2023年美國癌癥協會統計顯示，肺癌現為全世界發病率第2、死亡率第1的惡性腫瘤，其中約85%的肺癌病理類型為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。依據分期來行手術和輔助治療是NSCLC的主要治療方案，早期NSCLC患者通過手術切除后10年生存率極高，但大多數患者確診NSCLC已為局部晚期，預后較差。近些年，新輔助治療已被證實能夠顯著改善局部晚期NSCLC患者的總體生存率（overall survival，OS）及無復發生存率（recurrence-free survival，RFS）[2-5]。
而隨著新輔助治療在臨床實踐中越來越廣泛地應用，關于新輔助治療后手術路徑的爭論也越來越多。新輔助治療，特別是免疫治療誘發的免疫相關不良事件（immune-related，irAE）可能導致局部炎癥，使胸膜和肺組織發生致密粘連，甚至纖維化[6]。這可能會增加手術視野的復雜性，因此手術路徑選擇至關重要。眾所周知，在早期NSCLC的切除術中，電視胸腔鏡輔助手術（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）優于開胸手術，具有并發癥少、疼痛輕、恢復快和長期生存率相當的優點[7-10]；最近的研究[11-15]表明，NSCLC患者在新輔助化療或新輔助免疫聯合化療后接受VATS能獲得令人滿意的療效。但這些報道基本為小樣本，且多為新輔助化療而關于其他新輔助治療的報道較少，仍缺少NSCLC患者接受各種新輔助治療后，VATS和開胸手術的對比分析。基于此，本研究回顧性收集術前進行過新輔助治療的NSCLC患者的臨床資料，對NSCLC患者在接受新輔助治療后手術的圍手術期結果進行了初步探索，為NSCLC精準治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
本研究回顧性收集本院2020年6月—2022年5月NSCLC患者新輔助治療后行VATS和開胸手術的臨床資料。納入標準：術前行新輔助治療（單藥或聯合用藥）包括化療、免疫療法、靶向療法。排除標準：（1）臨床或影像學信息不完整；（2）既往有肺部手術史；（3）復發性NSCLC；（4）N3或遠處轉移；（5）術前放療。
1.2 新輔助治療及評價
所有納入患者均行2～6周期新輔助治療，其中化療藥物使用PP方案（培美曲塞＋鉑類）、TP方案（紫杉醇類＋鉑類）或者GP方案（吉西他濱＋鉑類）。免疫治療藥物為免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI），主要與化療聯合使用。靶向藥物則根據患者驅動基因選擇。完全緩解（complete response，CR）是指影像學上所有腫瘤靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周。病理反應由上海市肺科醫院病理科的專業人員進行評估。主要病理緩解（major pathological response，MPR）定義為：在新輔助治療誘導的腫瘤消退的病理評估中，殘留腫瘤細胞≤10%[16]。病理完全緩解（pathological complete response，pCR）定義為：在切除的腫瘤或切除的淋巴結中無證據表明有腫瘤細胞存活。NSCLC新輔助治療后病理分期采用美國癌癥聯合會第8版TNM分期系統，T分期中腫瘤大小調整為殘存腫瘤的大小。N分期需要根據淋巴結內有無腫瘤細胞歸入相應N分期。
1.3 手術治療
經外科醫師在內的多學科團隊進行討論，在新輔助治療恢復后，將實施切除術。根據手術方法，患者被分為兩組：VATS組：接受單孔或多孔胸腔鏡手術患者；開胸手術組：接受傳統開胸手術患者。所有患者均行根治性手術，切除腫瘤和陰性切緣（支氣管、動脈、靜脈、支氣管周圍、腫瘤附近組織），并清掃縱膈淋巴結。鏡下切緣陰性為R0，鏡下切緣陽性R1，肉眼可見腫瘤殘余為R2[17]。
1.4 統計學分析
本文數據統計分析采用R軟件（4.3.2版），P≤0.05為差異有統計學意義。分類變量以頻數和百分比（%）描述，組間比較采用四格表χ2檢驗或Fisher確切概率法。呈正態分布的連續變量以均數±標準差（
