隨著CT技術的普及，越來越多的多原發肺癌即肺部同時出現超過一處的原發性癌癥病灶被檢出。影像學可以作出大致判斷，組織病理學仍然是診斷金標準，必要時分子遺傳學檢查可以更好地鑒別其與肺內轉移癌。目前對于多原發肺癌沒有統一的治療標準，手術是最主要且最有效的手段，手術方式則需要根據患者病灶大小和分布進行個性化制定，一側肺葉切除、另一側亞肺葉切除被認為是安全可行的。同時，局部非外科治療也是可供選擇的方案或是手術治療的補充。本文就近年來多原發肺癌的診斷與治療作一綜述。
肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因，最新統計數據顯示，肺癌位列發病率和死亡率前兩位，與男性前列腺癌、女性乳腺癌共同占據主導地位[1]。隨著科學技術及醫療水平的不斷發展，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的死亡率呈下降趨勢，但肺癌發病率卻在穩步上升。這一方面可能是由于經濟水平的提高和CT技術的普及[2]，另一方面，COVID-19病毒的流行增加了CT用于肺部疾病的篩查[3]。因此，越來越多的早期肺癌被發現。對于單發肺部結節狀病變，全球已經有完整的診療標準；對于多發肺部結節樣病灶，盡管已經有相對統一的診斷標準，但在臨床實踐中，針對肺部多發病灶的診斷和治療方案仍然是復雜和棘手的問題。本文綜述了肺部多發病灶的診斷和治療方法，旨在提高臨床醫生對該疾病的全面理解，協助提出更合理的診療方案。
1 多原發肺癌的診斷
同一患者的肺部出現超過一處惡性腫瘤，且不同病灶間存在不同起源，稱為多原發肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）[4]。MPLC的總體發病率較低，根據患者肺內不同原發灶的發生時間，將MPLC分為同時性多原發肺癌（synchronous MPLC，sMPLC）和異時性多原發肺癌（metachronous MPLC，mMPLC），前者指雙肺的多個病灶同時發生，或發生的時間間隔≤6個月；而后者的發生時間間隔>6個月。Beyreuther于1924年首次提出MPLC。1975年，Martini和Melamed[4]匯報了50例MPLC患者，并首次給出了明確的MPLC診斷標準（M-M標準）；見表1。2003年，美國胸科醫師協會（American College of Chest Physicians，ACCP）改進了原有的M-M標準，提出了新的方案[5]；見表2。此次改動不僅加入了分子遺傳學層面的鑒別，同時也縮小了淋巴結轉移的范圍，并且將mMPLC的時間間隔延長至4年。鑒于此，對MPLC的診斷需要更多學科更多方面的綜合考慮，以提高診斷的準確性。2007年[6]和2013年[7]版ACCP肺癌診療指南均采用該診斷標準。
表1
1975年首次提出的多原發肺癌診斷標準[4]
表2
ACCP提出的MPLC診斷標準
1.1 影像學
CT是目前早期檢出肺結節最便捷高效的手段之一，在CT中通過觀察多處結節的大小、成分（純磨玻璃結節或亞實性結節）、影像學征象（空氣支氣管征、空泡征、毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征等），可以初步判斷多個結節的性質。具有鱗狀特征，沿支氣管或細支氣管侵襲的腺癌，可能會由于軟骨或彈性層的改變而出現空氣支氣管征；由于小葉間隔增厚、肺血管或淋巴管因腫瘤細胞阻塞引起的纖維化而形成的毛刺征，這些征象的出現往往提示MPLC的可能性增高[8]。正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）目前在臨床中的應用越來越廣泛，PET/CT圖像中的最大標準化攝取值（SUVmax）可以反映腫瘤組織的代謝情況，其大小可以反應腫瘤的組織學亞型和惡性程度。有研究[9]通過獲取各病灶的SUVmax值判斷是否傾向于MPLC的診斷。影像學可以幫助醫生對患者的多發病灶進行初步判斷，并提早根據可能的情況制定個性化診療方案。
