肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡原因中最常見的惡性腫瘤[1]。肺癌發病率和死亡率高，嚴重影響著人類的生命健康。隨著胸部CT檢查的日益普及，臨床T1期（cT1期）非小細胞肺癌的發病率逐年上升[2-3]。 雖然肺葉切除術和系統淋巴結清掃術仍是肺癌手術治療的金標準[4]，但越來越多的研究[5-10]表明，亞肺葉切除術（肺段切除術或楔形切除術）在cT1期非小細胞肺癌的治療上具有相當的可行性和優越性。
但與之相對應的最佳淋巴結切除范圍一直存在著爭議。盡管系統性淋巴結清掃可以提供準確的淋巴結分期，但是其有可能增加術后并發癥發生率，包括出血、神經損傷和淋巴管損傷等，同時降低正常淋巴結在抗腫瘤免疫反應中的重要作用[11-15]。選擇性淋巴結清掃或淋巴結采樣則可能會遺漏轉移的淋巴結，影響準確的病理分期，延誤術后輔助治療[16-18]。
術中淋巴結切除策略的選擇很大程度上依賴于術前和術中對淋巴結狀態的評估。目前有許多針對肺腺癌淋巴結轉移危險因素的研究，而同樣較為常見的肺鱗狀細胞癌（鱗癌）的淋巴結轉移情況罕有研究報道，尤其是cT1N0M0期肺鱗癌的隱匿性淋巴結轉移。因此本研究納入臨床資料、影像資料和病理資料多維度綜合分析cT1N0M0期肺鱗癌隱匿性淋巴結轉移的危險因素并建立相關的預測模型。
1 資料與方法
1.1 患者篩選
回顧性分析2017年8月—2022年10月在華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胸外科接受手術治療的cT1N0M0期肺鱗癌患者的臨床資料。以術后病理結果將患者分為兩組：有淋巴結轉移組，即術后病理結果證實切除的淋巴結中存在腫瘤轉移；無淋巴結轉移組，即術后病理結果證實切除的淋巴結中無腫瘤轉移。
納入標準：（1）術前行胸部CT檢查，肺窗下腫瘤最大直徑≤3 cm，且淋巴結短軸直徑≤1 cm。臨床分期為T1N0M0期。（2）術中行肺葉切除加系統性淋巴結清掃術，包括至少3組縱隔淋巴結（包括隆突下淋巴結）和肺門及肺內淋巴結，至少切除12個淋巴結。（3）術后病理結果證實為肺鱗癌，且淋巴結病理分期為N0～2。（4）術前檢查排除遠處轉移且無其他惡性腫瘤病史。
排除標準：（1）術中發現壁層胸膜受累或鄰近器官受累。（2）術前接受新輔助治療。（3）術后病理結果證實手術切除標本中存在多個癌結節，提示多原發肺癌或肺內腫瘤轉移。
1.2 臨床資料
從病歷管理系統收集臨床資料，包括性別、年齡、術前血清腫瘤標志物水平［癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白片段19（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、鱗癌相關抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）］、術前實驗室檢查結果。
血細胞相關指標與非小細胞肺癌的進展和預后密切相關[19-23]。本研究收集了相關指標，并分析其與cT1N0M0期肺鱗癌淋巴結轉移的相關性。血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）=血小板計數（×109/L）/淋巴細胞計數（×109/L），淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）=淋巴細胞計數（×109/L）/單核細胞計數（×109/L），中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)=中性粒細胞計數（×109/L）/淋巴細胞計數（×109/L），血紅蛋白與紅細胞分布寬度比值（hemoglobin to red blood cell distribution width ratio，HRR）=血紅蛋白（g/L）/紅細胞分布寬度（%）。紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是反映紅細胞體積異質性的指標。
