1突變與眼科表現有關[19-20]；攜帶終止密碼（PTC）提前突變的患者主動脈夾層更常見[21]。此外Franken等[22]根據FBN1突變對蛋白水平的影響將其歸類為顯性負效應（DN）和單倍量不足（HI），DN突變導致蛋白結構/功能改變但表達量正常，而HI突變導致原纖維蛋白-1的總量減少；研究發現HI突變患者的心血管病變風險均高于DN突變患者[23]。LDS及EDS也存在基因型和表型的相關性。LDS1/2（TGFBR1/TGFBR2突變）患者顱面畸形明顯、發生主動脈夾層和破裂風險高[24]，LDS3（SMAD3突變）患者常出現關節炎[25]。2017年EDS國際聯盟提出了EDS國際分類標準，共分為13個亞型，其中vEDS（COL3A1突變）患者的主要臨床表現為主動脈夾層或破裂、不明原因的乙狀結腸破裂和自發性氣胸等[26]。因此，根據基因型和表型的關系，明確的分子診斷可以對臨床表現和預后進行一定的預測，從而制定個體化的診療方案。
3.4 生育指導
HAD多為常染色體顯性遺傳，父母一方攜帶的致病變異基因，有50%的概率將致病變異遺傳給下一代。如果單親受影響且已知突變基因，可以通過產前診斷、植入前遺傳學診斷、配子（卵子或精子）捐獻等措施來減少攜帶致病基因胎兒的分娩。對于HAD，相比手術及藥物等對癥治療，通過產前或者胚胎植入前的干預措施避免攜帶致病突變胎兒的出生是目前唯一有效的HAD防控方法。目前可通過植入前遺傳學診斷（preimplantation genetic diagnosis，PGD）技術使MFS家庭誕生健康的子代[27]。
3.5 指導個體化的診療方案
如前所述，由于不同致病基因、同一致病基因不同突變位點所導致的臨床表現、主動脈病變嚴重程度和患者預后不同，因此明確的分子診斷對于患者的隨訪頻率、手術時機、手術方式等個體化診療具有重要的指導意義。
3.5.1 指導隨訪及病情監測
目前一般采用經胸超聲心動圖（transthoracic echocardiography，TTE）對主動脈根部和主動脈瓣的動態監測，建議先證者一般在初始進行TTE檢查，確定主動脈根部和升主動脈直徑，并在6個月后確定主動脈的生長速度，如果主動脈直徑穩定，以后每年監測1次TTE[2,28]。但是TTE對降主動脈的成像不完整[29]，必要時采用磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）或CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）；特別是先證者中發現了致病突變，根據患者基因檢測結果，采取不同的隨訪策略[30]；如對TGFBR1/2、TGFB2、SMAD3和COL3A1突變患者推薦使用頭部到骨盆的CTA或MRA，評估整個主動脈及其分支情況，如病變部位穩定，以后每年監測1次，初次檢測正常的部位以后每2年監測1次[28,31-33]；對于與X染色體完全或部分缺失有關的特納綜合征患者，初次就診時建議再進行TTE和心臟MRI檢查，以評估主動脈瓣二瓣化（bicuspid aortic valve，BAV）、主動脈根部和升主動脈擴張、主動脈縮窄等先天性心臟缺陷[34-36]。值得注意的是對患者開展病情監測時，不僅要考慮基因變異情況，還要結合患者病情變化、年齡和家族史等情況動態調整監測方案。
3.5.2 指導藥物治療