±s）表示，組間比較采用成組t檢驗。對于非正態分布的連續變量，則采用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，并采用兩組比較的Wilcoxon秩和檢驗進行分析。傾向性評分匹配使用matchit函數，卡鉗值為0.2。
1.5 倫理審查
本研究符合《赫爾辛基宣言》的規定，并通過上海市肺科醫院倫理委員會審批（K23-004；批準日期：2022年2月22日）。
2 結果
2.1 患者一般特征
共納入260例，男性占隊列的71.9%，女性占隊列28.1%。全部患者平均年齡（60.08±8.97）歲。114例患者（43.8%）確診前未戒煙。主要組織學類型為腺癌（178例，68.5%）和鱗癌（70例，26.9%）。ASA評分都≤3分，大多為2分（89.6%）。美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）功能狀態評分有181例為0分（69.6%），79例為1分（30.4%）。手術前腫瘤的平均長度25.50 mm。腫瘤部位分布較平均，右上葉（32.7%）占比最多。手術前的臨床分期如下3例（1.2%）CR；54例（20.8%）為Ⅰ期；36例（13.8%）為Ⅱ期；153例（58.8%）為ⅢA期（T1～2N2、T3N1、T4N0～1），14例（5.4%）為ⅢB期[T3～4N2M0（單N2站）]。肺葉切除術是肺切除的主要方法（207例，79.6%），40例（15.4%）行肺袖式切除術，13例（5.0%）進行了全肺切除術。新輔助免疫+化療112例（43.1%），靶向治療82例（31.5%），化療54例（20.8%），靶向+化療6例（2.3%），免疫治療3例（1.2%），免疫+靶向治療2例（0.8%），免疫+靶向+化療1例（0.4%）。173例（66.5%）患者未獲得主要病理緩解（non-major pathologic response，NMPR），87例（33.5%）患者實現MPR，41例患者實現pCR（15.8%）。所有患者實現了根治性切除（R0）。根據術前規劃的手術路徑，分為VATS組（192例）和開胸組（68例），由于術中有8例VATS中轉開胸患者，最終開胸組76例和VATS組184例，中轉率為4.16%（8/192）。由于兩組在性別、吸煙史、腫瘤直徑、術前N分期、術前TNM分期、肺切除方式方面差異有統計學意義，這些混雜因素可能影響圍手術期結果，因此對兩組進行了傾向性評分匹配。匹配后開胸組68例、VATS組113例，兩組在基線期數據差異無統計學意義，見表1與表2。
表1
260例接受新輔助治療的NSCLC患者的基線特征
表2
兩組患者傾向性評分匹配前后基線資料比較［
/M（P25，P75）/例數（%）］
2.2 手術及病理結果
VATS組與開胸組經傾向性匹配后發現，VATS組手術時間更短（146 min vs.165 min，P=0.006）、術中失血量更少（50 mL vs.100 mL，P<0.001）、術中輸血率更低（0% vs.7.4%，P=0.003）。兩組在淋巴結清掃方面的表現比較類似，無論是淋巴結清掃站數、切除的淋巴結數量，還是采集到的陽性淋巴結數量差異均無統計學意義（P>0.05）。同樣兩組在胸膜累積、淋巴或血管累及上差異也無統計學意義（P>0.05）。因此，兩組術后的病理T分期、N分期和TNM分期相似，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。
表3
傾向性匹配前后的中轉開胸率［例（%） ］
2.3 術后并發癥