1.3 病理資料
術后病理報告包括腫瘤分化程度、淋巴結轉移情況、淋巴結清掃組數和個數和免疫組化等病理資料。鱗癌是本研究中唯一的鱗癌類型。本研究未納入其他較為少見的鱗癌類型，如淋巴上皮癌。根據鱗癌主要分化程度分為3個等級：高分化癌、中分化癌和低分化癌。
1.4 胸部CT影像資料
腫瘤大小是指在肺窗下測量的腫瘤的最大直徑。外周型肺癌定義為腫瘤中心位于肺實質外1/3的腫瘤，而中央型肺癌定義為腫瘤中心位于肺實質其他位置的腫瘤。胸膜凹陷征定義為從腫瘤到胸膜的細線狀或條狀密度影，主要由腫瘤內成纖維反應造成的瘢痕收縮牽拉局部胸膜所致。
對于cT1N0M0期非小細胞肺癌，PET-CT檢查并不是一項常規的檢查項目。由于影像資料的缺失，本研究未收集PET-CT檢查的相關指標進行分析。
1.5 統計學分析
所有連續變量均使用Kolmogorov-Smirnov 檢驗證實為非正態分布，采用中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］描述，采用Mann-Whitney U檢驗進行比較。分類變量使用頻率和百分比（%）描述，采用Fisher確切概率法或χ2 檢驗進行比較。采用單因素和多因素logistic回歸模型分析cT1N0M0期肺鱗癌隱匿性淋巴結轉移的危險因素，并建立預測模型。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線來評估模型的區分度，采用Hosmer-Lemeshow檢驗來評估模型的校準度，采用Bootstrap（n=1 000）法進行模型的內部驗證。使用SPSS軟件（26.0版）和R軟件（4.3.0版）進行統計分析。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究經華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院倫理委員會（TJ-IRB20230769）批準。由于本研究為回顧性臨床研究，因此免除了獲得患者知情同意的要求。
2 結果
2.1 基線資料
共納入192例cT1N0M0期肺鱗癌患者，其中男175例、女17例。21.88%（42/192）的患者發生淋巴結轉移，其淋巴結轉移情況如下：在N1區淋巴結中，14例患者轉移至第10組淋巴結，22例患者轉移至第11組淋巴結，6例患者轉移至第12組淋巴結，2例患者轉移至第13組淋巴結；在N2區淋巴結中，3例患者轉移至右側第2組淋巴結，8例患者轉移至右側第4組淋巴結，7例患者轉移至第5組淋巴結，5例患者轉移至第6組淋巴結，11例患者轉移至第7組淋巴結，無第9組淋巴結受累。
經統計分析發現腫瘤位置、腫瘤分化程度、RDW、PLR、HRR、腫瘤大小、SCC水平和Cyfra21-1水平與淋巴結轉移相關，差異具有統計學意義（P<0.05）。而兩組患者在性別、年齡、CEA水平等因素上的差異無統計學意義（P＞0.05）；見表1。
表1
兩組患者的基線資料比較 ［例（%）/M（P25，P75）］
2.2 淋巴結轉移相關因素的logistic回歸分析