1.2 組織病理學
組織病理一直是診斷肺癌的金標準。單發的結節狀病灶通常可根據病理給出明確的診斷，而當病灶多發時，根據M-M診斷標準，MPLC需各個病灶之間的組織病理類型各不相同、相互獨立且分散；當組織學分類一致時，需要各病灶之間無共同淋巴引流的轉移，同時無肺外轉移，且均從原位癌發展而來[4]。肺癌具有豐富的生物多樣性，鱗狀細胞癌（鱗癌）和腺癌是其中兩種不同的組織大類；同時，多發病灶的原位腺癌、微浸潤腺癌以及鱗狀腺癌等，也被認作不同的原發腫瘤[10]。不僅如此，主要病理亞型不同的微浸潤腺癌也被定義為不同的原發腫瘤，例如實體型為主不同于腺泡型為主[11]。但是，浸潤性腺癌通常都不視為MPLC[12]。由于肺腺癌病理亞型的的復雜性，綜合性組織學評估（comprehensive histologic assessment，CHA）的方法從2009年開始被提出。該方法主要針對腺癌，通過比較不同病理亞型（腺泡、乳頭、實體、微乳頭等），以10%為增量，并綜合比較其基質和細胞學，以判斷是否屬于不同的原發性腫瘤[13]。之后也有研究[14]提出了“CHA & Lepidic”標準，即利用CHA結合低級別鱗狀成分進行綜合評估的方法。盡管在MPLC中以腺癌種類居多，但腫瘤往往存在前驅病變或原位癌成分，如腺癌中存在鱗狀成分，或者鱗癌伴有相鄰位置的原位鱗癌，通常也被認為是不同的原發性肺癌[15]。鱗癌的綜合性組織學評估的意義尚未得到驗證，盡管鱗癌不具有腺癌典型的異質性程度，但可以從其角化程度、壞死數量、基質質量，包括基底樣或肉瘤樣的變異模式來加以判斷。
總體來說，組織病理的方法是目前應用最廣、最可靠易行的鑒定方法，該方法具有良好的觀察者一致性，但是仍有高達25.5%的多發病灶并不能得到完全的病理診斷[11]，這提示需要一種更準確的方法對不能確定的多發病灶進行判斷。同時，組織病理的評估具有一定的滯后性，病理的獲得往往需要先手術進行完整切除，這就導致臨床醫生無法在患者入院的早期就給出明確的MPLC的診斷，并制定相應的治療方案。
1.3 分子遺傳學
隨著現代分子生物學技術的發展，學者們[16-19]開始著眼于MPLC的分子層面研究，包括DNA微衛星分析、陣列比較基因組雜交、致癌驅動基因突變檢測、基因組斷點分析、下一代測序（next generation sequencing，NGS）以及單細胞測序等。NGS方法可以進行基因組圖譜分析，并且可以同時研究致癌驅動基因等不同基因的突變或共突變。早期研究的關注點聚焦于P53、EGFR、BRAF、K-ras、PIK3CA、ALK、ROS1等常見基因突變位點上，半數以上的第二原發肺癌是由不同的機制引起，不同克隆起源的腫瘤存在不同致癌基因突變或同一基因的不同突變譜，反之，存在相同的突變譜卻并不能認為病灶間存在相同起源。共同的結構遺傳背景和環境暴露可能導致其具有相同的KRAS或EGFR突變，并發展為多個獨立原發性肺癌[20-21]。NGS的基因探測廣度可以避免上述問題的出現，顯示完全不重疊，具有特殊突變的腫瘤便可以歸類為MPLC。近年來，有研究[22]通過單細胞RNA測序分析MPLC病灶及其癌旁組織，發現免疫細胞（特別是T細胞）和基質細胞等對腫瘤免疫微環境的作用，從而影響腫瘤的發生發展。與單獨的組織病理學相比，基因測序技術可能是一種更準確的診斷和預后工具[23]，單純組織學診斷的誤診率高達22%～32%，對多灶性病變常規使用NGS可以防止組織學相似的MPLC患者接受不必要的輔助治療[24]。盡管分子遺傳學診斷有諸多優勢，但目前關于何種方法最優、檢測哪個突變位點最有意義，尚未達成共識。同時，由于滿足要求的早期病變樣本的獲取有較大難度以及基因檢測成本高昂，分子遺傳學診斷在實際工作中難以廣泛推進。以組織病理學為主、必要時結合分子遺傳學診斷是目前最實際且效率最高的方法。
1.4 與肺內轉移的鑒別
