新輔助治療已成為局部進展期可切除食管癌的標準治療，較單純手術治療顯著改善患者長期生存。新輔助治療模式已逐漸發展并衍生出多元化的策略體系，包括同步放化療、單純化療、免疫或靶向聯合治療等。不僅豐富了臨床治療的選擇，也為患者提供了更加個性化、科學化的治療路徑。本文旨在全面梳理并總結新近涌現的學術研究熱點問題，回顧新輔助治療的理由與評價指標，闡述新輔助治療后再分期方法面臨的挑戰，辨析各新輔助治療策略之優劣所在。
在全球范圍內，食管癌作為一種惡性腫瘤，始終呈現高發病、高致死特征，嚴重威脅人類生命健康。根據2022年的全球癌癥統計數據[1]，食管癌新增病例數高達約51.1萬，其發病率在眾多癌癥中位列第11位；同年約有44.5萬人罹患食管癌離世，使食管癌的死亡率位居全球癌癥死亡率的第7位。我國是食管癌大國，根據2022年的國內癌癥統計數據[2]，每年新發病例數約22.4萬，約占全球50%；同年約有18.8萬人罹患食管癌離世，死亡率位居我國癌種死亡率第5位。在過去20年，我國在食管癌的預防、診療及研究方面均展現出顯著的進步。這些進步不僅體現在醫學技術的日益成熟，更體現在人們對食管癌認知的深入與防治策略的不斷完善[3]。盡管如此，據近期全國范圍橫斷面調查結果顯示，共計5 283例初次診治的食管癌患者，確診時為Ⅰ期及Ⅱ期者占比約為14.0%與26.8%，而Ⅲ期及Ⅳ期者占比約為25.0%與16.8%，這導致5年總生存率僅39.1%[4]。食管癌作為一種頑固的惡性腫瘤，其抗癌之路依然任重道遠。
自CROSS研究模式引領的術前新輔助同步放化療與根治性外科手術相結合的治療方案，確立為局部進展期、具備根治性切除條件的食管癌患者的金標準治療路徑以來，已穩健走過10余年[5-6]。這一里程碑式的進步，不僅通過長期生存數據的嚴密追蹤與評估，無可辯駁地彰顯了其在提升患者腫瘤學預后方面的顯著優勢，較之于傳統的單純外科治療手段，其成效斐然，為患者贏得了更為寶貴的生存時間。然而，在肯定其輝煌成就的同時，臨床醫師亦需以冷靜而敏銳的視角，審視其潛在的不足與挑戰。隨著時間推移，CROSS研究[6]揭示了一個不容忽視的現象：盡管該模式在食管癌原發腫瘤局部控制上展現了強大的威力，但是其在全身治療層面的力度尚顯不足，導致患者術后遠隔器官轉移累積風險逐年攀升，這一嚴峻挑戰無疑為治療策略提出了新的課題與更高的要求。
為面對這一挑戰，近年來學者們不斷探索優化新輔助治療方案，強化全身治療力度，力求在有效控制局部病灶的同時，也能有效遏制腫瘤細胞的遠處播散，為患者帶來更加全面、持久的生存獲益。本文旨在全面梳理并總結新近涌現的學術研究熱點問題，回顧新輔助治療的理由與評價指標，闡述新輔助治療后再分期方法面臨的挑戰，辨析各新輔助治療策略之優劣所在。
1 新輔助治療的理由與評價指標
新輔助治療理念，其雛形可追溯至20世紀80年代，彼時即以術前化療與根治性外科治療相結合的新紀元，廣泛應用于多種主要實體腫瘤的治療領域。此理念的提出與實踐，基于深遠而周密的醫學考量，其臨床實施的策略依據詳述如下：首先，新輔助治療通過術前化療手段，旨在預先減少腫瘤負荷，降期從而為后續的根治性外科切除術創造更為有利的條件。此舉不僅提升手術切除率與R0根治率，而且還可降低因手術操作導致腫瘤播散風險，進而降低術后復發轉移風險。其次，該理念強調治療的綜合性與序貫性，即化療與外科治療相輔相成，共同作用于惡性腫瘤TNM分期不同維度，盡早消滅隱匿微轉移灶。這種精細化的治療安排，旨在最大化地利用每種治療手段的優勢，同時避免其潛在的不足，從而達到更佳的治療效果與預后改善。再者，新輔助治療的應用，還基于對腫瘤生物學行為的深入理解與精準評估。通過術前化療的反應性評估，醫生能夠更準確地判斷惡性腫瘤對術前化療藥物的敏感性，進而為個體患者量身定制更為適宜的藥物治療方案，實現真正的個體化治療。綜上所述，新輔助治療理念以其獨特的優勢與深刻的理論依據，在腫瘤治療領域占據舉足輕重的地位。其不僅拓寬了腫瘤治療的手段與思路，更為廣大患者帶來了更為顯著的生存獲益與更高的生活質量[7]。