對上述與淋巴結轉移相關的8個變量行單因素logistic回歸分析，結果顯示腫瘤分化程度、腫瘤大小、腫瘤位置、PLR、SCC水平和Cyfra21-1水平是淋巴結轉移的相關危險因素（P<0.05），見表2。
表2
淋巴結轉移相關因素的單因素logistic回歸分析
對腫瘤大小行ROC曲線分析；見圖1。腫瘤大小的曲線下面積 （area under the curve，AUC）為0.731［95% CI （0.643，0.819）， P<0.001］，利用約登指數確定最佳臨界值為2.05 cm，敏感性為0.756，特異性為0.606，參考最佳臨界值將腫瘤大小劃分為≤2 cm組和>2 cm組，以便臨床應用。
圖1
聯合預測模型、腫瘤大小和 Cyfra21-1的 ROC 曲線圖
對與淋巴結轉移的6個相關危險因素行多因素logistic回歸分析，結果顯示腫瘤分化程度、腫瘤大小、腫瘤位置和Cyfra21-1水平是淋巴結轉移的獨立危險因素（P<0.05）；見表3。中央型腫瘤、低分化腫瘤、腫瘤大小>2 cm或術前高Cyfra21-1水平的患者更易發生淋巴結轉移。其中腫瘤分化程度無法在術前或術中獲取，而其他3個獨立危險因素可在術前獲得并用于預測淋巴結轉移。
表3
淋巴結轉移相關因素的多因素logistic回歸分析
對Cyfra21-1行ROC曲線分析；見圖1。 Cyfra21-1的AUC值為0.715［95%CI（0.624，0.806）， P<0.001］，利用約登指數確定最佳臨界值為4.20 ng/mL,敏感性為0.488，特異性為0.876。參考最佳臨界值將Cyfra21-1劃分為≤4.20 ng/mL組和>4.20 ng/mL組。
將腫瘤大小、腫瘤位置和Cyfra21-1水平納入多因素logistic回歸模型；見表4。聯合預測模型的AUC為0.791［95%CI（0.708，0.874），P<0.001］，約登指數最大時，對應的敏感性為0.786，特異性為0.727。Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示該模型具有較好的擬合度（χ2=3.944，P=0.557）。采用Bootstarp法重復抽樣1 000次進行模型內部驗證，得到C指數為0.729［95%CI（ 0.726，0.732）］，表明該模型具有較好的一致性。聯合預測模型的AUC值大于任何單一因素的AUC值，因此聯合預測模型相比于單一因素有更優的預測能力。
表4
3個預測因素的多因素logistic回歸模型
3 討論
肺鱗癌是第二常見的非小細胞肺癌，約占非小細胞肺癌的 20%～30%[24-25]。cT1N0M0期肺鱗癌的淋巴結轉移率為20%～30%[27]，但是很罕見有關于cT1N0M0期肺鱗癌淋巴結轉移危險因素的研究報道。
Tsutani 等[26]對100例cT1N0M0期肺鱗癌患者的臨床資料進行研究，分析了腫瘤大小、腫瘤的SUVmax值、血清 CEA 水平和 CYFRA21-1水平與淋巴結轉移的相關性，但沒有發現任何淋巴結轉移的獨立危險因素。這可能與其淋巴結切除方式為系統性淋巴結采樣有關，這種淋巴結切除方式可能遺漏轉移性的淋巴結而影響了研究結果。Huang 等[27]對154例cT1N0M0期肺鱗癌患者的淋巴結轉移情況進行分析，所有患者均進行了系統性淋巴結清掃，其淋巴結轉移率為31.2%。研究結果發現年齡<60歲、中央型腫瘤和腫瘤大小為2～3 cm是淋巴結轉移的獨立危險因素。