國際腫瘤學協會（International Association for the Study of the Lung Cancer，IASLC）在2016年將多灶性肺癌主要分為以下4種：第二原發肺癌、獨立腫瘤結節/肺內轉移（separate tumor nodules/intrapulmonary metastasis，STN/IM）、多灶性肺結節伴有磨玻璃/鱗狀特征、肺炎型肺癌[25]。其中，第二原發肺癌和伴有磨玻璃/鱗狀特征的多灶性肺結節的各個病灶缺少同源性，可視為MPLC；而IM的各個病灶具有相同的驅動基因突變以及病灶間相同或相似的組織學亞型。影像學上，IM在CT影像中較少出現分葉、毛刺等征象。結節根據其在CT圖像中實性成分的多少主要分為純實性結節、部分實性結節（part-solid nodule，PSN）和純磨玻璃結節（pure ground-glass nodule，pGGN），結節中的實性成分越多，往往提示著更差的組織病理類型。而表現為pGGN或以磨玻璃成分為主的PSN，在病理類型上以微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），通常被認為是MPLC，而實性結節則偏向IM的診斷。在組織病理學層面，通過對比不同病灶間組織學類型、主要組織學亞型、細胞學和基質特征（是否有壞死、炎癥、淋巴增生和角化等）等進行區分，由于鱗癌不具有腺癌類似的異質性程度，所以鱗癌大多偏向IM，且絕大多數的浸潤性腺癌都被歸類為IM[12]。
2 多原發肺癌的治療
MPLC常見治療方案的有效性和局限性見表3。
表3
MPLC的常見臨床治療方案
2.1 手術治療
大多數MPLC患者都因多發磨玻璃樣結節接受治療，外科治療是最主要且有效的手段[7,26-28]。MPLC的術前準備應基于多學科（影像學、病理學、胸外科、麻醉科等）共同討論，術前應進行詳盡的全身檢查，以確定患者是否存在淋巴結轉移和肺外轉移。對于具體的手術方式，目前沒有確切的指南規范。有研究[29]認為亞肺葉切除相比肺葉切除可以在更好地保留肺功能的同時有著相同的預后。在一項納入101例雙側MPLC患者的研究[30]中，39例患者行雙側肺葉切除，49例患者行一側肺葉、對側肺段或楔形切除，13例患者行雙側亞肺葉切除（肺段+楔形切除），結果表明：雙側MPLC患者接受手術治療是可行的，同時，對于早期MPLC患者，較小結節采用亞肺葉切除（肺段或楔形切除）對患者的5年總生存率無顯著影響。另一項納入272例患者的研究[31]著分析多病灶結節成分對患者生存的影響，結果顯示：以磨玻璃成分為主的MPLC患者術后5年總生存率顯著高于非磨玻璃成分為主的MPLC患者。也有研究認為對于雙側MPLC，只要最大病灶滿足手術要求，應首先切除較大病灶，剩下的較小病灶可行肺段或楔形切除。對于mMPLC患者，第二原發腫瘤的治療選擇也會直接影響患者預后。對于大小在2～3 cm之間的第二原發腫瘤，接受肺葉切除的患者總生存期（overall survival，OS）要顯著長于亞肺葉切除患者[32]。MPLC術后，盡管會有殘余病灶的繼續生長或新發病灶出現，但均不影響患者的術后生存，其無復發生存時間與單發肺腺癌患者相似[33-34]。
總體來說，手術方式的選擇沒有絕對標準，原則上需要切除所有結節，但大多數時候并不需要這樣。對于sMPLC，若病灶分布于兩側肺葉，應根據患者具體情況制定個性化手術方案，通常根據影像診斷結果，對主要病灶采取肺葉或肺段切除，對其余病灶采取楔形切除[26]；若病灶分布于同側肺葉，多部分楔形切除或肺段切除在患者不能耐受肺葉切除或可保留該肺葉的情況下，也是一種可行的方式。在滿足充分切除的前提下，應盡可能保護患者的肺功能，盡量避免采用全肺切除[35]。
2.2 非手術治療
