肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因，尤其是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。隨著低劑量螺旋CT普及和人們體檢意識提高，肺結節檢出人數增多，對規范化的診療指南需求更大。2024年4月23日，美國國家綜合癌癥網絡發布第5版NSCLC臨床實踐指南。與2023年第5版指南相比，2024年第5版更新內容主要集中于診斷評估、圍手術期全身治療、晚期NSCLC治療和分子標志物檢測等方面。本文將對其進行解讀，旨在為我國的肺癌診治提供最新指導方案及參考。
引用本文： 羅國慶, 盧瀟, 李定慧, 彭敏, 李寧, 耿慶. 2024年第5版《NCCN腫瘤臨床實踐指南：非小細胞肺癌》更新解讀. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(7): 955-961. doi: 10.7507/1007-4848.202405046 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
肺癌的高發病率和高死亡率造成全球負擔。到2024年，美國估計將診斷出234 580例新發肺癌和支氣管癌患者（男116 310例、女 118 270例），并有125 070例（男65 790例、女59 280例）因其死亡[1]。同樣肺癌是我國第一大癌，死亡率與發病率均居癌癥榜首，2022年我國肺癌新發1060600例，粗發病率為75.13/10萬，因肺癌死亡733 300例，粗死亡率為51.94/10萬[2]。令人欣慰的是，近年來肺癌治療取得了顯著進步，包括新輔助全身治療、靶向治療等，肺癌患者的生存率也逐漸提高[3]。美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年發布的各種惡性腫瘤臨床實踐指南得到了全球臨床醫師的認可和遵循。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要類型，對全球疾病發病率和死亡率有著極其重要的影響。2024年4月23日，NCCN發布第5版《NCCN腫瘤臨床實踐指南：非小細胞肺癌》[4]（以下簡稱新版《指南》），其較于2023年第5版（以下簡稱舊版《指南》）更新內容主要集中于診斷評估、圍手術期全身治療、晚期NSCLC治療和分子標志物檢測等方面（下文所述的“肺癌”、“疾病”或“患者”等名詞均指的是NSCLC，不包括小細胞肺癌）。本文將對新版《指南》的更新內容進行解讀，旨在為我國的肺癌診治提供最新指導方案及參考。
1 診斷評估
新版《指南》建議對低度懷疑癌癥的肺部結節進一步復查監測，對低劑量螺旋CT（low-dose computed tomography，LDCT）掃描中發現的高度可疑結節進行診斷評估決定治療方案。對于診斷評估部分，新版《指南》的更新主要集中于診斷步驟、術前活檢、治療前評估、臨床評估。
1.1 診斷步驟
對于疑似Ⅰ～Ⅲ期的肺癌患者，最佳診斷步驟應由多學科（包括胸部放射科、介入放射科、胸外科和肺科）評估后決定。侵入性最小且檢出率最高的活檢通常作為最優選擇，最好對可達到最高分期的部位進行活檢（如對于疑似淋巴結轉移的患者，對疑似轉移淋巴結或縱隔淋巴結進行活檢，而不是對原發肺部病變進行活檢）。因此，在臨床高度懷疑晚期腫瘤的情況下，最好進行氟代脫氧葡萄糖（FDG）-PET/CT成像來選擇診斷性活檢部位。新版《指南》在診斷步驟部分進行了更新：（1）將“外周型肺結節”更新為“無論是外周型還是中央型肺結節”，這些患者均可能從導航支氣管鏡檢查（包括機器人）、徑向支氣管內超聲或經胸壁穿刺肺活檢受益；（2）將“第 1 次胸腔穿刺術的陰性胸膜細胞學結果不能排除胸膜受累”更新為“胸腔穿刺術的陰性胸膜細胞學結果不能排除胸膜受累”；若胸腔積液為淋巴細胞滲出物且胸腔積液細胞學結果陰性，在開始治療之前需要考慮進行胸腔鏡評估（刪除了重復進行胸腔穿刺術）。對于胸腔穿刺術的更新是基于其結果假陰性率高的考慮。
1.2 術前活檢
新版《指南》對術前活檢進行部分更新。對于高度懷疑惡性的ⅠA期肺癌患者不需要進行術前活檢，因為活檢會延長時間、增加成本和操作風險，并且也可能不會用于治療決策。存在以下情況者則需進行術前活檢：（1）通過微創活檢診斷為非肺癌的可能性較高，如真菌引起的肉芽腫結節；（2）懷疑為ⅠB期及以上的肺癌患者[5]，因為可能需要術前活檢用于決定術前新輔助治療的方案；（3）術中診斷存在困難或風險較大；（4）進行立體定向消融性放療（stereotactic body radiation therapy，SABR）前需明確診斷。此外，新版《指南》新增了對于疑似NSCLC患者進行術前活檢的常規診斷方法—左前縱隔切開術（張伯倫手術程序）。