本研究發現腫瘤大小、中央型腫瘤、Cyfra21-1水平和低分化腫瘤是淋巴結轉移的獨立危險因素。腫瘤分化程度代表著腫瘤的惡性程度，在肺腺癌中腫瘤分化程度已被證明為淋巴結轉移的預測因素[28-29]。本研究首次證明腫瘤分化程度為cT1N0M0期鱗癌淋巴結轉移的獨立危險因素，其中低分化類型代表腫瘤惡性程度較高，為淋巴結轉移的危險因素；中高分化類型代表腫瘤惡性程度相對較低，局部侵襲和遠處轉移能力較弱，更少發生淋巴結轉移，為防止淋巴結轉移的保護性因素。在肺鱗癌中，腫瘤分化程度與淋巴結轉移的相關性極少被研究分析。在過往研究中，僅個別研究對其進行了分析。王長利等在141例臨床Ⅰ～Ⅳ期的肺鱗癌患者中發現相對于角化型鱗癌，非角化型是淋巴結轉移的獨立危險因素[30]。雖然腫瘤分化程度被證明為肺鱗癌淋巴結轉移的獨立危險因素，但是術中冰凍切片尚無法準確判斷腫瘤分化程度，該因素對術中預測淋巴結轉移的意義有限。而在肺腺癌中，借助國際肺癌研究協會提出的肺腺癌病理分級系統，可通過術中冰凍切片初步判斷腺癌病理分級而預測淋巴結的轉移和腫瘤的侵襲能力[28-29]。
腫瘤大小作為cT1N0M0期鱗癌淋巴結轉移的獨立危險因素，其AUC為0.731，最佳臨界值為2.05 cm，敏感性為0.756，特異性為0.606。Huang 等[27]也發現腫瘤大小為2～3 cm是淋巴結轉移的獨立危險因素，其腫瘤大小的AUC為0.661。雖然腫瘤大小的臨界值為2.05 cm，但是其診斷性能有限。本研究認為腫瘤大小>2 cm為淋巴結轉移的高風險類型，而腫瘤大小≤2 cm并不足以被認為是淋巴結轉移的低風險類型。而Dezube等[31]在481例腫瘤大小≤1 cm的鱗癌患者中發現淋巴結轉移率為6.44%，其概率遠小于>1 cm的肺鱗癌患者。因此本研究更認可腫瘤大小≤1 cm的患者為低轉移風險人群。
Cyfra21-1水平被證明為cT1N0M0期鱗癌淋巴結轉移的獨立危險因素，而Wang等[32]發現Cyfra21-1水平為臨床T1期肺腺癌淋巴結轉移的獨立危險因素。本研究中Cyfra21-1水平的臨界值為4.20 ng/mL，敏感性為0.488，特異性為0.876。因此Cyfra21-1≤4.20 ng/mL可被視為淋巴結轉移的低風險組。SCC水平與淋巴結轉移具有相關性，但是在多因素logistic回歸分析中，其未被驗證為淋巴結轉移的獨立危險因素。
血細胞相關指標與非小細胞肺癌的進展和預后密切相關[19-23]。本研究同樣發現PLR與淋巴結轉移具有相關性，但是其未被證明為淋巴結轉移的獨立危險因素。血細胞相關指標與肺鱗癌淋巴結轉移之間的相關性仍需進一步的研究分析。
腫瘤大小、腫瘤位置和Cyfra21-1水平均可作為淋巴結轉移的預測因素，本研究用三者構建了logistic回歸預測模型，結果顯示聯合模型相比任何單一因素都有更優的預測能力。
綜上所述，在cT1N0M0期肺鱗癌中，對于術前Cyfra21-1≤4.20 ng/mL且腫瘤大小≤2 cm的外周型鱗癌患者，或腫瘤大小≤1 cm的外周型鱗癌患者，可行淋巴結采樣或肺葉特異性淋巴結清掃。對于其他情況，建議行系統性淋巴結清掃，以確保獲得準確的病理分期。
肺鱗癌作為第二常見的非小細胞肺癌，其淋巴結轉移相關因素的研究是較為少見的。本研究結果對于cT1N0M0期肺鱗癌術中淋巴結切除策略有一定的指導意義，但是本研究同樣有一些不足之處。首先，本研究為單中心的回顧性研究，不可避免地引入了選擇性偏移。其次，本研究為了減少研究樣本的異質性，排除了多發性肺癌患者。最后，本研究為減少人為主觀因素的干擾，未納入吸煙指數等主觀因素進行分析，而僅納入客觀因素。相對于肺腺癌而言，cT1N0M0期肺鱗癌的淋巴結轉移情況仍需要多中心的大樣本數據行進一步研究。
利益沖突：無。
作者貢獻：焦振華負責論文初稿撰寫；焦振華、喻鈞負責論文審閱與修改。
肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，也是癌癥相關死亡原因中最常見的惡性腫瘤[1]。肺癌發病率和死亡率高，嚴重影響著人類的生命健康。隨著胸部CT檢查的日益普及，臨床T1期（cT1期）非小細胞肺癌的發病率逐年上升[2-3]。 雖然肺葉切除術和系統淋巴結清掃術仍是肺癌手術治療的金標準[4]，但越來越多的研究[5-10]表明，亞肺葉切除術（肺段切除術或楔形切除術）在cT1期非小細胞肺癌的治療上具有相當的可行性和優越性。
但與之相對應的最佳淋巴結切除范圍一直存在著爭議。盡管系統性淋巴結清掃可以提供準確的淋巴結分期，但是其有可能增加術后并發癥發生率，包括出血、神經損傷和淋巴管損傷等，同時降低正常淋巴結在抗腫瘤免疫反應中的重要作用[11-15]。選擇性淋巴結清掃或淋巴結采樣則可能會遺漏轉移的淋巴結，影響準確的病理分期，延誤術后輔助治療[16-18]。
術中淋巴結切除策略的選擇很大程度上依賴于術前和術中對淋巴結狀態的評估。目前有許多針對肺腺癌淋巴結轉移危險因素的研究，而同樣較為常見的肺鱗狀細胞癌（鱗癌）的淋巴結轉移情況罕有研究報道，尤其是cT1N0M0期肺鱗癌的隱匿性淋巴結轉移。因此本研究納入臨床資料、影像資料和病理資料多維度綜合分析cT1N0M0期肺鱗癌隱匿性淋巴結轉移的危險因素并建立相關的預測模型。
1 資料與方法
1.1 患者篩選
回顧性分析2017年8月—2022年10月在華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院胸外科接受手術治療的cT1N0M0期肺鱗癌患者的臨床資料。以術后病理結果將患者分為兩組：有淋巴結轉移組，即術后病理結果證實切除的淋巴結中存在腫瘤轉移；無淋巴結轉移組，即術后病理結果證實切除的淋巴結中無腫瘤轉移。
納入標準：（1）術前行胸部CT檢查，肺窗下腫瘤最大直徑≤3 cm，且淋巴結短軸直徑≤1 cm。臨床分期為T1N0M0期。（2）術中行肺葉切除加系統性淋巴結清掃術，包括至少3組縱隔淋巴結（包括隆突下淋巴結）和肺門及肺內淋巴結，至少切除12個淋巴結。（3）術后病理結果證實為肺鱗癌，且淋巴結病理分期為N0～2。（4）術前檢查排除遠處轉移且無其他惡性腫瘤病史。
排除標準：（1）術中發現壁層胸膜受累或鄰近器官受累。（2）術前接受新輔助治療。（3）術后病理結果證實手術切除標本中存在多個癌結節，提示多原發肺癌或肺內腫瘤轉移。
1.2 臨床資料
從病歷管理系統收集臨床資料，包括性別、年齡、術前血清腫瘤標志物水平［癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、細胞角蛋白片段19（cytokeratin 19 fragment，CYFRA21-1）、鱗癌相關抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）］、術前實驗室檢查結果。
血細胞相關指標與非小細胞肺癌的進展和預后密切相關[19-23]。本研究收集了相關指標，并分析其與cT1N0M0期肺鱗癌淋巴結轉移的相關性。血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）=血小板計數（×109/L）/淋巴細胞計數（×109/L），淋巴細胞與單核細胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）=淋巴細胞計數（×109/L）/單核細胞計數（×109/L），中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)=中性粒細胞計數（×109/L）/淋巴細胞計數（×109/L），血紅蛋白與紅細胞分布寬度比值（hemoglobin to red blood cell distribution width ratio，HRR）=血紅蛋白（g/L）/紅細胞分布寬度（%）。紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）是反映紅細胞體積異質性的指標。
1.3 病理資料
術后病理報告包括腫瘤分化程度、淋巴結轉移情況、淋巴結清掃組數和個數和免疫組化等病理資料。鱗癌是本研究中唯一的鱗癌類型。本研究未納入其他較為少見的鱗癌類型，如淋巴上皮癌。根據鱗癌主要分化程度分為3個等級：高分化癌、中分化癌和低分化癌。
1.4 胸部CT影像資料
腫瘤大小是指在肺窗下測量的腫瘤的最大直徑。外周型肺癌定義為腫瘤中心位于肺實質外1/3的腫瘤，而中央型肺癌定義為腫瘤中心位于肺實質其他位置的腫瘤。胸膜凹陷征定義為從腫瘤到胸膜的細線狀或條狀密度影，主要由腫瘤內成纖維反應造成的瘢痕收縮牽拉局部胸膜所致。
對于cT1N0M0期非小細胞肺癌，PET-CT檢查并不是一項常規的檢查項目。由于影像資料的缺失，本研究未收集PET-CT檢查的相關指標進行分析。
1.5 統計學分析
所有連續變量均使用Kolmogorov-Smirnov 檢驗證實為非正態分布，采用中位數和上下四分位數［M（P25，P75）］描述，采用Mann-Whitney U檢驗進行比較。分類變量使用頻率和百分比（%）描述，采用Fisher確切概率法或χ2 檢驗進行比較。采用單因素和多因素logistic回歸模型分析cT1N0M0期肺鱗癌隱匿性淋巴結轉移的危險因素，并建立預測模型。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線來評估模型的區分度，采用Hosmer-Lemeshow檢驗來評估模型的校準度，采用Bootstrap（n=1 000）法進行模型的內部驗證。使用SPSS軟件（26.0版）和R軟件（4.3.0版）進行統計分析。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究經華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院倫理委員會（TJ-IRB20230769）批準。由于本研究為回顧性臨床研究，因此免除了獲得患者知情同意的要求。
2 結果
2.1 基線資料
共納入192例cT1N0M0期肺鱗癌患者，其中男175例、女17例。21.88%（42/192）的患者發生淋巴結轉移，其淋巴結轉移情況如下：在N1區淋巴結中，14例患者轉移至第10組淋巴結，22例患者轉移至第11組淋巴結，6例患者轉移至第12組淋巴結，2例患者轉移至第13組淋巴結；在N2區淋巴結中，3例患者轉移至右側第2組淋巴結，8例患者轉移至右側第4組淋巴結，7例患者轉移至第5組淋巴結，5例患者轉移至第6組淋巴結，11例患者轉移至第7組淋巴結，無第9組淋巴結受累。
經統計分析發現腫瘤位置、腫瘤分化程度、RDW、PLR、HRR、腫瘤大小、SCC水平和Cyfra21-1水平與淋巴結轉移相關，差異具有統計學意義（P<0.05）。而兩組患者在性別、年齡、CEA水平等因素上的差異無統計學意義（P＞0.05）；見表1。
表1
兩組患者的基線資料比較 ［例（%）/M（P25，P75）］
2.2 淋巴結轉移相關因素的logistic回歸分析