有研究[36-37]表明，接受立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）或立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）的患者，相比傳統常規放療，在OS和局部控制率方面無顯著差異，但肺部并發癥更少。一項納入544例MPLC患者的研究[38]對比了不手術的單療程SBRT、多療程SBRT以及手術聯合SBRT，發現手術聯合SBRT的3年OS率和無進展生存率都有優勢。盡管缺乏大規模的隨機對照研究，美國放射腫瘤協會（American Society of Radiation Oncology，ASRO）仍然在2017年推薦SABR作為MPLC的治療方案之一[39]，但治療前需多名專家進行多學科討論評估，并且對疑似MPLC的患者進行全身PET/CT和腦部磁共振檢查。此外，ASRO僅將SABR作為mMPLC的一種強烈推薦的治療措施，對于sMPLC，SABR雖然具有相似的局部控制率，但與單一腫瘤相比，其OS率有所下降，因此并不推薦作為首選治療方案。影像引導熱消融（image-guided thermal ablation，IGTA）包括射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）和冷凍消融（cryoablation，CA）是近年來被證實適用于肺結節的治療手段[40-41]。目前，這些技術也被應用于MPLC患者的治療，并取得了良好效果，成為MPLC的治療選擇之一，或是作為手術治療的補充[42-43]，并形成共識[44]。一項應用電磁支氣管鏡引導下MWA治療磨玻璃結節的研究[45]中，10例患者為MPLC，結果顯示對于不能耐受手術或由于既往肺部手術史不宜再次進行手術的早期肺癌患者，MWA可能是一種安全可行的替代局部治療方案。近幾年CA在磨玻璃結節的治療方面也取得了不錯的效果，術后局部控制率和無進展生存期均令人滿意，對肺功能的影響較小，主要并發癥為氣胸[46-47]。影響患者接受消融后的復發率和預后因素有很多，較大的腫瘤如>3 cm的病灶會因不完全消融導致局部復發率較高；較差的組織學亞型如實性或微乳頭成分也會導致術后較高的復發率[48]。
靶向治療是針對存在某個基因突變的肺癌患者的治療手段，臨床中已有多種成熟的靶向藥物，MPLC由于其病灶間的不同源性，存在較高的基因突變率，這意味著靶向治療的可行性。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor- tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）之一奧希替尼（Osimertinib）作為輔助治療在降低局部和遠處復發風險和安全性方面的療效已被證實[49]。有研究[50]對223例患者的493個病灶進行了全基因組測序，發現超過半數的病灶存在EGFR突變，24.5%的病灶對EGFR-TKI治療有反應，且未出現嚴重毒性反應或不良事件。但不同病灶間存在不同的突變，僅根據一個結節的基因測序結果開展靶向治療也是不可靠的[51]。免疫治療是目前不可手術肺癌患者的主要選擇之一[52]。目前臨床中應用較多的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）分為程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）兩種，腫瘤細胞中PD-L1的表達決定用藥選擇和患者預后。但是由于MPLC的多病灶特性，驅動基因的突變存在較大差異，不同病灶之間PD-L1的表達也存在顯著差異[53-54]。同一患者的不同病灶腫瘤微環境可能不同，這種基因組改變和免疫微環境差異導致靶向治療和免疫治療在多發磨玻璃結節的應用效果不太理想[55-56]。此外，對于應用靶向/免疫藥物的時間窗、藥物選擇、藥物對于MPLC的有效性和安全性仍缺乏大規模研究。為此，國內已有不少機構在進行靶向/免疫藥物的臨床研究，但目前尚無確切結果。
3 總結與展望
隨著科技水平和醫療技術的不斷進步，MPLC的診斷和治療取得了快速進展。胸外科醫生在制定MPLC治療方案時，應綜合多方面考慮，必要時進行多學科討論，對于手術患者，應盡可能切除病灶且最大限度保留患者肺功能；對于不可手術患者，定向放療或消融也是值得考慮的治療手段。對于不同患者，應個性化制定診療方案。由于目前CT技術的普及，越來越多的早期MPLC患者被檢出，需要更多分子層面的研究對MPLC的分類和診斷加以完善。同時，更多的非手術治療方案有待被開發，并驗證其安全性與有效性。