1.3 治療前評估
對于ⅠB～ⅢA期NSCLC患者的治療前評估，舊版《指南》通過縱隔淋巴結陰性或陽性分類進行治療，新版《指南》在此部分將這一概念舍棄，根據淋巴結有無轉移來進行分類：將縱隔淋巴結陰性類別更新為無淋巴結轉移類別，而縱隔淋巴結陽性類別則更新為N1或N2淋巴結轉移類別。這使得分類更為精細，便于通過N0、N1或N2類別來進行分期從而進一步指導治療。
1.4 臨床評估
對于存在浸潤的ⅡB和ⅢA期NSCLC患者，新版《指南》在進行臨床評估時將“侵犯近端氣道或縱隔”改為“侵犯氣管/隆突或縱隔”，使得概念更為明晰。
2 治療
2.1 手術治療
在進行任何治療前，均需要經過胸外科評估腫瘤的可切除性。對于（1）侵犯胸壁、氣管/隆突或縱隔；（2）T3，N0～1；（3）評估后可切除的浸潤T4，N0～1；（4）評估后可切除的ⅢA期（T4，N0～1）NSCLC患者，新版《指南》將手術切除作為此類患者的首選治療方案，刪除了手術切除前需進行新輔助治療的推薦。是因為考慮到此類患者腫瘤的可切除性以及新輔助全身治療的非必要性。此類腫瘤患者手術切除后，輔助治療對于手術療效的鞏固及預防復發極其重要。手術切除后切緣陰性以及手術切除后切緣陽性并再次行手術后的患者，新版《指南》新增了術后的輔助治療。
對縱隔進行活檢是疑似淋巴結轉移患者的重要檢查。新版《指南》對于縱隔淋巴結活檢結果后的分類處理進行了較大改動。新版《指南》較舊版《指南》將縱隔活檢結果進行了新分類，分為4類：① T1，N0；② T2a～3，N0；③ T1～3，N1，M0；④ 浸潤T3，N2，M0和非浸潤T1～3，N2，M0。新版《指南》針對每種分類的診療計劃進行了更新：（1）對于①②③類患者，手術切除（手術探查切除+縱隔淋巴結清掃或系統性淋巴結采樣）仍是重要的治療方法，需要注意的是，手術切除前①類患者無需行新輔助治療，而②③類患者則推薦行新輔助治療再行手術切除并增加了術后的輔助治療；若①②③類患者無法行手術，①②類患者新版《指南》推薦放療和SABR治療，并且對于高危（如分化差的肺神經內分泌腫瘤）的Ⅱ期（T2b～3，N0）患者，新版《指南》增加了放療或SABR治療后輔助治療；對無法行手術的③類患者新增了同步放化療（1類推薦），并以德瓦魯單抗進行鞏固治療（作為Ⅲ期NSCLC的1類推薦、Ⅱ期NSCLC的2A類推薦）。德瓦魯單抗的使用是基于PACIFIC 3期臨床研究[6]，與安慰劑相比，德瓦魯單抗顯著改善經同步放化療后無進展的不可切除Ⅲ期患者的生存率、無進展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）。（2）對于經全身治療±放療后無明顯進展從而行手術的④類患者，新版《指南》新增了術后輔助治療。
2.2 圍手術期全身治療
自2022版NCCN NSCLC指南起已將新輔助治療、輔助治療和術后系統治療統稱為圍手術期全身治療，新版《指南》在以上方面均有所更新。
2.2.1 新輔助全身治療
新版《指南》對新輔助全身治療新增了部分建議，而對治療方案未行改動。由于在術后環境中，明顯的合并癥和術后恢復不完全常常使患者難以耐受輔助治療，因而新版《指南》建議所有患者接受新輔助治療評估，并重點考慮淋巴結陽性或腫瘤≥4 cm且無免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）禁忌證。ICI的禁忌證包括既往或活動期自身免疫性疾病和/或當前使用免疫抑制劑（如糖皮質激素）；此外，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排等致癌驅動基因陽性已被證明與ICI獲益有限密切相關[5]。在使用新輔助免疫治療時需要考慮到這些標志物。因此新版《指南》推薦部分早期NSCLC患者進行分子標志物檢測。對于ⅠB～ⅢA、ⅢB期（T3，N2）NSCLC患者，新版《指南》建議將程序性死亡受體配體-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）狀態、ALK重排和EGFR突變作為新輔助治療前的分子標志物檢測，用以評估患者是否適合免疫治療。
對于腫瘤≥4 cm或淋巴結陽性且無ICI禁忌證的患者推薦納武單抗（或帕博利珠單抗）+化療（表1）。若患者具有ICI禁忌證，則選用另一方案（表2）。
表1
適合免疫檢查點抑制劑患者的新輔助治療方案[4]
表2
不適合免疫檢查點抑制劑患者的新輔助治療方案[4]
2.2.2 輔助治療