自1978年國際抗癌聯盟（UICC）及1988年美國癌癥聯合委員會（AJCC）在其出版的第3版TNM分期系統中革新性地融入了新輔助治療理念，更在前瞻性地于分期評估體系中添加了“y”前綴，此舉旨在精準區分未經新輔助治療直接評估的臨床分期與經過新輔助治療后所呈現的不同臨床場景[7]。這一變革不僅體現了醫學界對腫瘤治療策略深刻理解的進步，也標志著癌癥分期與管理邁向更加精細化、個性化的新階段。通過“y”前綴的巧妙運用，臨床醫生能夠更加科學地評估治療反應，制定更為貼合患者實際情況的后續治療方案，從而進一步提升了癌癥治療的有效性和患者的生存質量[8]。當前的TNM分期體系中，唯有第8版UICC/AJCC食管癌及胃癌TNM分期系統[7]引入了并成功驗證了ypTNM分期方法。
在探討新輔助治療方案的合理性時，臨床常用的具有說服力的評價指標包括：客觀緩解率（ORR）、主要病理緩解（MPR）及病理完全緩解（pCR）。這些指標不僅構成了衡量療效的堅實基石，更是引領新輔助治療進步的風向標。其中，ORR作為首要考量，直觀展現了治療對患者病情的直接改善作用，是評估藥物療效以及外科可切除性兩方面不可或缺的一環。而MPR則進一步深入關注的是腫瘤組織在病理學層面的顯著退化，為治療的有效性提供了更精細的佐證。
尤為值得強調的是，pCR這一里程碑式的指標，不僅是治療效果的巔峰體現，更是無數患者與醫療工作者共同追求的目標。pCR的實現，意味著在病理學的嚴苛審視下，腫瘤已近乎或完全消失，這無疑為患者帶來了前所未有的生存希望與預后改善。已有多項研究[9-11]結果揭示pCR在諸多實體瘤治療中的顯著優勢，明確指出其與患者遠期預后改善顯著相關。然而，不同新輔助治療模式所獲得pCR轉換為術后長期生存獲益的效能是迥異的，故不能僅依靠pCR作為唯一的新輔助治療模式療效評價指標。
2 新輔助治療后再分期方法面臨的挑戰
2.1 影像學再分期方法
現代醫學影像學技術，作為無創性醫學評估工具中的翹楚，始終是局部進展期食管癌在初始階段精準分期及新輔助治療后全面再分期的核心手段。憑借其相對較高的像素精確度，為臨床提供食管惡性腫瘤的大小、位置、與周邊臟器組織的關系，區域及遠隔淋巴結轉移狀態信息，其在治療決策的制定中扮演了不可或缺的關鍵角色。近期一項Meta分析[12]結果顯示，共計56項研究3 625例患者納入分析，最終匯總的常用影像學技術CT、正電子發射斷層攝影-計算機斷層攝影（PET-CT）及磁共振成像（MRI）診斷pCR的敏感度分別為0.35、0.62及0.80；特異度分別為0.83、0.73及0.83；陽性預測值分別為0.47、0.41及0.61。臨床亟需打破這一桎梏，因而實踐中提倡多模態、多維度的影像學評估體系。通過融合不同成像技術的優勢，如PET-CT、MRI的高級功能成像，運用人工智能算法對影像組學數據進行梳理，可更全面地描繪腫瘤的全貌，精準捕捉其動態變化，為再分期提供更為堅實可靠的依據，目前初步研究成果令人企盼[12-15]。