對上述與淋巴結轉移相關的8個變量行單因素logistic回歸分析，結果顯示腫瘤分化程度、腫瘤大小、腫瘤位置、PLR、SCC水平和Cyfra21-1水平是淋巴結轉移的相關危險因素（P<0.05），見表2。
表2
淋巴結轉移相關因素的單因素logistic回歸分析
對腫瘤大小行ROC曲線分析；見圖1。腫瘤大小的曲線下面積 （area under the curve，AUC）為0.731［95% CI （0.643，0.819）， P<0.001］，利用約登指數確定最佳臨界值為2.05 cm，敏感性為0.756，特異性為0.606，參考最佳臨界值將腫瘤大小劃分為≤2 cm組和>2 cm組，以便臨床應用。
圖1
聯合預測模型、腫瘤大小和 Cyfra21-1的 ROC 曲線圖
對與淋巴結轉移的6個相關危險因素行多因素logistic回歸分析，結果顯示腫瘤分化程度、腫瘤大小、腫瘤位置和Cyfra21-1水平是淋巴結轉移的獨立危險因素（P<0.05）；見表3。中央型腫瘤、低分化腫瘤、腫瘤大小>2 cm或術前高Cyfra21-1水平的患者更易發生淋巴結轉移。其中腫瘤分化程度無法在術前或術中獲取，而其他3個獨立危險因素可在術前獲得并用于預測淋巴結轉移。
表3
淋巴結轉移相關因素的多因素logistic回歸分析
對Cyfra21-1行ROC曲線分析；見圖1。 Cyfra21-1的AUC值為0.715［95%CI（0.624，0.806）， P<0.001］，利用約登指數確定最佳臨界值為4.20 ng/mL,敏感性為0.488，特異性為0.876。參考最佳臨界值將Cyfra21-1劃分為≤4.20 ng/mL組和>4.20 ng/mL組。
將腫瘤大小、腫瘤位置和Cyfra21-1水平納入多因素logistic回歸模型；見表4。聯合預測模型的AUC為0.791［95%CI（0.708，0.874），P<0.001］，約登指數最大時，對應的敏感性為0.786，特異性為0.727。Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示該模型具有較好的擬合度（χ2=3.944，P=0.557）。采用Bootstarp法重復抽樣1 000次進行模型內部驗證，得到C指數為0.729［95%CI（ 0.726，0.732）］，表明該模型具有較好的一致性。聯合預測模型的AUC值大于任何單一因素的AUC值，因此聯合預測模型相比于單一因素有更優的預測能力。
表4
3個預測因素的多因素logistic回歸模型
3 討論
肺鱗癌是第二常見的非小細胞肺癌，約占非小細胞肺癌的 20%～30%[24-25]。cT1N0M0期肺鱗癌的淋巴結轉移率為20%～30%[27]，但是很罕見有關于cT1N0M0期肺鱗癌淋巴結轉移危險因素的研究報道。
Tsutani 等[26]對100例cT1N0M0期肺鱗癌患者的臨床資料進行研究，分析了腫瘤大小、腫瘤的SUVmax值、血清 CEA 水平和 CYFRA21-1水平與淋巴結轉移的相關性，但沒有發現任何淋巴結轉移的獨立危險因素。這可能與其淋巴結切除方式為系統性淋巴結采樣有關，這種淋巴結切除方式可能遺漏轉移性的淋巴結而影響了研究結果。Huang 等[27]對154例cT1N0M0期肺鱗癌患者的淋巴結轉移情況進行分析，所有患者均進行了系統性淋巴結清掃，其淋巴結轉移率為31.2%。研究結果發現年齡<60歲、中央型腫瘤和腫瘤大小為2～3 cm是淋巴結轉移的獨立危險因素。
