重癥肌無力是由神經-肌肉接頭處傳遞功能障礙引起的自身免疫性疾病，主要表現為部分或全身骨骼肌波動性無力和易疲勞[1]。胸腺切除術是治療重癥肌無力的主要手術方式，已有多中心隨機對照試驗[2]證明，胸腺切除術聯合免疫抑制劑可顯著改善肌無力患者預后。傳統觀念認為，口服大劑量糖皮質激素會降低機體應激能力、誘發或加重感染，甚至導致肌無力危象等一系列并發癥，影響圍術期安全性，因而不適宜手術[3]。鑒于此，本研究回顧性分析于本中心接受胸腔鏡胸腺擴大切除術的患者，旨在探討口服大劑量糖皮質激素的重癥肌無力患者接受胸腺切除術的圍術期安全性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析2013年4月—2019年10月香港大學深圳醫院胸外科收治的口服糖皮質激素并接受胸腔鏡胸腺擴大切除術的重癥肌無力患者的臨床資料。納入標準：（1）確診為重癥肌無力患者，重癥肌無力的診斷參照第五屆全國神經免疫學術會議制定的診斷標準[4]；（2）年齡≤65歲；（3）正接受口服糖皮質激素免疫抑制治療；（4）采用氣管插管全身麻醉；（5）手術術式為胸腔鏡胸腺擴大切除術。排除標準：（1）合并嚴重心肺腎等器官疾病的患者；（2）不能配合及失訪的患者。按照術前口服糖皮質激素劑量將患者分為兩組：中小劑量激素組和大劑量激素組。
1.2 研究方法
中小劑量激素組：口服醋酸潑尼松劑量<30 mg/d或等效劑量；大劑量激素組：口服醋酸潑尼松劑量≥30 mg/d。口服甲潑尼龍者按5 mg醋酸潑尼松=4 mg甲潑尼龍等量換算為醋酸潑尼松劑量。所有患者治療重癥肌無力的口服藥物（包括糖皮質激素）不論劑量大小，術前均不調整。兩組患者均接受胸腔鏡胸腺擴大切除手術，收集所有患者的性別、年齡、體重指數、病程、臨床分型、激素劑量、手術時間、術中出血量、術后是否出現并發癥（包括呼吸/吞咽困難、危象前狀態、膽堿能危象、肌無力危象）、術后病理類型等臨床資料。
1.3 統計學分析
采用SPSS 23.0統計軟件進行分析，計量資料經正態性檢驗均滿足正態分布，采用均數±標準差（x±s）描述，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料采用頻數和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗，等級資料的組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。
1.4 倫理學審查
本研究已通過香港大學深圳醫院醫學倫理委員會審批，審批號：倫［2023］177。
2 結果
2.1 兩組患者基本資料比較
共納入102例患者，其中男19例（18.62%）、女83例（81.37%），平均年齡（32.25±9.83）歲。Osserman臨床分型：Ⅰ型17例（16.67%），ⅡA型20例（19.61%），ⅡB型54例（52.94%），Ⅲ型患者7例（6.86%），Ⅳ型患者4例（3.92%）。術后病理類型：胸腺瘤9例（8.82%），非胸腺瘤93例（91.18%）。中小劑量激素組胸腺瘤分期Ⅰ期2例、Ⅱ期1例、Ⅲ期1例、Ⅳ期1例，大劑量激素組Ⅰ期1例、Ⅱ期1例、Ⅲ期1例、Ⅳ期1例。兩組患者基線資料差異均無統計學意義（P>0.05）；見表1。
表1
兩組患者基本資料比較［例（%）/x±s］
2.2 兩組患者圍術期安全性評估指標
兩組患者均順利完成手術，無術中大出血、中轉開胸、延遲拔管、嚴重感染、圍術期死亡病例。大劑量激素組患者每日口服激素劑量為（35.81±4.29）mg，中小劑量激素組每日激素劑量為（15.29±2.17）mg，兩組患者手術時間（P=0.172）、術中出血量（P=0.419）差異無統計學意義。術后共12例（11.76%）患者出現并發癥：肌無力危象1例（中小劑量激素組），經短期呼吸支持、靜脈注射免疫球蛋白等治療后好轉并順利出院；呼吸/吞咽困難11例（小劑量激素組9例，大劑量激素組2例），經抗膽堿治療減少口腔分泌物、吸痰等處理后好轉并順利出院；兩組術后并發癥發生率差異無統計學意義（P=0.637）；見表2。