經傾向性評分匹配后，開胸術組和VATS組在術后并發癥（漏氣、膿胸、肺栓塞、支氣管胸膜瘺）、術后30 d再入院、術后30 d再手術、術后30 d死亡率差異均無統計學意義（P>0.05）。開胸組和VATS組各有1例患者術后30 d再手術，原因都是肺袖式切除術后并發支氣管胸膜瘺和膿胸，而VATS組再手術患者，在第二次手術后1 d因心力衰竭而死亡。但VATS組術后1、2、3 d引流量（250 mL vs.350 mL，P=0.011；180 mL vs.250 mL，P=0.002；150 mL vs.235 mL，P<0.001）更少、術后引流時間（9.34 d vs.13.84 d，P<0.001）和術后住院時間（6.19 d vs.7.94 d，P=0.006）更短。根據外科醫生經驗來看，新輔助治療后手術患者可能容易出現如支氣管胸膜瘺、吻合口瘺等并發癥，為了減少并發癥，部分患者帶管出院；見表4。
表4
兩組患者術中及術后病理資料比較［
/M（P25，P75）/例數（%）］
2.4 免疫聯合化療亞組分析
我們在傾向性評分匹配后的數據中，提取免疫聯合化療患者的臨床資料，進一步分析開胸組和VATS組在免疫聯合化療下的圍手術期療效差異。亞組分析顯示，與整體新輔助治療相仿。在手術時間、失血量、術后住院時間、術后引流量和術后引流時間方面，VATS更具優勢。兩組淋巴結清掃方面、術后并發癥差異無統計學意義（P>0.05）；見表6。同樣，對傾向性評分匹配后的靶向、化療亞組圍手術期結果進行了統計分析；見表7～8。化療亞組結果與整體新輔助治療類似，在出血量、術后住院時間、術后引流量方面，VATS更具優勢（P<0.05）。而在靶向治療亞組中，VATS手術時間更短（P<0.05），雖然在失血量、術后住院時間、術后引流量和術后引流時間方面，VATS有表現更好的趨勢，但差異無統計學意義（P>0.05）。
表6
新輔助免疫+化療圍手術期結果［
/M（P25，P75）/例數（%）］
表7
新輔助靶向圍手術期結果［
/M（P25，P75）/例數（%）］
表8
新輔助化療圍手術期結果［
/M（P25，P75）/例數（%）］
3 討論
開胸手術和VATS是最常用的手術方式，特別是自從VATS被納入胸外科手術以來，VATS在良性和惡性疾病中應用越來越普遍。VATS徹底改變了胸外科領域，現在是早期肺癌手術的首選路徑。近年來新輔助療法越來越多地用于NSCLC患者，新輔助治療后最佳手術路徑的選擇存在爭議。
以前VATS為新輔助化療后患者的相對禁忌證。這是由于化療可能導致肺部和肺門結構發現炎性改變，導致粘連形成，讓VATS無法輕松有效地清掃縱隔淋巴結[18]。Kamel等[19]收集114例新輔助化療后行肺葉切除術的患者資料，對比VATS組和開胸組圍手術期的安全性（VATS 40例；開胸74例）。有5例因粘連中轉開胸，中轉率11%。結果發現，兩組淋巴結清掃方面、R0切除率類似；但VATS在術中出血、住院時間、術后并發癥方面有更好的獲益。該研究表明，新輔助化療會對肺部解剖結構產生影響，造成手術難度的增加，但VATS仍然可以很好完成手術。
近年來，臨床試驗[20-22]報道新輔助靶向治療帶給部分驅動基因陽性患者ORR獲益，然而新輔助靶向對手術的影響缺乏大規模報道。例如，NEOS是一項前瞻性、多中心、單臂、Ⅱ期研究，旨在評估新輔助奧希替尼在可切除肺腺癌中的療效和安全性[20]。結果顯示其客觀緩解率（overall response rate，ORR）為71.1%，他們認為大部分患者腫瘤明顯縮小，相應降低了手術切除難度，提高了R0切除率。但手術難度不僅與腫瘤大小有關，更受到解剖結構影響。NEOS中50%行開胸手術，50%行微創手術，但并未做手術路徑的亞組分析和報道術中細節，所以不清楚新輔助靶向治療對解剖結構的影響。同樣，NCT01833572[21]、NCT04201756[22]分別報道了吉非替尼與阿法替尼帶來了ORR獲益（51.6% vs. 70.2%），但都未描述對解剖結構的影響。有個案[23]報道，新輔助靶向+化療相比新輔助靶向治療，術中粘連更嚴重，化療可能比靶向治療更易增加手術難度。以及本中心手術醫生大多認為新輔助靶向后病灶和淋巴結容易出現固縮、纖維化，手術難度增加，但沒有進行相關統計分析，難以說明新輔助靶向治療會導致手術難度增加。遺憾的是，我們的研究也不能說明新輔助靶向治療是否影響肺部解剖結構。但新輔助靶向治療亞組分析表明，相比于開胸，VATS具有更短的手術時間，雖然在失血量、術后住院時間、術后引流量和術后引流時間方面差異無統計學意義，但這些方面的中位數都比開胸組的更有利一些，VATS在新輔助靶向治療后應用是安全可行的。