本研究發現腫瘤大小、中央型腫瘤、Cyfra21-1水平和低分化腫瘤是淋巴結轉移的獨立危險因素。腫瘤分化程度代表著腫瘤的惡性程度，在肺腺癌中腫瘤分化程度已被證明為淋巴結轉移的預測因素[28-29]。本研究首次證明腫瘤分化程度為cT1N0M0期鱗癌淋巴結轉移的獨立危險因素，其中低分化類型代表腫瘤惡性程度較高，為淋巴結轉移的危險因素；中高分化類型代表腫瘤惡性程度相對較低，局部侵襲和遠處轉移能力較弱，更少發生淋巴結轉移，為防止淋巴結轉移的保護性因素。在肺鱗癌中，腫瘤分化程度與淋巴結轉移的相關性極少被研究分析。在過往研究中，僅個別研究對其進行了分析。王長利等在141例臨床Ⅰ～Ⅳ期的肺鱗癌患者中發現相對于角化型鱗癌，非角化型是淋巴結轉移的獨立危險因素[30]。雖然腫瘤分化程度被證明為肺鱗癌淋巴結轉移的獨立危險因素，但是術中冰凍切片尚無法準確判斷腫瘤分化程度，該因素對術中預測淋巴結轉移的意義有限。而在肺腺癌中，借助國際肺癌研究協會提出的肺腺癌病理分級系統，可通過術中冰凍切片初步判斷腺癌病理分級而預測淋巴結的轉移和腫瘤的侵襲能力[28-29]。
腫瘤大小作為cT1N0M0期鱗癌淋巴結轉移的獨立危險因素，其AUC為0.731，最佳臨界值為2.05 cm，敏感性為0.756，特異性為0.606。Huang 等[27]也發現腫瘤大小為2～3 cm是淋巴結轉移的獨立危險因素，其腫瘤大小的AUC為0.661。雖然腫瘤大小的臨界值為2.05 cm，但是其診斷性能有限。本研究認為腫瘤大小>2 cm為淋巴結轉移的高風險類型，而腫瘤大小≤2 cm并不足以被認為是淋巴結轉移的低風險類型。而Dezube等[31]在481例腫瘤大小≤1 cm的鱗癌患者中發現淋巴結轉移率為6.44%，其概率遠小于>1 cm的肺鱗癌患者。因此本研究更認可腫瘤大小≤1 cm的患者為低轉移風險人群。
Cyfra21-1水平被證明為cT1N0M0期鱗癌淋巴結轉移的獨立危險因素，而Wang等[32]發現Cyfra21-1水平為臨床T1期肺腺癌淋巴結轉移的獨立危險因素。本研究中Cyfra21-1水平的臨界值為4.20 ng/mL，敏感性為0.488，特異性為0.876。因此Cyfra21-1≤4.20 ng/mL可被視為淋巴結轉移的低風險組。SCC水平與淋巴結轉移具有相關性，但是在多因素logistic回歸分析中，其未被驗證為淋巴結轉移的獨立危險因素。
血細胞相關指標與非小細胞肺癌的進展和預后密切相關[19-23]。本研究同樣發現PLR與淋巴結轉移具有相關性，但是其未被證明為淋巴結轉移的獨立危險因素。血細胞相關指標與肺鱗癌淋巴結轉移之間的相關性仍需進一步的研究分析。
腫瘤大小、腫瘤位置和Cyfra21-1水平均可作為淋巴結轉移的預測因素，本研究用三者構建了logistic回歸預測模型，結果顯示聯合模型相比任何單一因素都有更優的預測能力。
綜上所述，在cT1N0M0期肺鱗癌中，對于術前Cyfra21-1≤4.20 ng/mL且腫瘤大小≤2 cm的外周型鱗癌患者，或腫瘤大小≤1 cm的外周型鱗癌患者，可行淋巴結采樣或肺葉特異性淋巴結清掃。對于其他情況，建議行系統性淋巴結清掃，以確保獲得準確的病理分期。
肺鱗癌作為第二常見的非小細胞肺癌，其淋巴結轉移相關因素的研究是較為少見的。本研究結果對于cT1N0M0期肺鱗癌術中淋巴結切除策略有一定的指導意義，但是本研究同樣有一些不足之處。首先，本研究為單中心的回顧性研究，不可避免地引入了選擇性偏移。其次，本研究為了減少研究樣本的異質性，排除了多發性肺癌患者。最后，本研究為減少人為主觀因素的干擾，未納入吸煙指數等主觀因素進行分析，而僅納入客觀因素。相對于肺腺癌而言，cT1N0M0期肺鱗癌的淋巴結轉移情況仍需要多中心的大樣本數據行進一步研究。
利益沖突：無。
作者貢獻：焦振華負責論文初稿撰寫；焦振華、喻鈞負責論文審閱與修改。