表2
兩組患者圍術期安全性評估指標［例（%）/x±s］
3 討論
糖皮質激素作為治療重癥肌無力的一線藥物[5]，可使70%～80%患者的癥狀得到明顯改善，約40%～50%的患者在服藥2～3周內癥狀出現一過性加重并有可能誘發肌無力危象，尤其是晚發型、病情嚴重或球部癥狀明顯的患者[6]。長期服用糖皮質激素可引起向心性肥胖、血壓血糖升高、內分泌功能紊亂、消化道癥狀等，尤其是當潑尼>15 mg/d時，可能損傷機體抗感染的免疫功能[7]。更有研究[8]發現，潑尼松劑量低至5 mg或更少可引起較小但有臨床意義的感染風險。而免疫低下、勞累、感染、手術，以及使用麻醉、鎮痛鎮靜藥物等均可使病情復發或加重，甚至誘發肌無力危象。
胸腺切除術治療重癥肌無力的依據是基于胸腺在疾病發生發展機制中的中心作用，目前，學者們已達成共識：對于合并胸腺瘤的重癥肌無力患者應盡早行胸腺切除術，對其他治療無效的眼肌型重癥肌無力患者可選擇行胸腺切除，緩解率為6%～50%[9]。此外，已有一項多中心隨機對照試驗[10]證實，針對乙酰膽堿受體陽性非瘤型全身型重癥肌無力患者，胸腺切除術聯合糖皮質激素治療長期效果優于單用糖皮質激素，同時有助于減少激素劑量及減少合并使用其他類型免疫抑制劑。因此，這類患者也應盡早行胸腺切除術以求最大獲益。手術時機的選擇是胸外科醫生面臨的一大挑戰。一般認為，應在疾病癥狀控制穩定情況下進行手術，但部分傳統觀念認為口服大劑量激素時容易誘發或加重感染，甚至導致肌無力危象，因此不建議手術，應調整藥物，將激素劑量控制到最低時再進行手術。但也有專家共識[11]建議將每日激素劑量控制到40 mg以下時，即可進行手術治療。本研究結果表明大劑量口服激素患者手術時間、術中出血量、術后并發癥與中小劑量激素患者相比無顯著差異，因此在做好圍術期管理基礎上，口服大劑量糖皮質激素的重癥肌無力患者行胸腺切除術的圍術期安全性同樣可以得到保證。
術后肌無力危象是胸腺切除術后最嚴重的并發癥，發生率為11.5%～18.2%[12]，是導致患者術后死亡的重要原因，因此如何減少危象的發生是困擾胸外科醫生的另一大難題。本中心通過近十年的不斷摸索，總結了一套肌無力患者圍術期管理方案，該方案不同于傳統重癥肌無力外科治療的圍術期管理方案，不需要術前數月開始糖皮質激素減量、術前靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換、術后帶氣管插管入ICU監護等，具體包括：（1）圍術期不調藥。術前、術后不常規調整藥物劑量或停服某藥，包括膽堿酯酶抑制劑、激素和其他口服非激素類免疫抑制劑，以維持內環境的穩定性，避免過快減量導致病情復發或誘發危象，或長時間調藥期間出現病情變化；后續病情穩定后再門診調藥。（2）胸腔鏡手術。除瘤體較大的侵襲性胸腺瘤外，本中心均采用右胸入路微創三切口胸腔鏡術式，最大切口僅1 cm，與傳統開胸手術相比，具有創傷小、切口美觀、術后疼痛輕、恢復快的優點。（3）無管化。不常規留置尿管及引流管，減少了留置尿管可能導致的術后泌尿系統不適，以及術后留置胸腔引流管引起的肋間疼痛。近兩年來，對于分型較早且術后不需要呼吸機治療者，在與本中心經驗豐富的麻醉醫生配合下，開始常規開展非插管麻醉下胸腔鏡胸腺切除術，相比傳統的氣管插管麻醉，喉罩麻醉避免了插管對氣管粘膜的刺激，減少了術后因插管導致的咽喉部不適、咳嗽、分泌物增多等，同時由于不使用肌肉松弛藥，減少了術后肌肉松弛藥殘留對骨骼肌的負面影響，在一定程度上減少了肌無力危象的誘發因素。