2.2 內鏡學再分期方法
超聲內鏡（EUS）對于包括食管在內的空腔臟器初始分期評估的臨床價值毋庸置疑，然而其診斷pCR的敏感度僅為0.01，特異度為0.99[12]，提示再分期評估需要EUS聯合診斷模式。與此同時，重復內鏡下活檢診斷癌殘留的敏感度與特異度分別為0.33及0.95[16]。為此，針對食管癌原發腫瘤內鏡下深取活檢（bite-on-bite）聯合針對食管癌區域淋巴結行EUS引導下細針穿刺活檢（FNA）模式應用而生。preSANO研究[17]是一項荷蘭國內多中心、前瞻性、診斷隊列研究，共入組219例接受新輔助同步放化療治療的局部進展期食管癌患者，最終207例納入分析，結果顯示常規內鏡聯合EUS-FNA模式診斷非MPR（TRG3級或4級）漏診率為31%［95% CI（17，5）］，bite-on-bite聯合EUS-FNA模式漏診率為10% ［95% CI（ 4，23）］，僅憑EUS模式漏診率為28% ［95% CI （17，44）］，僅憑PET-CT 模式漏診率為15%［95% CI （7，28）］，提示bite-on-bite聯合EUS-FNA模式診斷新輔助同步放化療后癌殘留效能是足夠的。進一步分析結果顯示，bite-on-bite模式漏診病例的殘存腫瘤多位于黏膜層（18/27）[18]，這提示今后改進方向應聚焦黏膜下層。
以PreSANO再分期評估模式為基礎，SANO研究[19]采用非劣效性、階梯式楔形分組隨機試驗設計，對198例局部進展期食管癌患者在新輔助同步放化療后進行主動監測，期間總共69例（35%）始終保持臨床完全緩解（cCR），96例（48%）發生局部復發，33例（17%）發展為遠隔轉移。主動監測組患者的中位無疾病生存期（DFS）為35個月［95%CI（31，41）］，對照組（CROSS模式）中位DFS為49個月［95%CI（ 38，NA）］，［HR=1.35，95%CI （0.89，2.03），P= 0.15］。術前新輔助同步放化療30個月后，主動監測組患者中43%出現遠處轉移，而對照組則有34%出現遠處轉移［OR=1.45，95%CI（ 0.85，2.48），P=0.18］。從統計學角度來看，主動監測患者在6個月（P=0.002）和9個月（P=0.007）時的健康相關生活質量（HRQOL）明顯更好。正在進行中的SANO-2研究（NCT04886635）[20]及preSINO研究（NCT03937362）[21]將可能提供更多數據以揭示內鏡學再分期評估方法的臨床意義。
2.3 外科學再分期方法
相較于診斷性腹腔鏡外科在胃癌領域的廣泛應用及共識認同[22]，診斷性胸/腹腔鏡再分期評估方法在食管癌領域的開展則顯得相對滯后。近年來，隨著醫療技術的不斷革新，診斷性腹腔鏡聯合腹腔灌洗細胞學診斷模式已展現出其在評估食管胃癌患者N及M分期方面不可忽視的臨床價值[23-24]。與此同時，在食管癌，尤其是食管鱗癌的診療領域中，診斷性胸腔鏡再分期評估方法的應用正逐步深化，其焦點主要聚焦于對原發腫瘤T分期的精準判定[25-26]。這一技術革新提升了食管癌的再分期診斷率。通過胸腔鏡的直觀探查與評估，輔助外科術中更加準確地判斷新輔助治療后原發腫瘤的累及范圍，與周圍組織的關系，從而制定出更加科學合理的治療方案，以最大限度地提高根治性切除率，避免姑息減瘤手術。
3 不同新輔助治療模式優劣勢比較
新輔助治療作為當代食管癌多學科綜合治療模式中必要的組成部分，現已衍生出包括同步放化療、單純化療、免疫治療及免疫聯合治療等多種模式，其優劣勢的深入分析與合理選擇顯得尤為重要。