對于手術完全切除的NSCLC患者，輔助化療可以提高早期患者的生存率并預防復發[7]。新版《指南》更新了輔助化療的適應證：（1）高危［低分化腫瘤、血管侵犯、楔形切除、內臟胸膜受累和淋巴結狀態未知（Nx）］的切緣陰性ⅡA期（T2b，N0）；（2）ⅡB期（T1abc～T2a，N1）；（3）ⅡB期（T3，N0；T2b，N1）；（4）ⅢA 期（T1～2，N2；T3，N1）；（5）切緣陰性的ⅢB期（T3，N2）。刪除了對ⅠB期（T2a，N0）NSCLC患者進行輔助化療的建議。對于輔助化療方案未改動（表3）。
表3
輔助化療方案[4]
2.2.3 術后系統治療
新版《指南》將“繼既往的新輔助或輔助全身治療后的系統治療”標題調整為“術后系統治療”，并在該部分有重要更新：（1）針對ALK重排陽性的靶向治療，新增阿來替尼用于Ⅱ～ⅢA期或ⅢB期（T3，N2）NSCLC且ALK重排陽性患者的術后靶向治療（1類推薦）。阿來替尼于2024年4月18日獲美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于ALK陽性NSCLC（腫瘤≥4 cm或淋巴結陽性）成人患者腫瘤切除術后的輔助治療，給藥方案為：1次600 mg，每日2次，服用24個月。這一更新是基于ALINA（NCT03456076）3期臨床試驗[8]，該研究證實術后的ALK陽性NSCLC患者中，與鉑類化療相比，阿來替尼輔助治療可顯著延長無病生存期（disease-free survival，DFS），這是首個獲批ALK陽性NSCLC術后輔助治療適應證的ALK抑制劑；（2）針對EGFR突變陽性的靶向治療，對于完全切除的ⅠB～ⅢA期或ⅢB期（T3，N2）且EGFR（外顯子19缺失或外顯子21 L858R）突變陽性、既往接受過輔助化療或不適合接受鉑類化療的NSCLC患者，推薦服用奧希替尼每日1次80 mg，并且基于ADAURA 3期臨床試驗[9]，新版《指南》在此部分新增了奧希替尼的推薦持續服用時間為3年；（3）基于KEYNOTE-671 3期臨床試驗[10]，新版《指南》調整帕博利珠單抗適用于“既往接受過新輔助帕博利珠單抗+化療后完全切除的Ⅱ～ⅢA期或ⅢB（T3，N2）期 NSCLC患者”；（4）新版《指南》新增“一般情況下，圍手術期治療應作為單一方案進行，不建議更改免疫治療”。
2.3 晚期非小細胞肺癌治療
2.3.1 晚期非小細胞肺癌靶向治療
新版《指南》基于臨床試驗在靶向治療部分新增了治療方案，具體體現在EGFR突變、KRAS突變、ROS1重排的靶向治療。
EGFR突變靶向治療部分，值得注意的是，ICI半衰期較長，奧希替尼作為EGFR突變靶向治療的重要藥物，當其聯合或序貫ICI時肺炎不良事件在前3個月內的發生率較高。新版《指南》在此部分的更新具體體現在：（1）對于EGFR外顯子19缺失或21 L858R突變的非鱗狀細胞癌NSCLC晚期患者，一線治療新增“奧希替尼+培美曲塞+（順鉑或卡鉑）”方案（1類推薦）。本次獲批是基于Flaura2 3期臨床試驗[11]，結果表明攜帶EGFR突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者使用奧希替尼聯合化療方案的中位PFS為25.5個月，較奧希替尼單藥治療（16.7個月）改善了8.8個月。（2）埃萬妥單抗是一種雙特異性抗體，可靶向EGFR及MET[12]，對于EGFR（外顯子19缺失或21 L858R突變）突變陽性且奧希替尼耐藥的局部晚期或轉移性NSCLC患者，MARIPOSA-2 3期臨床試驗[13]結果證實，埃萬妥單抗+卡鉑+培美曲塞較培美曲塞+卡鉑方案能夠明顯延長此類患者的PFS。因此，新版《指南》新增“埃萬妥單抗+卡鉑+培美曲塞”（1類推薦）到奧西替尼耐藥后續治療首選方案中。（3）PAPILLON 3期臨床試驗[14]旨在評估埃萬妥單抗聯合化療（卡鉑-培美曲塞）與單獨化療在未經治療的EGFR外顯子20插入突變晚期NSCLC患者中的療效和安全性。結果提示與單獨化療相比，埃萬妥單抗聯合化療可使此類患者中位PFS由6.7個月延長至11.4個月，并使患者疾病進展或死亡風險降低60%以上。基于此研究結果，FDA已批準埃萬妥單抗聯合化療一線治療EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者。因此，新版《指南》將“埃萬妥單抗+卡鉑+培美曲塞”（1類推薦）新增到EGFR外顯子20插入突變一線治療的首選治療方案中。