利益沖突：無。
作者貢獻：王軼倫負責查閱文獻及文章撰寫；張姚婧負責文章內容調整、語言修改及潤色；史宏燦負責文章總體設想和構思。
肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因，最新統計數據顯示，肺癌位列發病率和死亡率前兩位，與男性前列腺癌、女性乳腺癌共同占據主導地位[1]。隨著科學技術及醫療水平的不斷發展，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的死亡率呈下降趨勢，但肺癌發病率卻在穩步上升。這一方面可能是由于經濟水平的提高和CT技術的普及[2]，另一方面，COVID-19病毒的流行增加了CT用于肺部疾病的篩查[3]。因此，越來越多的早期肺癌被發現。對于單發肺部結節狀病變，全球已經有完整的診療標準；對于多發肺部結節樣病灶，盡管已經有相對統一的診斷標準，但在臨床實踐中，針對肺部多發病灶的診斷和治療方案仍然是復雜和棘手的問題。本文綜述了肺部多發病灶的診斷和治療方法，旨在提高臨床醫生對該疾病的全面理解，協助提出更合理的診療方案。
1 多原發肺癌的診斷
同一患者的肺部出現超過一處惡性腫瘤，且不同病灶間存在不同起源，稱為多原發肺癌（multiple primary lung cancer，MPLC）[4]。MPLC的總體發病率較低，根據患者肺內不同原發灶的發生時間，將MPLC分為同時性多原發肺癌（synchronous MPLC，sMPLC）和異時性多原發肺癌（metachronous MPLC，mMPLC），前者指雙肺的多個病灶同時發生，或發生的時間間隔≤6個月；而后者的發生時間間隔>6個月。Beyreuther于1924年首次提出MPLC。1975年，Martini和Melamed[4]匯報了50例MPLC患者，并首次給出了明確的MPLC診斷標準（M-M標準）；見表1。2003年，美國胸科醫師協會（American College of Chest Physicians，ACCP）改進了原有的M-M標準，提出了新的方案[5]；見表2。此次改動不僅加入了分子遺傳學層面的鑒別，同時也縮小了淋巴結轉移的范圍，并且將mMPLC的時間間隔延長至4年。鑒于此，對MPLC的診斷需要更多學科更多方面的綜合考慮，以提高診斷的準確性。2007年[6]和2013年[7]版ACCP肺癌診療指南均采用該診斷標準。
表1
1975年首次提出的多原發肺癌診斷標準[4]
表2
ACCP提出的MPLC診斷標準
1.1 影像學
CT是目前早期檢出肺結節最便捷高效的手段之一，在CT中通過觀察多處結節的大小、成分（純磨玻璃結節或亞實性結節）、影像學征象（空氣支氣管征、空泡征、毛刺征、分葉征、胸膜牽拉征等），可以初步判斷多個結節的性質。具有鱗狀特征，沿支氣管或細支氣管侵襲的腺癌，可能會由于軟骨或彈性層的改變而出現空氣支氣管征；由于小葉間隔增厚、肺血管或淋巴管因腫瘤細胞阻塞引起的纖維化而形成的毛刺征，這些征象的出現往往提示MPLC的可能性增高[8]。正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）目前在臨床中的應用越來越廣泛，PET/CT圖像中的最大標準化攝取值（SUVmax）可以反映腫瘤組織的代謝情況，其大小可以反應腫瘤的組織學亞型和惡性程度。有研究[9]通過獲取各病灶的SUVmax值判斷是否傾向于MPLC的診斷。影像學可以幫助醫生對患者的多發病灶進行初步判斷，并提早根據可能的情況制定個性化診療方案。
1.2 組織病理學