3.1 新輔助同步放化療與單純化療
以CROSS研究為代表的新輔助同步放化療模式，可創造食管鱗癌術后pCR率達49%，全組患者（包括鱗癌及腺癌）的術后全病因死亡風險降低了40%［HR=0.60，95%CI（0.46，0.80）］，10年OS增加13%[5-6,27]。然而，術后腫瘤復發轉移模式分析卻暴露了其不足之處。其術后血行轉移率為28.6%，術后10年因食管癌導致的累計死亡風險為47%[6,28]。并且近期一項國際多中心隊列研究[29]結果顯示，我國鱗癌患者采用CROSS治療方案的pCR率僅為27.8%，顯著低于荷蘭鱗癌患者的pCR率（43.6%），提示該治療模式存在明顯地域差異。我國NEOCRTEC5010研究[30-31]采用類似新輔助同步放化療模式，結果顯示食管鱗癌經術前新輔助同步放化療后pCR率為43.2%，全病因死亡風險降低26%［HR=0.74，95%CI（0.57，0.97）］，5年OS提升10%。術后發生血行轉移率為14.7%，5年累計總體復發轉移率達32.2%，其中遠隔轉移率為24.3%[31-32]。上述研究結果明確指出了當前新輔助同步放化療模式所面臨的嚴峻挑戰—其全身控制力度的顯著不足，以及不容忽視的遠隔轉移風險隱患。該挑戰提示在治療策略制定上，必須果斷地實現從局部治療向全身治療的深刻轉變與側重。
以日本JCOG1109/NExT研究為代表的新輔助化療模式，盡管DCF方案單純化療術后pCR率優于CF方案，但不及新輔助同步放化療（CF-RT vs. DCF vs. CF=38.5% vs. 19.8% vs. 2.1%），但是DCF方案術后3年OS顯著優于CF方案［72.1% vs. 62.6%；HR=0.68，95%CI（0.50，0.92）］，而新輔助同步放化療卻與CF方案新輔助化療術后3年OS差異卻無統計學意義［68.3% vs. 62.6%；HR= 0.84，95%CI（0.63，1.12）］[33]。此外，我國CMISG1701研究結果也同樣表明，對于cT3-4aN0-1M0期食管鱗癌患者，新輔助同步放化療模式相較于新輔助化療模式并未顯著改善術后遠期生存［術后3年OS：64.1% vs. 54.9%，HR=0.82，95%CI（0.58，1.18）］，盡管術后pCR率依然絕對占優（27.7% vs. 2.9%）[34]。歐洲Neo-AEGIS研究[35]則以非劣效性設計方法證實cT2-3N0-3M0期食管腺癌及食管胃交界部腺癌患者采用圍術期ECF或FLOT化療方案可獲得相似于新輔助同步放化療模式的術后3年OS［55% vs. 57%；HR=1.03，95%CI（ 0.77，1.38）］，無論同步放化療組pCR優于化療組（12% vs. 4%）。歐洲ESOPEC研究[36]更是以優效性設計方法證實術前4周期FLOT化療較同步放化療可獲得更高的pCR率（19.3% vs. 13.5%），并且圍術期FLOT化療組3年OS率更優［57.4% vs. 50.7%；HR=0.70，95%CI（0.53，0.92）］。表1列舉研究結果指出，改善術前新輔助全身治療強度盡管對于短期腫瘤學指標貢獻不及新輔助同步放化療模式，但是可改善術后遠期生存。如何兼顧“臨床降期縮瘤”與“術后長期生存”已成為臨床亟待解決的問題，筆者從腫瘤異質性角度分析，以TNM分期特征差異提出個體化新輔助治療決策系統，即“大T小N型”推薦新輔助同步放化療，而“小T大N型”則推薦新輔助化療或免疫聯合治療，可能有助于指導臨床[37]。