KRAS突變靶向治療部分。KRAS突變與EGFR突變、ALK重排等不同，其患病率與吸煙有關[15]。北美人群中大約25%的肺腺癌患者存在KRAS突變[16]，我國肺腺癌患者中KRAS突變率為8.3%[17]。KRAS突變位點中G12C最常見，KRAS G12C突變是一種激活突變，導致下游致癌途徑的激活增加[18]。對于具有KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者，新版《指南》不建議將靶向藥物作為一線治療選擇，而是將此類患者的一線治療方案調整為“以PD-L1狀態（PD-L1≥1%或PD-L1＜1%）為根據”的系統治療。此改動是基于Mazieres等[5]的研究結果，該研究證實KRAS突變的晚期NSCLC患者的PFS與PD-L1表達之間呈正相關，表明相較于其他基因突變，KRAS突變對ICI存在更強的響應。
約1%～2%的NSCLC患者會發生ROS1基因重排，并且多種推薦用于治療ALK陽性的靶向藥物也適用于ROS1重排[19]。瑞普替尼是新一代ROS1和ALK TKI，經FDA批準用于治療局部晚期或轉移性ROS1重排陽性的NSCLC患者[20]，TRIDENT-1臨床試驗[21]證實了其效果。對于ROS1重排陽性患者，新版《指南》更新具體表現在：（1）對于ROS1重排陽性的晚期患者，將瑞普替尼新增到一線治療的首選治療方案中；（2）對于經一線治療進展的無癥狀ROS1重排陽性的患者，將瑞普替尼（之前未使用）或勞拉替尼添加至后續治療方案中；（3）對于經一線治療進展有腦部癥狀的ROS1重排陽性患者，將恩曲替尼（之前接受過克唑替尼或塞瑞替尼治療）或瑞普替尼（之前接受過克唑替尼或塞瑞替尼或恩曲替尼治療）或勞拉替尼添加至后續治療方案中；（4）對于經一線治療進展多處病變的ROS1重排陽性患者，將瑞普替尼（之前未使用）或勞拉替尼添加至后續治療方案中。
2.3.2 晚期非小細胞肺癌其他治療
在晚期NSCLC患者系統治療（后線或進展治療）部分，對于組織學分型為腺癌、大細胞癌、分型困難NSCLC［NSCLC not otherwise specified（NSCLC NOS），體力狀態評分0～2分］和鱗狀細胞癌的NSCLC患者，新版《指南》新增了德曲妥珠單抗到其他推薦方案中并嚴格規定適應證：德曲妥單抗僅適用于HER2過表達［免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）3+］的腫瘤患者。德曲妥珠單抗是一類HER2靶向抗體偶聯藥物（antibody drug conjugate，ADC），基于3項Ⅱ期多中心臨床試驗的療效結果：DESTINY-PanTumor02[22]、DESTINY-Lung01[23]和DESTINY-CRC02[24]，2024年4月5日美國FDA加速批準其用于既往行系統治療且無令人滿意的替代治療方案的不可切除或轉移性HER2陽性（IHC 3+）實體瘤成人患者。
新版《指南》對西米普利單抗更為重視，具體體現在：（1）對于晚期腺癌、大細胞癌、NSCLC NOS患者，無論其PD-L1狀態如何，均將“西米普利單抗+培美曲塞+（卡鉑或順鉑）”（1類推薦）從其他推薦方案中提升至首選治療方案；（2）對于晚期肺鱗狀細胞癌患者，無論其PD-L1狀態如何，均將“西米普利單抗+紫杉醇+（卡鉑或順鉑）”（1類推薦）從其他推薦方案中提升至首選治療方案。將“西米普利單抗聯合化療”提升至首選治療方案是基于EMPOWER-Lung 3 臨床試驗[25]結果，該研究顯示對于無EGFR、ALK 或ROS1基因突變的晚期NSCLC患者（無論其PD-L1表達狀態如何），西米普利單抗聯合化療組的中位OS為21.9個月，相較于安慰劑聯合化療組的中位OS 13個月，改善了8.9個月。這無疑體現了西米普利單抗聯合化療對于晚期NSCLC患者治療的顯著療效。
此外，晚期患者的轉移性疼痛嚴重影響其生活質量，新版《指南》指出，與傳統分割姑息性放療相比，SABR/立體定向放療可以更好地控制脊柱或非脊柱轉移的疼痛和腫瘤，這尤其適用于預期生存期較長的患者[26]。為晚期NSCLC患者的疼痛緩解、生活質量改善提供了新的選擇。
3 分子標志物的檢測
如前所述，許多分子標志物會影響治療的選擇。除組織活檢外，一些實驗室提供分子改變測試，檢查外周循環中的核酸，最常見的是經過處理的血漿。新版《指南》在此部分的更新主要集中于血漿中循環DNA的檢測。
新版《指南》刪除了血漿“游離DNA（cell-free DNA，cf DNA）”這一概念，更新使用“循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）”。新版《指南》補充道：除了晚期或轉移性疾病外，不常規建議在其他情況下進行 ctDNA 檢測；對于Ⅰ～Ⅲ期，首選基于組織的檢測；通過基于組織的檢測，局限于胸部的轉移性疾病可能具有更高的檢出率。新版《指南》指出ctDNA和組織檢測具有非常高的特異性，然而ctDNA和組織檢測的假陰性率也較高，某些情況下需要兩種檢測方法互補以提高檢出率。