HAD較單純的主動脈疾病發展為主動脈夾層的風險更大[37]。因此藥物治療HAD主要有兩個目標：（1）控制病情進展；（2）預防并發癥（如主動脈夾層）的發生[38]。目前藥物治療HAD的證據主要來源于MFS的研究，主要有兩類藥物，即β-受體阻滯劑（BBs）和腎素-血管緊張素系統（RAS）阻滯劑，包括血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）和血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）。研究[39-42]表明，BBs、ARBs以及二者聯合用藥均對抑制主動脈的快速擴張有一定作用。指南[43]推薦將BBs用于MFS的治療，但是這一推薦的直接證據來源于樣本量較小的回顧性研究，需要更多證據來支持。對于不同的突變類型，藥物的治療效果也有差異，Franken等[22]發現，與DN突變的MFS患者相比，氯沙坦對HI突變的患者在降低主動脈擴張速率方面有更好的反應。
3.5.3 指導確定手術干預時機
2022年ACC/AHA主動脈疾病診療指南[28]對HAD手術指征的推薦與非遺傳因素引起的主動脈瘤有所差別；見表2。MFS患者的主動脈根部/升主動脈手術閾值通常為50 mm，但是對于有主動脈夾層家族史、主動脈快速生長（>3 mm/年）、主動脈根部彌漫性擴張和升主動脈擴張、椎動脈明顯扭曲患者，建議在主動脈內徑≥45 mm時行手術治療；另外，主動脈直徑與年齡、性別、身高和體型有關，主動脈病變發生率隨著與身高或體型相關的主動脈尺寸的增加而增加，當主動脈根部或升主動脈最大截面積（cm2）除以患者身高（m）≥10 cm2/m時，建議行手術治療[44]。由于vEDS患者血管脆弱和相關的出血并發癥導致手術風險增加，雖然動脈瘤快速生長或發生夾層是治療的指征，但是目前暫無相關數據指導vEDS患者的預防性手術[31,45-46]。對于LDS，TGFBR1、TGFBR2基因突變患者建議主動脈內徑≥45 mm時行手術治療，當主動脈內徑≥40 mm時，有攜帶TGFBR2且體型較小的女性、嚴重的主動脈外特征（如顱縫緊閉、腭裂、遠端遠距、小舌裂、明顯的動脈扭曲、疤痕加寬、皮膚半透明）、有主動脈夾層家族史（尤其是年輕或主動脈直徑相對較小時）、主動脈生長速度>3 mm/年，建議行手術治療；TGFB2、SMAD3基因突變的患者建議主動脈內徑≥45 mm時行手術治療，而TGFB3基因突變的患者手術時機則是主動脈內徑≥50 mm[28]。對于BAV患者，根據2021年國際共識[47]，建議在無合并其他手術指征的情況下，將BAV主動脈瘤的手術閾值定為55 mm；如有發生夾層的危險因素（主動脈縮窄、夾層家族史、主動脈擴張速度>3 mm/年），可在主動脈內徑≥50 mm時行手術治療。另外當主動脈根部或升主動脈最大截面積（cm2）除以患者身高（m）≥10 cm2/m也可行手術治療[48]。對于ACTA2突變的FTAAD患者，手術閾值為45 mm，而PRKG1突變的FTAAD患者，手術閾值為42 mm[28]。總之，主動脈手術的時機取決于遺傳因素（突變基因、突變類型等）、主動脈直徑、主動脈擴張速率、家族史、年齡、體型、臨床表型、動脈曲度、手術風險和個人選擇等多種因素，需要綜合考慮來共同決策。
表2
HAD主動脈根部和/或升主動脈置換術的手術閾值
4 總結與展望
盡管HAD的發病率較低，但是其臨床預后極差，且具有明顯的家族聚集性。目前HAD的發病機制尚不清楚，缺乏靶點明確、療效確切的治療藥物；手術時機也存在諸多爭議。近年來逐步廣泛開展的基因檢測使得越來越多的HAD患者獲得早期診斷，尤其是對先證者家系成員的篩查發現了很多攜帶致病基因突變的兒童和青少年群體。未來需要更多的研究進一步明確早期患者的藥物治療、隨訪方案以及基于分子分型的個體化精準治療。尤其是對于年幼患者，如何構建完善的治療體系、健全的社會心理支持是未來努力的重要方向。
利益沖突：無。
作者貢獻：陳濤負責查閱文獻，撰寫文章；盧汪負責查閱文獻；胡馗負責研究設計，稿件撰寫及修改；向道康負責研究指導。