自從ICIs問世以來，免疫治療為肺癌患者帶來了曙光，越來越多的患者從中獲益。然而免疫治療存在免疫治療相關不良反應（immune-related adverse event，irAE）風險，導致局部炎癥，使胸膜和肺組織發生致密粘連，甚至纖維化[6]。并且免疫治療常常聯合化療，更容易產生粘連等手術風險。Bott等[6]報道新輔助免疫治療后半數以上的微創轉為開胸手術（7/13，54%），原因是肺門炎癥和纖維化。王崢等[24]報道了相比于未治療組，新輔助免疫聯合化療組行肺袖式切除術的手術難度明顯增加，主要原因是血管與支氣管之間粘連緊密，但他們納入的7例新輔助治療患者都行VATS肺袖式切除術，且無中轉開胸，這與他們手術醫生都是高年資醫生有關。表明VATS即使面對難度上升的復雜手術，仍然可以順利進行。
總體來說，新輔助治療會增加胸腔粘連、水腫和纖維化的風險，這可能會增加手術的復雜性和中轉開胸的機率，尤其是對已經有明顯治療反應的患者[6, 19]，但是在細致對待下VATS仍然可以較好地完成手術。本研究中有8例患者中轉開胸手術，中轉率為4.16%，中轉率與既往研究類似[25]。其中有5例患者因粘連而中轉，3例因術中出血而中轉。靶向、化療和免疫聯合化療各自的中轉開胸率也接近（表3），未發現某種新輔助治療會導致中轉開胸率上升。本研究無法證實新輔助治療與中轉增加有關聯，但從手術時間、手術出血量和術中輸血來看，可以肯定新輔助治療后行VATS手術的優勢以及安全性，
除此以外，淋巴結清掃也是影響著手術路徑的選擇。淋巴結清掃及采樣是外科手術的必要組成部分，對N分期的確定和后續的治療有著指導作用。根據O’Donnell等[26]的研究，術前新輔助治療可導致嚴重粘連或融合淋巴結的形成，這些淋巴結會在手術中卡在血管分叉處，使腫瘤和淋巴結的分離和切除更具挑戰性。由于肺和淋巴結切除術的難度和復雜性增加，為了確保安全性和更好的視野，一些外科醫生更多選擇開胸手術，而另一部分認為VATS同樣能徹底清掃淋巴。Toker等[27]比較了淋巴結清掃術在開胸、VATS中的有效性，其發現VATS和開胸手術在淋巴結采集方面沒有差異。而Zhang等[14]發現新輔助免疫聯合化療后，VATS組總淋巴結和N2淋巴結的平均數量均低于開胸手術組。本研究中在清掃的淋巴結組數、淋巴結個數上，VATS組表現不亞于開胸組，VATS同樣有助于獲得準確的分期和良好的預后。手術路徑的選擇也與手術醫生的習慣有關，相信隨著外科醫生新輔助治療VATS手術經驗的積累，更能發揮VATS的優勢。
眾多論文報道[7-10]，與接受開胸手術相比，VATS手術后的并發癥相當或更少。在新輔助治療后這個前提下，本研究發現兩組并發癥（漏氣、膿胸、肺栓塞、支氣管胸膜瘺）差異無統計學意義。而在出血量、術后引流量、術后引流時間和術后住院時間上，VATS組表現更具優勢。
本研究收集了新輔助治療后行手術切除的NSCLC患者的臨床資料，是目前國內報道關于NSCLC新輔助治療后手術路徑選擇的最大規模的回顧性研究，并且比較了各種新輔助治療后開胸與VATS手術的圍手術期結果的差異，我們的研究結果表明VATS在各種新輔助治療后應用安全可行，有著和開胸手術同樣的R0切除率和淋巴結清掃能力,并且能夠減少術中出血和術后引流、縮短手術時間和住院時間，幫助患者更好地康復。因此，我們推薦VATS作為新輔助治療后手術的首選，但需要做好充分術前評估，特別是面對有強烈新輔助治療反應的患者，并且手術中要隨時做好開胸的準備。
然而本研究是回顧性分析，難以避免出現偏倚。比如，部分困難手術在術前已選擇開胸的方式，造成開胸組偏向大型的、復雜的手術，基線期資料顯示開胸組有占比更高的肺袖式切除術與肺全切術。為了減少偏倚，我們進行傾向性匹配。此外，本研究因隨訪時間不足，缺少對比分析兩種手術的遠期預后情況。期待更多的前瞻性臨床對照試驗進一步探討新輔助治療后VATS的應用，為患者選擇最佳的治療方式。
表5
兩組患者術后并發癥對比［
/M（P25，P75）/例數（%）］
利益沖突：無。
作者貢獻：卿陽負責數據整理及統計分析，論文撰寫和修改；滕美新、姚王超負責論文篩選及收集數據；章靖、張鵬負責論文設計與審閱。