（4）危象前狀態的識別及處理。危象前狀態是《重癥肌無力管理國際共識（2016）》中首次提出的概念，指根據臨床醫生的經驗判斷，重癥肌無力病情迅速進展，可能在數天至數周內發生肌無力危象的狀態[13]。治療肌無力危象最好的時機是在發生危象前，對危象前狀態的及時識別、干預可極大程度地避免肌無力危象的發生。如積極預防和控制感染、減少口咽分泌物、促進排痰、肺功能康復訓練、營養支持等。我們發現，術后呼吸困難的發生機理在于爆發性口腔及呼吸道分泌增多引起的急性氣道阻塞，此時通過山莨菪堿或阿托品等抗膽堿治療，減少分泌物、促進排痰即可有效改善患者癥狀，避免病情惡化。本研究中共有11例患者出現因口咽分泌物增多、咳痰無力導致的呼吸/吞咽困難，經抗膽堿治療等積極處理后均未進展為肌無力危象，術后恢復良好并順利出院。有研究[14]表明防止咳痰無力、睡眠障礙、感染與發熱、口咽分泌增多導致的窒息有助于減少危象的發生。在這一套圍術期管理方案下，近十年來，本中心術后肌無力危象發生率大大降低，危象發生率約2%，提高了圍術期安全性，并且無圍術期死亡病例，危象發生率和病死率大大低于國內外同類報道，為更多的重癥肌無力患者包括口服大劑量激素患者提供了手術機會。
當然，本研究也存在一些不足。目前，口服糖皮質激素大/小劑量標準尚未統一，我們根據2002年《風濕病學年鑒》[15]，將大劑量激素組分界點定為潑尼松劑量≥30 mg/d。作為單中心研究，病例數相對較少，后續將進一步納入更多患者進行比較。
綜上，口服大劑量激素的重癥肌無力患者，在做好圍術期管理基礎上，行胸腺切除術是安全可行的，其圍術期安全性與小劑量激素患者相當，決定手術時機時，不應將激素劑量作為限制手術的必要條件。
利益沖突：無。
作者貢獻：龐大志、嚴進錦負責論文設計；邵廣強、劉智海、劉茹太洋負責數據整理與分析；嚴進錦負責論文初稿撰寫；龐大志、張吉天負責論文審閱與修改。
重癥肌無力是由神經-肌肉接頭處傳遞功能障礙引起的自身免疫性疾病，主要表現為部分或全身骨骼肌波動性無力和易疲勞[1]。胸腺切除術是治療重癥肌無力的主要手術方式，已有多中心隨機對照試驗[2]證明，胸腺切除術聯合免疫抑制劑可顯著改善肌無力患者預后。傳統觀念認為，口服大劑量糖皮質激素會降低機體應激能力、誘發或加重感染，甚至導致肌無力危象等一系列并發癥，影響圍術期安全性，因而不適宜手術[3]。鑒于此，本研究回顧性分析于本中心接受胸腔鏡胸腺擴大切除術的患者，旨在探討口服大劑量糖皮質激素的重癥肌無力患者接受胸腺切除術的圍術期安全性。
1 資料與方法
1.1 臨床資料和分組
回顧性分析2013年4月—2019年10月香港大學深圳醫院胸外科收治的口服糖皮質激素并接受胸腔鏡胸腺擴大切除術的重癥肌無力患者的臨床資料。納入標準：（1）確診為重癥肌無力患者，重癥肌無力的診斷參照第五屆全國神經免疫學術會議制定的診斷標準[4]；（2）年齡≤65歲；（3）正接受口服糖皮質激素免疫抑制治療；（4）采用氣管插管全身麻醉；（5）手術術式為胸腔鏡胸腺擴大切除術。排除標準：（1）合并嚴重心肺腎等器官疾病的患者；（2）不能配合及失訪的患者。按照術前口服糖皮質激素劑量將患者分為兩組：中小劑量激素組和大劑量激素組。
1.2 研究方法
中小劑量激素組：口服醋酸潑尼松劑量<30 mg/d或等效劑量；大劑量激素組：口服醋酸潑尼松劑量≥30 mg/d。口服甲潑尼龍者按5 mg醋酸潑尼松=4 mg甲潑尼龍等量換算為醋酸潑尼松劑量。所有患者治療重癥肌無力的口服藥物（包括糖皮質激素）不論劑量大小，術前均不調整。兩組患者均接受胸腔鏡胸腺擴大切除手術，收集所有患者的性別、年齡、體重指數、病程、臨床分型、激素劑量、手術時間、術中出血量、術后是否出現并發癥（包括呼吸/吞咽困難、危象前狀態、膽堿能危象、肌無力危象）、術后病理類型等臨床資料。