組織病理一直是診斷肺癌的金標準。單發的結節狀病灶通常可根據病理給出明確的診斷，而當病灶多發時，根據M-M診斷標準，MPLC需各個病灶之間的組織病理類型各不相同、相互獨立且分散；當組織學分類一致時，需要各病灶之間無共同淋巴引流的轉移，同時無肺外轉移，且均從原位癌發展而來[4]。肺癌具有豐富的生物多樣性，鱗狀細胞癌（鱗癌）和腺癌是其中兩種不同的組織大類；同時，多發病灶的原位腺癌、微浸潤腺癌以及鱗狀腺癌等，也被認作不同的原發腫瘤[10]。不僅如此，主要病理亞型不同的微浸潤腺癌也被定義為不同的原發腫瘤，例如實體型為主不同于腺泡型為主[11]。但是，浸潤性腺癌通常都不視為MPLC[12]。由于肺腺癌病理亞型的的復雜性，綜合性組織學評估（comprehensive histologic assessment，CHA）的方法從2009年開始被提出。該方法主要針對腺癌，通過比較不同病理亞型（腺泡、乳頭、實體、微乳頭等），以10%為增量，并綜合比較其基質和細胞學，以判斷是否屬于不同的原發性腫瘤[13]。之后也有研究[14]提出了“CHA & Lepidic”標準，即利用CHA結合低級別鱗狀成分進行綜合評估的方法。盡管在MPLC中以腺癌種類居多，但腫瘤往往存在前驅病變或原位癌成分，如腺癌中存在鱗狀成分，或者鱗癌伴有相鄰位置的原位鱗癌，通常也被認為是不同的原發性肺癌[15]。鱗癌的綜合性組織學評估的意義尚未得到驗證，盡管鱗癌不具有腺癌典型的異質性程度，但可以從其角化程度、壞死數量、基質質量，包括基底樣或肉瘤樣的變異模式來加以判斷。
總體來說，組織病理的方法是目前應用最廣、最可靠易行的鑒定方法，該方法具有良好的觀察者一致性，但是仍有高達25.5%的多發病灶并不能得到完全的病理診斷[11]，這提示需要一種更準確的方法對不能確定的多發病灶進行判斷。同時，組織病理的評估具有一定的滯后性，病理的獲得往往需要先手術進行完整切除，這就導致臨床醫生無法在患者入院的早期就給出明確的MPLC的診斷，并制定相應的治療方案。
1.3 分子遺傳學
隨著現代分子生物學技術的發展，學者們[16-19]開始著眼于MPLC的分子層面研究，包括DNA微衛星分析、陣列比較基因組雜交、致癌驅動基因突變檢測、基因組斷點分析、下一代測序（next generation sequencing，NGS）以及單細胞測序等。NGS方法可以進行基因組圖譜分析，并且可以同時研究致癌驅動基因等不同基因的突變或共突變。早期研究的關注點聚焦于P53、EGFR、BRAF、K-ras、PIK3CA、ALK、ROS1等常見基因突變位點上，半數以上的第二原發肺癌是由不同的機制引起，不同克隆起源的腫瘤存在不同致癌基因突變或同一基因的不同突變譜，反之，存在相同的突變譜卻并不能認為病灶間存在相同起源。共同的結構遺傳背景和環境暴露可能導致其具有相同的KRAS或EGFR突變，并發展為多個獨立原發性肺癌[20-21]。NGS的基因探測廣度可以避免上述問題的出現，顯示完全不重疊，具有特殊突變的腫瘤便可以歸類為MPLC。近年來，有研究[22]通過單細胞RNA測序分析MPLC病灶及其癌旁組織，發現免疫細胞（特別是T細胞）和基質細胞等對腫瘤免疫微環境的作用，從而影響腫瘤的發生發展。與單獨的組織病理學相比，基因測序技術可能是一種更準確的診斷和預后工具[23]，單純組織學診斷的誤診率高達22%～32%，對多灶性病變常規使用NGS可以防止組織學相似的MPLC患者接受不必要的輔助治療[24]。盡管分子遺傳學診斷有諸多優勢，但目前關于何種方法最優、檢測哪個突變位點最有意義，尚未達成共識。同時，由于滿足要求的早期病變樣本的獲取有較大難度以及基因檢測成本高昂，分子遺傳學診斷在實際工作中難以廣泛推進。以組織病理學為主、必要時結合分子遺傳學診斷是目前最實際且效率最高的方法。
1.4 與肺內轉移的鑒別
國際腫瘤學協會（International Association for the Study of the Lung Cancer，IASLC）在2016年將多灶性肺癌主要分為以下4種：第二原發肺癌、獨立腫瘤結節/肺內轉移（separate tumor nodules/intrapulmonary metastasis，STN/IM）、多灶性肺結節伴有磨玻璃/鱗狀特征、肺炎型肺癌[25]。其中，第二原發肺癌和伴有磨玻璃/鱗狀特征的多灶性肺結節的各個病灶缺少同源性，可視為MPLC；而IM的各個病灶具有相同的驅動基因突變以及病灶間相同或相似的組織學亞型。