表1
新輔助同步放化療對比單純化療相關Ⅲ期研究主要結果
3.2 免疫治療與靶向治療
我國ESCORT-NEO研究[38]是全球首項比較新輔助免疫聯合治療與單純化療的Ⅲ期隨機對照研究，共計391例cT1b-3N1-3M0或cT3N0M0期可切除的食管鱗癌患者隨機分組，結果顯示卡瑞利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇及順鉑組與卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇及順鉑組術后pCR率均顯著高于紫杉醇及順鉑組（28.0% vs. 15.4% vs. 4.7%），到達預設主要研究終點之一。3級及以上治療相關毒副反應發生率分別為34.1%、29.2%及28.8%；術后并發癥發生率分別為34.2%、38.8%及32.0%。未來該研究長期生存數據結果公布有可能改變現有新輔助治療臨床實踐。
全球KEYNOTE-585研究[39]（Ⅲ期）試圖探究圍術期免疫聯合化療模式對于可切除的食管胃交界部腺癌或胃癌患者的臨床價值。共計804例患者納入研究隨機分組，該研究中期分析結果顯示帕博利珠單抗聯合化療組術后pCR更優（12.9% vs. 2.0%）；中位EFS傾向獲益更多［44.4個月 vs. 25.3個月，HR=0.81, 95%CI（0.67，0.99）］，而中位OS差異則無統計學意義［60.7個月 vs. 58.0個月，HR=0.90，95%CI （0.73，1.12）］；3級及以上治療相關毒副反應發生率相似（78% vs. 74%）。歐洲DANTE研究[40]（Ⅱ/Ⅲ期）結果顯示同單純FLOT方案新輔助化療相比較，應用阿替利珠單抗聯合FLOT作為新型新輔助治療方案術后pCR率顯著提高（24% vs. 15%）；嚴重治療相關不良反應率相似。另一項類似的北美MATTERHORN研究[41]（Ⅲ期）中期結果已公布，度伐利尤單抗聯合FLOT方案化療的術后pCR率顯著優于單純FLOT方案化療（19% vs. 7%），兩組R0切除率均為86%，3級及以上治療相關毒副反應發生率相近（69% vs. 68%），長期生存數據尚未公布。
北美ECOG-ACRIN EA2174研究[42]（Ⅱ/Ⅲ期）則試圖揭示新輔助同步放化療基礎上添加免疫治療所獲得的腫瘤學療效。共計275例cT1N1-3M0或T2-3N0-2M0期食管腺癌或食管胃交界部腺癌患者納入第一階段術前新輔助治療階段進行隨機分組，新輔助同步放化療聯合納武利尤單抗組與對照組（CROSS模式）術后pCR率分別為21.0% vs. 24.8%，差異無統計學意義；兩組圍術期并發癥發生率相似（28.7% vs. 25.4%）；3級及以上治療相關毒副反應發生率相似。然后，兩組術后脫落率分別達42.5%及50.7%，難以再評估不同輔助免疫模式的優劣。
北美RTOG1010研究[43]（Ⅲ期）采用曲妥珠單抗聯合新輔助同步放化療模式治療HER2過表達的可切除食管腺癌。共計203例納入研究隨機分組，添加曲妥珠單抗組與對照組的中位DFS分別為19.6個月 vs. 14.2個月［HR=0.99，95%CI（0.71，1.39）］；添加曲妥珠單抗組的治療相關嚴重毒副反應率更高（36% vs. 28%）。上述結果提示添加曲妥珠單抗并未給HER2過表達的食管腺癌患者增添臨床獲益。
4 總結