2023年美國癌癥協會統計顯示，肺癌現為全世界發病率第2、死亡率第1的惡性腫瘤，其中約85%的肺癌病理類型為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）[1]。依據分期來行手術和輔助治療是NSCLC的主要治療方案，早期NSCLC患者通過手術切除后10年生存率極高，但大多數患者確診NSCLC已為局部晚期，預后較差。近些年，新輔助治療已被證實能夠顯著改善局部晚期NSCLC患者的總體生存率（overall survival，OS）及無復發生存率（recurrence-free survival，RFS）[2-5]。
而隨著新輔助治療在臨床實踐中越來越廣泛地應用，關于新輔助治療后手術路徑的爭論也越來越多。新輔助治療，特別是免疫治療誘發的免疫相關不良事件（immune-related，irAE）可能導致局部炎癥，使胸膜和肺組織發生致密粘連，甚至纖維化[6]。這可能會增加手術視野的復雜性，因此手術路徑選擇至關重要。眾所周知，在早期NSCLC的切除術中，電視胸腔鏡輔助手術（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）優于開胸手術，具有并發癥少、疼痛輕、恢復快和長期生存率相當的優點[7-10]；最近的研究[11-15]表明，NSCLC患者在新輔助化療或新輔助免疫聯合化療后接受VATS能獲得令人滿意的療效。但這些報道基本為小樣本，且多為新輔助化療而關于其他新輔助治療的報道較少，仍缺少NSCLC患者接受各種新輔助治療后，VATS和開胸手術的對比分析。基于此，本研究回顧性收集術前進行過新輔助治療的NSCLC患者的臨床資料，對NSCLC患者在接受新輔助治療后手術的圍手術期結果進行了初步探索，為NSCLC精準治療提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
本研究回顧性收集本院2020年6月—2022年5月NSCLC患者新輔助治療后行VATS和開胸手術的臨床資料。納入標準：術前行新輔助治療（單藥或聯合用藥）包括化療、免疫療法、靶向療法。排除標準：（1）臨床或影像學信息不完整；（2）既往有肺部手術史；（3）復發性NSCLC；（4）N3或遠處轉移；（5）術前放療。
1.2 新輔助治療及評價
所有納入患者均行2～6周期新輔助治療，其中化療藥物使用PP方案（培美曲塞＋鉑類）、TP方案（紫杉醇類＋鉑類）或者GP方案（吉西他濱＋鉑類）。免疫治療藥物為免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI），主要與化療聯合使用。靶向藥物則根據患者驅動基因選擇。完全緩解（complete response，CR）是指影像學上所有腫瘤靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，至少維持4周。病理反應由上海市肺科醫院病理科的專業人員進行評估。主要病理緩解（major pathological response，MPR）定義為：在新輔助治療誘導的腫瘤消退的病理評估中，殘留腫瘤細胞≤10%[16]。病理完全緩解（pathological complete response，pCR）定義為：在切除的腫瘤或切除的淋巴結中無證據表明有腫瘤細胞存活。NSCLC新輔助治療后病理分期采用美國癌癥聯合會第8版TNM分期系統，T分期中腫瘤大小調整為殘存腫瘤的大小。N分期需要根據淋巴結內有無腫瘤細胞歸入相應N分期。
1.3 手術治療
經外科醫師在內的多學科團隊進行討論，在新輔助治療恢復后，將實施切除術。根據手術方法，患者被分為兩組：VATS組：接受單孔或多孔胸腔鏡手術患者；開胸手術組：接受傳統開胸手術患者。所有患者均行根治性手術，切除腫瘤和陰性切緣（支氣管、動脈、靜脈、支氣管周圍、腫瘤附近組織），并清掃縱膈淋巴結。鏡下切緣陰性為R0，鏡下切緣陽性R1，肉眼可見腫瘤殘余為R2[17]。
1.4 統計學分析