1.3 統計學分析
采用SPSS 23.0統計軟件進行分析，計量資料經正態性檢驗均滿足正態分布，采用均數±標準差（x±s）描述，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料采用頻數和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗，等級資料的組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。雙側檢驗水準α=0.05。
1.4 倫理學審查
本研究已通過香港大學深圳醫院醫學倫理委員會審批，審批號：倫［2023］177。
2 結果
2.1 兩組患者基本資料比較
共納入102例患者，其中男19例（18.62%）、女83例（81.37%），平均年齡（32.25±9.83）歲。Osserman臨床分型：Ⅰ型17例（16.67%），ⅡA型20例（19.61%），ⅡB型54例（52.94%），Ⅲ型患者7例（6.86%），Ⅳ型患者4例（3.92%）。術后病理類型：胸腺瘤9例（8.82%），非胸腺瘤93例（91.18%）。中小劑量激素組胸腺瘤分期Ⅰ期2例、Ⅱ期1例、Ⅲ期1例、Ⅳ期1例，大劑量激素組Ⅰ期1例、Ⅱ期1例、Ⅲ期1例、Ⅳ期1例。兩組患者基線資料差異均無統計學意義（P>0.05）；見表1。
表1
兩組患者基本資料比較［例（%）/x±s］
2.2 兩組患者圍術期安全性評估指標
兩組患者均順利完成手術，無術中大出血、中轉開胸、延遲拔管、嚴重感染、圍術期死亡病例。大劑量激素組患者每日口服激素劑量為（35.81±4.29）mg，中小劑量激素組每日激素劑量為（15.29±2.17）mg，兩組患者手術時間（P=0.172）、術中出血量（P=0.419）差異無統計學意義。術后共12例（11.76%）患者出現并發癥：肌無力危象1例（中小劑量激素組），經短期呼吸支持、靜脈注射免疫球蛋白等治療后好轉并順利出院；呼吸/吞咽困難11例（小劑量激素組9例，大劑量激素組2例），經抗膽堿治療減少口腔分泌物、吸痰等處理后好轉并順利出院；兩組術后并發癥發生率差異無統計學意義（P=0.637）；見表2。
表2
兩組患者圍術期安全性評估指標［例（%）/x±s］
3 討論
糖皮質激素作為治療重癥肌無力的一線藥物[5]，可使70%～80%患者的癥狀得到明顯改善，約40%～50%的患者在服藥2～3周內癥狀出現一過性加重并有可能誘發肌無力危象，尤其是晚發型、病情嚴重或球部癥狀明顯的患者[6]。長期服用糖皮質激素可引起向心性肥胖、血壓血糖升高、內分泌功能紊亂、消化道癥狀等，尤其是當潑尼>15 mg/d時，可能損傷機體抗感染的免疫功能[7]。更有研究[8]發現，潑尼松劑量低至5 mg或更少可引起較小但有臨床意義的感染風險。而免疫低下、勞累、感染、手術，以及使用麻醉、鎮痛鎮靜藥物等均可使病情復發或加重，甚至誘發肌無力危象。
胸腺切除術治療重癥肌無力的依據是基于胸腺在疾病發生發展機制中的中心作用，目前，學者們已達成共識：對于合并胸腺瘤的重癥肌無力患者應盡早行胸腺切除術，對其他治療無效的眼肌型重癥肌無力患者可選擇行胸腺切除，緩解率為6%～50%[9]。此外，已有一項多中心隨機對照試驗[10]證實，針對乙酰膽堿受體陽性非瘤型全身型重癥肌無力患者，胸腺切除術聯合糖皮質激素治療長期效果優于單用糖皮質激素，同時有助于減少激素劑量及減少合并使用其他類型免疫抑制劑。因此，這類患者也應盡早行胸腺切除術以求最大獲益。手術時機的選擇是胸外科醫生面臨的一大挑戰。一般認為，應在疾病癥狀控制穩定情況下進行手術，但部分傳統觀念認為口服大劑量激素時容易誘發或加重感染，甚至導致肌無力危象，因此不建議手術，應調整藥物，將激素劑量控制到最低時再進行手術。但也有專家共識[11]建議將每日激素劑量控制到40 mg以下時，即可進行手術治療。本研究結果表明大劑量口服激素患者手術時間、術中出血量、術后并發癥與中小劑量激素患者相比無顯著差異，因此在做好圍術期管理基礎上，口服大劑量糖皮質激素的重癥肌無力患者行胸腺切除術的圍術期安全性同樣可以得到保證。