4 小結
NSCLC在我國發病率及死亡率很高，嚴重威脅群眾身體健康，并造成大量醫療負擔。本次新版《指南》中診斷評估的更新使醫務人員診斷效率更高，圍手術期全身治療的更新將指導肺癌術前術后治療，晚期NSCLC患者治療的更新（尤其是靶向治療）為晚期患者帶來了福音，分子標志物檢測的更新使基因檢測更為規范。
利益沖突：無。
作者貢獻：羅國慶、盧瀟、李定慧參與選題和設計，撰寫文章；李寧、彭敏參與文章內容調整、修改及潤色；耿慶負責本文總體設想及大綱設計。
肺癌的高發病率和高死亡率造成全球負擔。到2024年，美國估計將診斷出234 580例新發肺癌和支氣管癌患者（男116 310例、女 118 270例），并有125 070例（男65 790例、女59 280例）因其死亡[1]。同樣肺癌是我國第一大癌，死亡率與發病率均居癌癥榜首，2022年我國肺癌新發1060600例，粗發病率為75.13/10萬，因肺癌死亡733 300例，粗死亡率為51.94/10萬[2]。令人欣慰的是，近年來肺癌治療取得了顯著進步，包括新輔助全身治療、靶向治療等，肺癌患者的生存率也逐漸提高[3]。美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年發布的各種惡性腫瘤臨床實踐指南得到了全球臨床醫師的認可和遵循。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要類型，對全球疾病發病率和死亡率有著極其重要的影響。2024年4月23日，NCCN發布第5版《NCCN腫瘤臨床實踐指南：非小細胞肺癌》[4]（以下簡稱新版《指南》），其較于2023年第5版（以下簡稱舊版《指南》）更新內容主要集中于診斷評估、圍手術期全身治療、晚期NSCLC治療和分子標志物檢測等方面（下文所述的“肺癌”、“疾病”或“患者”等名詞均指的是NSCLC，不包括小細胞肺癌）。本文將對新版《指南》的更新內容進行解讀，旨在為我國的肺癌診治提供最新指導方案及參考。
1 診斷評估
新版《指南》建議對低度懷疑癌癥的肺部結節進一步復查監測，對低劑量螺旋CT（low-dose computed tomography，LDCT）掃描中發現的高度可疑結節進行診斷評估決定治療方案。對于診斷評估部分，新版《指南》的更新主要集中于診斷步驟、術前活檢、治療前評估、臨床評估。
1.1 診斷步驟
對于疑似Ⅰ～Ⅲ期的肺癌患者，最佳診斷步驟應由多學科（包括胸部放射科、介入放射科、胸外科和肺科）評估后決定。侵入性最小且檢出率最高的活檢通常作為最優選擇，最好對可達到最高分期的部位進行活檢（如對于疑似淋巴結轉移的患者，對疑似轉移淋巴結或縱隔淋巴結進行活檢，而不是對原發肺部病變進行活檢）。因此，在臨床高度懷疑晚期腫瘤的情況下，最好進行氟代脫氧葡萄糖（FDG）-PET/CT成像來選擇診斷性活檢部位。新版《指南》在診斷步驟部分進行了更新：（1）將“外周型肺結節”更新為“無論是外周型還是中央型肺結節”，這些患者均可能從導航支氣管鏡檢查（包括機器人）、徑向支氣管內超聲或經胸壁穿刺肺活檢受益；（2）將“第 1 次胸腔穿刺術的陰性胸膜細胞學結果不能排除胸膜受累”更新為“胸腔穿刺術的陰性胸膜細胞學結果不能排除胸膜受累”；若胸腔積液為淋巴細胞滲出物且胸腔積液細胞學結果陰性，在開始治療之前需要考慮進行胸腔鏡評估（刪除了重復進行胸腔穿刺術）。對于胸腔穿刺術的更新是基于其結果假陰性率高的考慮。
1.2 術前活檢
新版《指南》對術前活檢進行部分更新。對于高度懷疑惡性的ⅠA期肺癌患者不需要進行術前活檢，因為活檢會延長時間、增加成本和操作風險，并且也可能不會用于治療決策。存在以下情況者則需進行術前活檢：（1）通過微創活檢診斷為非肺癌的可能性較高，如真菌引起的肉芽腫結節；（2）懷疑為ⅠB期及以上的肺癌患者[5]，因為可能需要術前活檢用于決定術前新輔助治療的方案；（3）術中診斷存在困難或風險較大；（4）進行立體定向消融性放療（stereotactic body radiation therapy，SABR）前需明確診斷。此外，新版《指南》新增了對于疑似NSCLC患者進行術前活檢的常規診斷方法—左前縱隔切開術（張伯倫手術程序）。
1.3 治療前評估
對于ⅠB～ⅢA期NSCLC患者的治療前評估，舊版《指南》通過縱隔淋巴結陰性或陽性分類進行治療，新版《指南》在此部分將這一概念舍棄，根據淋巴結有無轉移來進行分類：將縱隔淋巴結陰性類別更新為無淋巴結轉移類別，而縱隔淋巴結陽性類別則更新為N1或N2淋巴結轉移類別。這使得分類更為精細，便于通過N0、N1或N2類別來進行分期從而進一步指導治療。