本文數據統計分析采用R軟件（4.3.2版），P≤0.05為差異有統計學意義。分類變量以頻數和百分比（%）描述，組間比較采用四格表χ2檢驗或Fisher確切概率法。呈正態分布的連續變量以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗。對于非正態分布的連續變量，則采用中位數（上下四分位數）［M（P25，P75）］描述，并采用兩組比較的Wilcoxon秩和檢驗進行分析。傾向性評分匹配使用matchit函數，卡鉗值為0.2。
1.5 倫理審查
本研究符合《赫爾辛基宣言》的規定，并通過上海市肺科醫院倫理委員會審批（K23-004；批準日期：2022年2月22日）。
2 結果
2.1 患者一般特征
共納入260例，男性占隊列的71.9%，女性占隊列28.1%。全部患者平均年齡（60.08±8.97）歲。114例患者（43.8%）確診前未戒煙。主要組織學類型為腺癌（178例，68.5%）和鱗癌（70例，26.9%）。ASA評分都≤3分，大多為2分（89.6%）。美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）功能狀態評分有181例為0分（69.6%），79例為1分（30.4%）。手術前腫瘤的平均長度25.50 mm。腫瘤部位分布較平均，右上葉（32.7%）占比最多。手術前的臨床分期如下3例（1.2%）CR；54例（20.8%）為Ⅰ期；36例（13.8%）為Ⅱ期；153例（58.8%）為ⅢA期（T1～2N2、T3N1、T4N0～1），14例（5.4%）為ⅢB期[T3～4N2M0（單N2站）]。肺葉切除術是肺切除的主要方法（207例，79.6%），40例（15.4%）行肺袖式切除術，13例（5.0%）進行了全肺切除術。新輔助免疫+化療112例（43.1%），靶向治療82例（31.5%），化療54例（20.8%），靶向+化療6例（2.3%），免疫治療3例（1.2%），免疫+靶向治療2例（0.8%），免疫+靶向+化療1例（0.4%）。173例（66.5%）患者未獲得主要病理緩解（non-major pathologic response，NMPR），87例（33.5%）患者實現MPR，41例患者實現pCR（15.8%）。所有患者實現了根治性切除（R0）。根據術前規劃的手術路徑，分為VATS組（192例）和開胸組（68例），由于術中有8例VATS中轉開胸患者，最終開胸組76例和VATS組184例，中轉率為4.16%（8/192）。由于兩組在性別、吸煙史、腫瘤直徑、術前N分期、術前TNM分期、肺切除方式方面差異有統計學意義，這些混雜因素可能影響圍手術期結果，因此對兩組進行了傾向性評分匹配。匹配后開胸組68例、VATS組113例，兩組在基線期數據差異無統計學意義，見表1與表2。
表1
260例接受新輔助治療的NSCLC患者的基線特征
表2
兩組患者傾向性評分匹配前后基線資料比較［/M（P25，P75）/例數（%）］
2.2 手術及病理結果
VATS組與開胸組經傾向性匹配后發現，VATS組手術時間更短（146 min vs.165 min，P=0.006）、術中失血量更少（50 mL vs.100 mL，P<0.001）、術中輸血率更低（0% vs.7.4%，P=0.003）。兩組在淋巴結清掃方面的表現比較類似，無論是淋巴結清掃站數、切除的淋巴結數量，還是采集到的陽性淋巴結數量差異均無統計學意義（P>0.05）。同樣兩組在胸膜累積、淋巴或血管累及上差異也無統計學意義（P>0.05）。因此，兩組術后的病理T分期、N分期和TNM分期相似，差異無統計學意義（P>0.05），見表3。
表3
傾向性匹配前后的中轉開胸率［例（%） ］
2.3 術后并發癥
經傾向性評分匹配后，開胸術組和VATS組在術后并發癥（漏氣、膿胸、肺栓塞、支氣管胸膜瘺）、術后30 d再入院、術后30 d再手術、術后30 d死亡率差異均無統計學意義（P>0.05）。開胸組和VATS組各有1例患者術后30 d再手術，原因都是肺袖式切除術后并發支氣管胸膜瘺和膿胸，而VATS組再手術患者，在第二次手術后1 d因心力衰竭而死亡。但VATS組術后1、2、3 d引流量（250 mL vs.350 mL，P=0.011；180 mL vs.250 mL，P=0.002；150 mL vs.235 mL，P<0.001）更少、術后引流時間（9.34 d vs.13.84 d，P<0.001）和術后住院時間（6.19 d vs.7.94 d，P=0.006）更短。根據外科醫生經驗來看，新輔助治療后手術患者可能容易出現如支氣管胸膜瘺、吻合口瘺等并發癥，為了減少并發癥，部分患者帶管出院；見表4。