術后肌無力危象是胸腺切除術后最嚴重的并發癥，發生率為11.5%～18.2%[12]，是導致患者術后死亡的重要原因，因此如何減少危象的發生是困擾胸外科醫生的另一大難題。本中心通過近十年的不斷摸索，總結了一套肌無力患者圍術期管理方案，該方案不同于傳統重癥肌無力外科治療的圍術期管理方案，不需要術前數月開始糖皮質激素減量、術前靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換、術后帶氣管插管入ICU監護等，具體包括：（1）圍術期不調藥。術前、術后不常規調整藥物劑量或停服某藥，包括膽堿酯酶抑制劑、激素和其他口服非激素類免疫抑制劑，以維持內環境的穩定性，避免過快減量導致病情復發或誘發危象，或長時間調藥期間出現病情變化；后續病情穩定后再門診調藥。（2）胸腔鏡手術。除瘤體較大的侵襲性胸腺瘤外，本中心均采用右胸入路微創三切口胸腔鏡術式，最大切口僅1 cm，與傳統開胸手術相比，具有創傷小、切口美觀、術后疼痛輕、恢復快的優點。（3）無管化。不常規留置尿管及引流管，減少了留置尿管可能導致的術后泌尿系統不適，以及術后留置胸腔引流管引起的肋間疼痛。近兩年來，對于分型較早且術后不需要呼吸機治療者，在與本中心經驗豐富的麻醉醫生配合下，開始常規開展非插管麻醉下胸腔鏡胸腺切除術，相比傳統的氣管插管麻醉，喉罩麻醉避免了插管對氣管粘膜的刺激，減少了術后因插管導致的咽喉部不適、咳嗽、分泌物增多等，同時由于不使用肌肉松弛藥，減少了術后肌肉松弛藥殘留對骨骼肌的負面影響，在一定程度上減少了肌無力危象的誘發因素。（4）危象前狀態的識別及處理。危象前狀態是《重癥肌無力管理國際共識（2016）》中首次提出的概念，指根據臨床醫生的經驗判斷，重癥肌無力病情迅速進展，可能在數天至數周內發生肌無力危象的狀態[13]。治療肌無力危象最好的時機是在發生危象前，對危象前狀態的及時識別、干預可極大程度地避免肌無力危象的發生。如積極預防和控制感染、減少口咽分泌物、促進排痰、肺功能康復訓練、營養支持等。我們發現，術后呼吸困難的發生機理在于爆發性口腔及呼吸道分泌增多引起的急性氣道阻塞，此時通過山莨菪堿或阿托品等抗膽堿治療，減少分泌物、促進排痰即可有效改善患者癥狀，避免病情惡化。本研究中共有11例患者出現因口咽分泌物增多、咳痰無力導致的呼吸/吞咽困難，經抗膽堿治療等積極處理后均未進展為肌無力危象，術后恢復良好并順利出院。有研究[14]表明防止咳痰無力、睡眠障礙、感染與發熱、口咽分泌增多導致的窒息有助于減少危象的發生。在這一套圍術期管理方案下，近十年來，本中心術后肌無力危象發生率大大降低，危象發生率約2%，提高了圍術期安全性，并且無圍術期死亡病例，危象發生率和病死率大大低于國內外同類報道，為更多的重癥肌無力患者包括口服大劑量激素患者提供了手術機會。
當然，本研究也存在一些不足。目前，口服糖皮質激素大/小劑量標準尚未統一，我們根據2002年《風濕病學年鑒》[15]，將大劑量激素組分界點定為潑尼松劑量≥30 mg/d。作為單中心研究，病例數相對較少，后續將進一步納入更多患者進行比較。
綜上，口服大劑量激素的重癥肌無力患者，在做好圍術期管理基礎上，行胸腺切除術是安全可行的，其圍術期安全性與小劑量激素患者相當，決定手術時機時，不應將激素劑量作為限制手術的必要條件。
利益沖突：無。
作者貢獻：龐大志、嚴進錦負責論文設計；邵廣強、劉智海、劉茹太洋負責數據整理與分析；嚴進錦負責論文初稿撰寫；龐大志、張吉天負責論文審閱與修改。