1.4 臨床評估
對于存在浸潤的ⅡB和ⅢA期NSCLC患者，新版《指南》在進行臨床評估時將“侵犯近端氣道或縱隔”改為“侵犯氣管/隆突或縱隔”，使得概念更為明晰。
2 治療
2.1 手術治療
在進行任何治療前，均需要經過胸外科評估腫瘤的可切除性。對于（1）侵犯胸壁、氣管/隆突或縱隔；（2）T3，N0～1；（3）評估后可切除的浸潤T4，N0～1；（4）評估后可切除的ⅢA期（T4，N0～1）NSCLC患者，新版《指南》將手術切除作為此類患者的首選治療方案，刪除了手術切除前需進行新輔助治療的推薦。是因為考慮到此類患者腫瘤的可切除性以及新輔助全身治療的非必要性。此類腫瘤患者手術切除后，輔助治療對于手術療效的鞏固及預防復發極其重要。手術切除后切緣陰性以及手術切除后切緣陽性并再次行手術后的患者，新版《指南》新增了術后的輔助治療。
對縱隔進行活檢是疑似淋巴結轉移患者的重要檢查。新版《指南》對于縱隔淋巴結活檢結果后的分類處理進行了較大改動。新版《指南》較舊版《指南》將縱隔活檢結果進行了新分類，分為4類：① T1，N0；② T2a～3，N0；③ T1～3，N1，M0；④ 浸潤T3，N2，M0和非浸潤T1～3，N2，M0。新版《指南》針對每種分類的診療計劃進行了更新：（1）對于①②③類患者，手術切除（手術探查切除+縱隔淋巴結清掃或系統性淋巴結采樣）仍是重要的治療方法，需要注意的是，手術切除前①類患者無需行新輔助治療，而②③類患者則推薦行新輔助治療再行手術切除并增加了術后的輔助治療；若①②③類患者無法行手術，①②類患者新版《指南》推薦放療和SABR治療，并且對于高危（如分化差的肺神經內分泌腫瘤）的Ⅱ期（T2b～3，N0）患者，新版《指南》增加了放療或SABR治療后輔助治療；對無法行手術的③類患者新增了同步放化療（1類推薦），并以德瓦魯單抗進行鞏固治療（作為Ⅲ期NSCLC的1類推薦、Ⅱ期NSCLC的2A類推薦）。德瓦魯單抗的使用是基于PACIFIC 3期臨床研究[6]，與安慰劑相比，德瓦魯單抗顯著改善經同步放化療后無進展的不可切除Ⅲ期患者的生存率、無進展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）。（2）對于經全身治療±放療后無明顯進展從而行手術的④類患者，新版《指南》新增了術后輔助治療。
2.2 圍手術期全身治療
自2022版NCCN NSCLC指南起已將新輔助治療、輔助治療和術后系統治療統稱為圍手術期全身治療，新版《指南》在以上方面均有所更新。
2.2.1 新輔助全身治療
新版《指南》對新輔助全身治療新增了部分建議，而對治療方案未行改動。由于在術后環境中，明顯的合并癥和術后恢復不完全常常使患者難以耐受輔助治療，因而新版《指南》建議所有患者接受新輔助治療評估，并重點考慮淋巴結陽性或腫瘤≥4 cm且無免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）禁忌證。ICI的禁忌證包括既往或活動期自身免疫性疾病和/或當前使用免疫抑制劑（如糖皮質激素）；此外，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排等致癌驅動基因陽性已被證明與ICI獲益有限密切相關[5]。在使用新輔助免疫治療時需要考慮到這些標志物。因此新版《指南》推薦部分早期NSCLC患者進行分子標志物檢測。對于ⅠB～ⅢA、ⅢB期（T3，N2）NSCLC患者，新版《指南》建議將程序性死亡受體配體-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）狀態、ALK重排和EGFR突變作為新輔助治療前的分子標志物檢測，用以評估患者是否適合免疫治療。
對于腫瘤≥4 cm或淋巴結陽性且無ICI禁忌證的患者推薦納武單抗（或帕博利珠單抗）+化療（表1）。若患者具有ICI禁忌證，則選用另一方案（表2）。
表1
適合免疫檢查點抑制劑患者的新輔助治療方案[4]
表2
不適合免疫檢查點抑制劑患者的新輔助治療方案[4]
2.2.2 輔助治療
對于手術完全切除的NSCLC患者，輔助化療可以提高早期患者的生存率并預防復發[7]。新版《指南》更新了輔助化療的適應證：（1）高危［低分化腫瘤、血管侵犯、楔形切除、內臟胸膜受累和淋巴結狀態未知（Nx）］的切緣陰性ⅡA期（T2b，N0）；（2）ⅡB期（T1abc～T2a，N1）；（3）ⅡB期（T3，N0；T2b，N1）；（4）ⅢA 期（T1～2，N2；T3，N1）；（5）切緣陰性的ⅢB期（T3，N2）。刪除了對ⅠB期（T2a，N0）NSCLC患者進行輔助化療的建議。對于輔助化療方案未改動（表3）。
表3
輔助化療方案[4]
2.2.3 術后系統治療