表4
兩組患者術中及術后病理資料比較［/M（P25，P75）/例數（%）］
2.4 免疫聯合化療亞組分析
我們在傾向性評分匹配后的數據中，提取免疫聯合化療患者的臨床資料，進一步分析開胸組和VATS組在免疫聯合化療下的圍手術期療效差異。亞組分析顯示，與整體新輔助治療相仿。在手術時間、失血量、術后住院時間、術后引流量和術后引流時間方面，VATS更具優勢。兩組淋巴結清掃方面、術后并發癥差異無統計學意義（P>0.05）；見表6。同樣，對傾向性評分匹配后的靶向、化療亞組圍手術期結果進行了統計分析；見表7～8。化療亞組結果與整體新輔助治療類似，在出血量、術后住院時間、術后引流量方面，VATS更具優勢（P<0.05）。而在靶向治療亞組中，VATS手術時間更短（P<0.05），雖然在失血量、術后住院時間、術后引流量和術后引流時間方面，VATS有表現更好的趨勢，但差異無統計學意義（P>0.05）。
表6
新輔助免疫+化療圍手術期結果［/M（P25，P75）/例數（%）］
表7
新輔助靶向圍手術期結果［/M（P25，P75）/例數（%）］
表8
新輔助化療圍手術期結果［/M（P25，P75）/例數（%）］
3 討論
開胸手術和VATS是最常用的手術方式，特別是自從VATS被納入胸外科手術以來，VATS在良性和惡性疾病中應用越來越普遍。VATS徹底改變了胸外科領域，現在是早期肺癌手術的首選路徑。近年來新輔助療法越來越多地用于NSCLC患者，新輔助治療后最佳手術路徑的選擇存在爭議。
以前VATS為新輔助化療后患者的相對禁忌證。這是由于化療可能導致肺部和肺門結構發現炎性改變，導致粘連形成，讓VATS無法輕松有效地清掃縱隔淋巴結[18]。Kamel等[19]收集114例新輔助化療后行肺葉切除術的患者資料，對比VATS組和開胸組圍手術期的安全性（VATS 40例；開胸74例）。有5例因粘連中轉開胸，中轉率11%。結果發現，兩組淋巴結清掃方面、R0切除率類似；但VATS在術中出血、住院時間、術后并發癥方面有更好的獲益。該研究表明，新輔助化療會對肺部解剖結構產生影響，造成手術難度的增加，但VATS仍然可以很好完成手術。
近年來，臨床試驗[20-22]報道新輔助靶向治療帶給部分驅動基因陽性患者ORR獲益，然而新輔助靶向對手術的影響缺乏大規模報道。例如，NEOS是一項前瞻性、多中心、單臂、Ⅱ期研究，旨在評估新輔助奧希替尼在可切除肺腺癌中的療效和安全性[20]。結果顯示其客觀緩解率（overall response rate，ORR）為71.1%，他們認為大部分患者腫瘤明顯縮小，相應降低了手術切除難度，提高了R0切除率。但手術難度不僅與腫瘤大小有關，更受到解剖結構影響。NEOS中50%行開胸手術，50%行微創手術，但并未做手術路徑的亞組分析和報道術中細節，所以不清楚新輔助靶向治療對解剖結構的影響。同樣，NCT01833572[21]、NCT04201756[22]分別報道了吉非替尼與阿法替尼帶來了ORR獲益（51.6% vs. 70.2%），但都未描述對解剖結構的影響。有個案[23]報道，新輔助靶向+化療相比新輔助靶向治療，術中粘連更嚴重，化療可能比靶向治療更易增加手術難度。以及本中心手術醫生大多認為新輔助靶向后病灶和淋巴結容易出現固縮、纖維化，手術難度增加，但沒有進行相關統計分析，難以說明新輔助靶向治療會導致手術難度增加。遺憾的是，我們的研究也不能說明新輔助靶向治療是否影響肺部解剖結構。但新輔助靶向治療亞組分析表明，相比于開胸，VATS具有更短的手術時間，雖然在失血量、術后住院時間、術后引流量和術后引流時間方面差異無統計學意義，但這些方面的中位數都比開胸組的更有利一些，VATS在新輔助靶向治療后應用是安全可行的。