影像學上，IM在CT影像中較少出現分葉、毛刺等征象。結節根據其在CT圖像中實性成分的多少主要分為純實性結節、部分實性結節（part-solid nodule，PSN）和純磨玻璃結節（pure ground-glass nodule，pGGN），結節中的實性成分越多，往往提示著更差的組織病理類型。而表現為pGGN或以磨玻璃成分為主的PSN，在病理類型上以微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS），通常被認為是MPLC，而實性結節則偏向IM的診斷。在組織病理學層面，通過對比不同病灶間組織學類型、主要組織學亞型、細胞學和基質特征（是否有壞死、炎癥、淋巴增生和角化等）等進行區分，由于鱗癌不具有腺癌類似的異質性程度，所以鱗癌大多偏向IM，且絕大多數的浸潤性腺癌都被歸類為IM[12]。
2 多原發肺癌的治療
MPLC常見治療方案的有效性和局限性見表3。
表3
MPLC的常見臨床治療方案
2.1 手術治療
大多數MPLC患者都因多發磨玻璃樣結節接受治療，外科治療是最主要且有效的手段[7,26-28]。MPLC的術前準備應基于多學科（影像學、病理學、胸外科、麻醉科等）共同討論，術前應進行詳盡的全身檢查，以確定患者是否存在淋巴結轉移和肺外轉移。對于具體的手術方式，目前沒有確切的指南規范。有研究[29]認為亞肺葉切除相比肺葉切除可以在更好地保留肺功能的同時有著相同的預后。在一項納入101例雙側MPLC患者的研究[30]中，39例患者行雙側肺葉切除，49例患者行一側肺葉、對側肺段或楔形切除，13例患者行雙側亞肺葉切除（肺段+楔形切除），結果表明：雙側MPLC患者接受手術治療是可行的，同時，對于早期MPLC患者，較小結節采用亞肺葉切除（肺段或楔形切除）對患者的5年總生存率無顯著影響。另一項納入272例患者的研究[31]著分析多病灶結節成分對患者生存的影響，結果顯示：以磨玻璃成分為主的MPLC患者術后5年總生存率顯著高于非磨玻璃成分為主的MPLC患者。也有研究認為對于雙側MPLC，只要最大病灶滿足手術要求，應首先切除較大病灶，剩下的較小病灶可行肺段或楔形切除。對于mMPLC患者，第二原發腫瘤的治療選擇也會直接影響患者預后。對于大小在2～3 cm之間的第二原發腫瘤，接受肺葉切除的患者總生存期（overall survival，OS）要顯著長于亞肺葉切除患者[32]。MPLC術后，盡管會有殘余病灶的繼續生長或新發病灶出現，但均不影響患者的術后生存，其無復發生存時間與單發肺腺癌患者相似[33-34]。
總體來說，手術方式的選擇沒有絕對標準，原則上需要切除所有結節，但大多數時候并不需要這樣。對于sMPLC，若病灶分布于兩側肺葉，應根據患者具體情況制定個性化手術方案，通常根據影像診斷結果，對主要病灶采取肺葉或肺段切除，對其余病灶采取楔形切除[26]；若病灶分布于同側肺葉，多部分楔形切除或肺段切除在患者不能耐受肺葉切除或可保留該肺葉的情況下，也是一種可行的方式。在滿足充分切除的前提下，應盡可能保護患者的肺功能，盡量避免采用全肺切除[35]。
2.2 非手術治療
有研究[36-37]表明，接受立體定向消融放療（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）或立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）的患者，相比傳統常規放療，在OS和局部控制率方面無顯著差異，但肺部并發癥更少。一項納入544例MPLC患者的研究[38]對比了不手術的單療程SBRT、多療程SBRT以及手術聯合SBRT，發現手術聯合SBRT的3年OS率和無進展生存率都有優勢。盡管缺乏大規模的隨機對照研究，美國放射腫瘤協會（American Society of Radiation Oncology，ASRO）仍然在2017年推薦SABR作為MPLC的治療方案之一[39]，但治療前需多名專家進行多學科討論評估，并且對疑似MPLC的患者進行全身PET/CT和腦部磁共振檢查。