新版《指南》將“繼既往的新輔助或輔助全身治療后的系統治療”標題調整為“術后系統治療”，并在該部分有重要更新：（1）針對ALK重排陽性的靶向治療，新增阿來替尼用于Ⅱ～ⅢA期或ⅢB期（T3，N2）NSCLC且ALK重排陽性患者的術后靶向治療（1類推薦）。阿來替尼于2024年4月18日獲美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于ALK陽性NSCLC（腫瘤≥4 cm或淋巴結陽性）成人患者腫瘤切除術后的輔助治療，給藥方案為：1次600 mg，每日2次，服用24個月。這一更新是基于ALINA（NCT03456076）3期臨床試驗[8]，該研究證實術后的ALK陽性NSCLC患者中，與鉑類化療相比，阿來替尼輔助治療可顯著延長無病生存期（disease-free survival，DFS），這是首個獲批ALK陽性NSCLC術后輔助治療適應證的ALK抑制劑；（2）針對EGFR突變陽性的靶向治療，對于完全切除的ⅠB～ⅢA期或ⅢB期（T3，N2）且EGFR（外顯子19缺失或外顯子21 L858R）突變陽性、既往接受過輔助化療或不適合接受鉑類化療的NSCLC患者，推薦服用奧希替尼每日1次80 mg，并且基于ADAURA 3期臨床試驗[9]，新版《指南》在此部分新增了奧希替尼的推薦持續服用時間為3年；（3）基于KEYNOTE-671 3期臨床試驗[10]，新版《指南》調整帕博利珠單抗適用于“既往接受過新輔助帕博利珠單抗+化療后完全切除的Ⅱ～ⅢA期或ⅢB（T3，N2）期 NSCLC患者”；（4）新版《指南》新增“一般情況下，圍手術期治療應作為單一方案進行，不建議更改免疫治療”。
2.3 晚期非小細胞肺癌治療
2.3.1 晚期非小細胞肺癌靶向治療
新版《指南》基于臨床試驗在靶向治療部分新增了治療方案，具體體現在EGFR突變、KRAS突變、ROS1重排的靶向治療。
EGFR突變靶向治療部分，值得注意的是，ICI半衰期較長，奧希替尼作為EGFR突變靶向治療的重要藥物，當其聯合或序貫ICI時肺炎不良事件在前3個月內的發生率較高。新版《指南》在此部分的更新具體體現在：（1）對于EGFR外顯子19缺失或21 L858R突變的非鱗狀細胞癌NSCLC晚期患者，一線治療新增“奧希替尼+培美曲塞+（順鉑或卡鉑）”方案（1類推薦）。本次獲批是基于Flaura2 3期臨床試驗[11]，結果表明攜帶EGFR突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者使用奧希替尼聯合化療方案的中位PFS為25.5個月，較奧希替尼單藥治療（16.7個月）改善了8.8個月。（2）埃萬妥單抗是一種雙特異性抗體，可靶向EGFR及MET[12]，對于EGFR（外顯子19缺失或21 L858R突變）突變陽性且奧希替尼耐藥的局部晚期或轉移性NSCLC患者，MARIPOSA-2 3期臨床試驗[13]結果證實，埃萬妥單抗+卡鉑+培美曲塞較培美曲塞+卡鉑方案能夠明顯延長此類患者的PFS。因此，新版《指南》新增“埃萬妥單抗+卡鉑+培美曲塞”（1類推薦）到奧西替尼耐藥后續治療首選方案中。（3）PAPILLON 3期臨床試驗[14]旨在評估埃萬妥單抗聯合化療（卡鉑-培美曲塞）與單獨化療在未經治療的EGFR外顯子20插入突變晚期NSCLC患者中的療效和安全性。結果提示與單獨化療相比，埃萬妥單抗聯合化療可使此類患者中位PFS由6.7個月延長至11.4個月，并使患者疾病進展或死亡風險降低60%以上。基于此研究結果，FDA已批準埃萬妥單抗聯合化療一線治療EGFR外顯子20插入突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者。因此，新版《指南》將“埃萬妥單抗+卡鉑+培美曲塞”（1類推薦）新增到EGFR外顯子20插入突變一線治療的首選治療方案中。
KRAS突變靶向治療部分。KRAS突變與EGFR突變、ALK重排等不同，其患病率與吸煙有關[15]。北美人群中大約25%的肺腺癌患者存在KRAS突變[16]，我國肺腺癌患者中KRAS突變率為8.3%[17]。KRAS突變位點中G12C最常見，KRAS G12C突變是一種激活突變，導致下游致癌途徑的激活增加[18]。對于具有KRAS G12C突變的晚期NSCLC患者，新版《指南》不建議將靶向藥物作為一線治療選擇，而是將此類患者的一線治療方案調整為“以PD-L1狀態（PD-L1≥1%或PD-L1＜1%）為根據”的系統治療。此改動是基于Mazieres等[5]的研究結果，該研究證實KRAS突變的晚期NSCLC患者的PFS與PD-L1表達之間呈正相關，表明相較于其他基因突變，KRAS突變對ICI存在更強的響應。