盡管新輔助治療模式顯現出比較顯著的短期腫瘤學療效優勢，然而pCR獲益仍無法確保遠期生存獲益。未來探究聯合所有可及手段的“全程新輔助治療模式”可能為揭示最優新輔助治療模式問題提供答案[44]。與此同時，根據新近制訂的《食管癌及食管胃交界部癌外科持續質量改進目標中國專家共識（2024版）》，高質量食管外科治療關乎患者生存[45]，為此提出的“外科邊界”概念涉及兼顧原發腫瘤邊界（近、遠端及環周切緣）與完全二野或三野區域淋巴結清掃。
盡管當前研究結果已初步揭示了各種新輔助治療模式在局部進展期可切除食管癌治療中的顯著積極成效，但是臨床醫師仍須清醒地認識到，這一領域尚存諸多挑戰與待解之謎。當前，將免疫療法作為新輔助治療的一部分，與化療及放療相結合的策略，仍正處于嚴謹設計的臨床試驗的關鍵探索期。這一過程雖充滿希望，卻也意味著當前正處于科學探索的前沿，每一步都需謹慎前行。將創新療法從實驗室成功轉化為臨床實踐，需跨越重重障礙，包括但不限于腫瘤學療效的最大化、毒副作用的有效管理，以及患者個性化治療方案的精準制定。因此，盡管前景光明，臨床醫師仍應持以嚴謹的科學態度，不斷積累數據，優化治療策略，確保每例食管癌患者都能從這一前沿治療中獲益最大化。這不僅是對醫學進步的執著追求，更是對患者生命質量與生存希望的深切關懷。通過不懈努力與持續創新，終將克服現有難題，為食管癌患者帶來更加光明的治療前景。
利益沖突：無。
作者貢獻：康曉征負責綜述撰寫及格式內容調整、修改；張瑞祥、王鎮、陳先凱、李勇、秦建軍參與文獻搜索及篩選；李印負責綜述主題設計及審校。
表2
新輔助免疫聯合治療相關大規模Ⅱ/Ⅲ期研究主要結果
在全球范圍內，食管癌作為一種惡性腫瘤，始終呈現高發病、高致死特征，嚴重威脅人類生命健康。根據2022年的全球癌癥統計數據[1]，食管癌新增病例數高達約51.1萬，其發病率在眾多癌癥中位列第11位；同年約有44.5萬人罹患食管癌離世，使食管癌的死亡率位居全球癌癥死亡率的第7位。我國是食管癌大國，根據2022年的國內癌癥統計數據[2]，每年新發病例數約22.4萬，約占全球50%；同年約有18.8萬人罹患食管癌離世，死亡率位居我國癌種死亡率第5位。在過去20年，我國在食管癌的預防、診療及研究方面均展現出顯著的進步。這些進步不僅體現在醫學技術的日益成熟，更體現在人們對食管癌認知的深入與防治策略的不斷完善[3]。盡管如此，據近期全國范圍橫斷面調查結果顯示，共計5 283例初次診治的食管癌患者，確診時為Ⅰ期及Ⅱ期者占比約為14.0%與26.8%，而Ⅲ期及Ⅳ期者占比約為25.0%與16.8%，這導致5年總生存率僅39.1%[4]。食管癌作為一種頑固的惡性腫瘤，其抗癌之路依然任重道遠。
自CROSS研究模式引領的術前新輔助同步放化療與根治性外科手術相結合的治療方案，確立為局部進展期、具備根治性切除條件的食管癌患者的金標準治療路徑以來，已穩健走過10余年[5-6]。這一里程碑式的進步，不僅通過長期生存數據的嚴密追蹤與評估，無可辯駁地彰顯了其在提升患者腫瘤學預后方面的顯著優勢，較之于傳統的單純外科治療手段，其成效斐然，為患者贏得了更為寶貴的生存時間。然而，在肯定其輝煌成就的同時，臨床醫師亦需以冷靜而敏銳的視角，審視其潛在的不足與挑戰。隨著時間推移，CROSS研究[6]揭示了一個不容忽視的現象：盡管該模式在食管癌原發腫瘤局部控制上展現了強大的威力，但是其在全身治療層面的力度尚顯不足，導致患者術后遠隔器官轉移累積風險逐年攀升，這一嚴峻挑戰無疑為治療策略提出了新的課題與更高的要求。