自從ICIs問世以來，免疫治療為肺癌患者帶來了曙光，越來越多的患者從中獲益。然而免疫治療存在免疫治療相關不良反應（immune-related adverse event，irAE）風險，導致局部炎癥，使胸膜和肺組織發生致密粘連，甚至纖維化[6]。并且免疫治療常常聯合化療，更容易產生粘連等手術風險。Bott等[6]報道新輔助免疫治療后半數以上的微創轉為開胸手術（7/13，54%），原因是肺門炎癥和纖維化。王崢等[24]報道了相比于未治療組，新輔助免疫聯合化療組行肺袖式切除術的手術難度明顯增加，主要原因是血管與支氣管之間粘連緊密，但他們納入的7例新輔助治療患者都行VATS肺袖式切除術，且無中轉開胸，這與他們手術醫生都是高年資醫生有關。表明VATS即使面對難度上升的復雜手術，仍然可以順利進行。
總體來說，新輔助治療會增加胸腔粘連、水腫和纖維化的風險，這可能會增加手術的復雜性和中轉開胸的機率，尤其是對已經有明顯治療反應的患者[6, 19]，但是在細致對待下VATS仍然可以較好地完成手術。本研究中有8例患者中轉開胸手術，中轉率為4.16%，中轉率與既往研究類似[25]。其中有5例患者因粘連而中轉，3例因術中出血而中轉。靶向、化療和免疫聯合化療各自的中轉開胸率也接近（表3），未發現某種新輔助治療會導致中轉開胸率上升。本研究無法證實新輔助治療與中轉增加有關聯，但從手術時間、手術出血量和術中輸血來看，可以肯定新輔助治療后行VATS手術的優勢以及安全性，
除此以外，淋巴結清掃也是影響著手術路徑的選擇。淋巴結清掃及采樣是外科手術的必要組成部分，對N分期的確定和后續的治療有著指導作用。根據O’Donnell等[26]的研究，術前新輔助治療可導致嚴重粘連或融合淋巴結的形成，這些淋巴結會在手術中卡在血管分叉處，使腫瘤和淋巴結的分離和切除更具挑戰性。由于肺和淋巴結切除術的難度和復雜性增加，為了確保安全性和更好的視野，一些外科醫生更多選擇開胸手術，而另一部分認為VATS同樣能徹底清掃淋巴。Toker等[27]比較了淋巴結清掃術在開胸、VATS中的有效性，其發現VATS和開胸手術在淋巴結采集方面沒有差異。而Zhang等[14]發現新輔助免疫聯合化療后，VATS組總淋巴結和N2淋巴結的平均數量均低于開胸手術組。本研究中在清掃的淋巴結組數、淋巴結個數上，VATS組表現不亞于開胸組，VATS同樣有助于獲得準確的分期和良好的預后。手術路徑的選擇也與手術醫生的習慣有關，相信隨著外科醫生新輔助治療VATS手術經驗的積累，更能發揮VATS的優勢。
眾多論文報道[7-10]，與接受開胸手術相比，VATS手術后的并發癥相當或更少。在新輔助治療后這個前提下，本研究發現兩組并發癥（漏氣、膿胸、肺栓塞、支氣管胸膜瘺）差異無統計學意義。而在出血量、術后引流量、術后引流時間和術后住院時間上，VATS組表現更具優勢。
本研究收集了新輔助治療后行手術切除的NSCLC患者的臨床資料，是目前國內報道關于NSCLC新輔助治療后手術路徑選擇的最大規模的回顧性研究，并且比較了各種新輔助治療后開胸與VATS手術的圍手術期結果的差異，我們的研究結果表明VATS在各種新輔助治療后應用安全可行，有著和開胸手術同樣的R0切除率和淋巴結清掃能力,并且能夠減少術中出血和術后引流、縮短手術時間和住院時間，幫助患者更好地康復。因此，我們推薦VATS作為新輔助治療后手術的首選，但需要做好充分術前評估，特別是面對有強烈新輔助治療反應的患者，并且手術中要隨時做好開胸的準備。
然而本研究是回顧性分析，難以避免出現偏倚。比如，部分困難手術在術前已選擇開胸的方式，造成開胸組偏向大型的、復雜的手術，基線期資料顯示開胸組有占比更高的肺袖式切除術與肺全切術。為了減少偏倚，我們進行傾向性匹配。此外，本研究因隨訪時間不足，缺少對比分析兩種手術的遠期預后情況。期待更多的前瞻性臨床對照試驗進一步探討新輔助治療后VATS的應用，為患者選擇最佳的治療方式。
表5
兩組患者術后并發癥對比［/M（P25，P75）/例數（%）］
利益沖突：無。
作者貢獻：卿陽負責數據整理及統計分析，論文撰寫和修改；滕美新、姚王超負責論文篩選及收集數據；章靖、張鵬負責論文設計與審閱。