約1%～2%的NSCLC患者會發生ROS1基因重排，并且多種推薦用于治療ALK陽性的靶向藥物也適用于ROS1重排[19]。瑞普替尼是新一代ROS1和ALK TKI，經FDA批準用于治療局部晚期或轉移性ROS1重排陽性的NSCLC患者[20]，TRIDENT-1臨床試驗[21]證實了其效果。對于ROS1重排陽性患者，新版《指南》更新具體表現在：（1）對于ROS1重排陽性的晚期患者，將瑞普替尼新增到一線治療的首選治療方案中；（2）對于經一線治療進展的無癥狀ROS1重排陽性的患者，將瑞普替尼（之前未使用）或勞拉替尼添加至后續治療方案中；（3）對于經一線治療進展有腦部癥狀的ROS1重排陽性患者，將恩曲替尼（之前接受過克唑替尼或塞瑞替尼治療）或瑞普替尼（之前接受過克唑替尼或塞瑞替尼或恩曲替尼治療）或勞拉替尼添加至后續治療方案中；（4）對于經一線治療進展多處病變的ROS1重排陽性患者，將瑞普替尼（之前未使用）或勞拉替尼添加至后續治療方案中。
2.3.2 晚期非小細胞肺癌其他治療
在晚期NSCLC患者系統治療（后線或進展治療）部分，對于組織學分型為腺癌、大細胞癌、分型困難NSCLC［NSCLC not otherwise specified（NSCLC NOS），體力狀態評分0～2分］和鱗狀細胞癌的NSCLC患者，新版《指南》新增了德曲妥珠單抗到其他推薦方案中并嚴格規定適應證：德曲妥單抗僅適用于HER2過表達［免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）3+］的腫瘤患者。德曲妥珠單抗是一類HER2靶向抗體偶聯藥物（antibody drug conjugate，ADC），基于3項Ⅱ期多中心臨床試驗的療效結果：DESTINY-PanTumor02[22]、DESTINY-Lung01[23]和DESTINY-CRC02[24]，2024年4月5日美國FDA加速批準其用于既往行系統治療且無令人滿意的替代治療方案的不可切除或轉移性HER2陽性（IHC 3+）實體瘤成人患者。
新版《指南》對西米普利單抗更為重視，具體體現在：（1）對于晚期腺癌、大細胞癌、NSCLC NOS患者，無論其PD-L1狀態如何，均將“西米普利單抗+培美曲塞+（卡鉑或順鉑）”（1類推薦）從其他推薦方案中提升至首選治療方案；（2）對于晚期肺鱗狀細胞癌患者，無論其PD-L1狀態如何，均將“西米普利單抗+紫杉醇+（卡鉑或順鉑）”（1類推薦）從其他推薦方案中提升至首選治療方案。將“西米普利單抗聯合化療”提升至首選治療方案是基于EMPOWER-Lung 3 臨床試驗[25]結果，該研究顯示對于無EGFR、ALK 或ROS1基因突變的晚期NSCLC患者（無論其PD-L1表達狀態如何），西米普利單抗聯合化療組的中位OS為21.9個月，相較于安慰劑聯合化療組的中位OS 13個月，改善了8.9個月。這無疑體現了西米普利單抗聯合化療對于晚期NSCLC患者治療的顯著療效。
此外，晚期患者的轉移性疼痛嚴重影響其生活質量，新版《指南》指出，與傳統分割姑息性放療相比，SABR/立體定向放療可以更好地控制脊柱或非脊柱轉移的疼痛和腫瘤，這尤其適用于預期生存期較長的患者[26]。為晚期NSCLC患者的疼痛緩解、生活質量改善提供了新的選擇。
3 分子標志物的檢測
如前所述，許多分子標志物會影響治療的選擇。除組織活檢外，一些實驗室提供分子改變測試，檢查外周循環中的核酸，最常見的是經過處理的血漿。新版《指南》在此部分的更新主要集中于血漿中循環DNA的檢測。
新版《指南》刪除了血漿“游離DNA（cell-free DNA，cf DNA）”這一概念，更新使用“循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）”。新版《指南》補充道：除了晚期或轉移性疾病外，不常規建議在其他情況下進行 ctDNA 檢測；對于Ⅰ～Ⅲ期，首選基于組織的檢測；通過基于組織的檢測，局限于胸部的轉移性疾病可能具有更高的檢出率。新版《指南》指出ctDNA和組織檢測具有非常高的特異性，然而ctDNA和組織檢測的假陰性率也較高，某些情況下需要兩種檢測方法互補以提高檢出率。
4 小結
NSCLC在我國發病率及死亡率很高，嚴重威脅群眾身體健康，并造成大量醫療負擔。本次新版《指南》中診斷評估的更新使醫務人員診斷效率更高，圍手術期全身治療的更新將指導肺癌術前術后治療，晚期NSCLC患者治療的更新（尤其是靶向治療）為晚期患者帶來了福音，分子標志物檢測的更新使基因檢測更為規范。
利益沖突：無。
作者貢獻：羅國慶、盧瀟、李定慧參與選題和設計，撰寫文章；李寧、彭敏參與文章內容調整、修改及潤色；耿慶負責本文總體設想及大綱設計。