此外，ASRO僅將SABR作為mMPLC的一種強烈推薦的治療措施，對于sMPLC，SABR雖然具有相似的局部控制率，但與單一腫瘤相比，其OS率有所下降，因此并不推薦作為首選治療方案。影像引導熱消融（image-guided thermal ablation，IGTA）包括射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）和冷凍消融（cryoablation，CA）是近年來被證實適用于肺結節的治療手段[40-41]。目前，這些技術也被應用于MPLC患者的治療，并取得了良好效果，成為MPLC的治療選擇之一，或是作為手術治療的補充[42-43]，并形成共識[44]。一項應用電磁支氣管鏡引導下MWA治療磨玻璃結節的研究[45]中，10例患者為MPLC，結果顯示對于不能耐受手術或由于既往肺部手術史不宜再次進行手術的早期肺癌患者，MWA可能是一種安全可行的替代局部治療方案。近幾年CA在磨玻璃結節的治療方面也取得了不錯的效果，術后局部控制率和無進展生存期均令人滿意，對肺功能的影響較小，主要并發癥為氣胸[46-47]。影響患者接受消融后的復發率和預后因素有很多，較大的腫瘤如>3 cm的病灶會因不完全消融導致局部復發率較高；較差的組織學亞型如實性或微乳頭成分也會導致術后較高的復發率[48]。
靶向治療是針對存在某個基因突變的肺癌患者的治療手段，臨床中已有多種成熟的靶向藥物，MPLC由于其病灶間的不同源性，存在較高的基因突變率，這意味著靶向治療的可行性。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor- tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）之一奧希替尼（Osimertinib）作為輔助治療在降低局部和遠處復發風險和安全性方面的療效已被證實[49]。有研究[50]對223例患者的493個病灶進行了全基因組測序，發現超過半數的病灶存在EGFR突變，24.5%的病灶對EGFR-TKI治療有反應，且未出現嚴重毒性反應或不良事件。但不同病灶間存在不同的突變，僅根據一個結節的基因測序結果開展靶向治療也是不可靠的[51]。免疫治療是目前不可手術肺癌患者的主要選擇之一[52]。目前臨床中應用較多的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）分為程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）和程序性死亡配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）兩種，腫瘤細胞中PD-L1的表達決定用藥選擇和患者預后。但是由于MPLC的多病灶特性，驅動基因的突變存在較大差異，不同病灶之間PD-L1的表達也存在顯著差異[53-54]。同一患者的不同病灶腫瘤微環境可能不同，這種基因組改變和免疫微環境差異導致靶向治療和免疫治療在多發磨玻璃結節的應用效果不太理想[55-56]。此外，對于應用靶向/免疫藥物的時間窗、藥物選擇、藥物對于MPLC的有效性和安全性仍缺乏大規模研究。為此，國內已有不少機構在進行靶向/免疫藥物的臨床研究，但目前尚無確切結果。
3 總結與展望
隨著科技水平和醫療技術的不斷進步，MPLC的診斷和治療取得了快速進展。胸外科醫生在制定MPLC治療方案時，應綜合多方面考慮，必要時進行多學科討論，對于手術患者，應盡可能切除病灶且最大限度保留患者肺功能；對于不可手術患者，定向放療或消融也是值得考慮的治療手段。對于不同患者，應個性化制定診療方案。由于目前CT技術的普及，越來越多的早期MPLC患者被檢出，需要更多分子層面的研究對MPLC的分類和診斷加以完善。同時，更多的非手術治療方案有待被開發，并驗證其安全性與有效性。
利益沖突：無。
作者貢獻：王軼倫負責查閱文獻及文章撰寫；張姚婧負責文章內容調整、語言修改及潤色；史宏燦負責文章總體設想和構思。