為面對這一挑戰，近年來學者們不斷探索優化新輔助治療方案，強化全身治療力度，力求在有效控制局部病灶的同時，也能有效遏制腫瘤細胞的遠處播散，為患者帶來更加全面、持久的生存獲益。本文旨在全面梳理并總結新近涌現的學術研究熱點問題，回顧新輔助治療的理由與評價指標，闡述新輔助治療后再分期方法面臨的挑戰，辨析各新輔助治療策略之優劣所在。
1 新輔助治療的理由與評價指標
新輔助治療理念，其雛形可追溯至20世紀80年代，彼時即以術前化療與根治性外科治療相結合的新紀元，廣泛應用于多種主要實體腫瘤的治療領域。此理念的提出與實踐，基于深遠而周密的醫學考量，其臨床實施的策略依據詳述如下：首先，新輔助治療通過術前化療手段，旨在預先減少腫瘤負荷，降期從而為后續的根治性外科切除術創造更為有利的條件。此舉不僅提升手術切除率與R0根治率，而且還可降低因手術操作導致腫瘤播散風險，進而降低術后復發轉移風險。其次，該理念強調治療的綜合性與序貫性，即化療與外科治療相輔相成，共同作用于惡性腫瘤TNM分期不同維度，盡早消滅隱匿微轉移灶。這種精細化的治療安排，旨在最大化地利用每種治療手段的優勢，同時避免其潛在的不足，從而達到更佳的治療效果與預后改善。再者，新輔助治療的應用，還基于對腫瘤生物學行為的深入理解與精準評估。通過術前化療的反應性評估，醫生能夠更準確地判斷惡性腫瘤對術前化療藥物的敏感性，進而為個體患者量身定制更為適宜的藥物治療方案，實現真正的個體化治療。綜上所述，新輔助治療理念以其獨特的優勢與深刻的理論依據，在腫瘤治療領域占據舉足輕重的地位。其不僅拓寬了腫瘤治療的手段與思路，更為廣大患者帶來了更為顯著的生存獲益與更高的生活質量[7]。
自1978年國際抗癌聯盟（UICC）及1988年美國癌癥聯合委員會（AJCC）在其出版的第3版TNM分期系統中革新性地融入了新輔助治療理念，更在前瞻性地于分期評估體系中添加了“y”前綴，此舉旨在精準區分未經新輔助治療直接評估的臨床分期與經過新輔助治療后所呈現的不同臨床場景[7]。這一變革不僅體現了醫學界對腫瘤治療策略深刻理解的進步，也標志著癌癥分期與管理邁向更加精細化、個性化的新階段。通過“y”前綴的巧妙運用，臨床醫生能夠更加科學地評估治療反應，制定更為貼合患者實際情況的后續治療方案，從而進一步提升了癌癥治療的有效性和患者的生存質量[8]。當前的TNM分期體系中，唯有第8版UICC/AJCC食管癌及胃癌TNM分期系統[7]引入了并成功驗證了ypTNM分期方法。
在探討新輔助治療方案的合理性時，臨床常用的具有說服力的評價指標包括：客觀緩解率（ORR）、主要病理緩解（MPR）及病理完全緩解（pCR）。這些指標不僅構成了衡量療效的堅實基石，更是引領新輔助治療進步的風向標。其中，ORR作為首要考量，直觀展現了治療對患者病情的直接改善作用，是評估藥物療效以及外科可切除性兩方面不可或缺的一環。而MPR則進一步深入關注的是腫瘤組織在病理學層面的顯著退化，為治療的有效性提供了更精細的佐證。
尤為值得強調的是，pCR這一里程碑式的指標，不僅是治療效果的巔峰體現，更是無數患者與醫療工作者共同追求的目標。pCR的實現，意味著在病理學的嚴苛審視下，腫瘤已近乎或完全消失，這無疑為患者帶來了前所未有的生存希望與預后改善。已有多項研究[9-11]結果揭示pCR在諸多實體瘤治療中的顯著優勢，明確指出其與患者遠期預后改善顯著相關。然而，不同新輔助治療模式所獲得pCR轉換為術后長期生存獲益的效能是迥異的，故不能僅依靠pCR作為唯一的新輔助治療模式療效評價指標。
2 新輔助治療后再分期方法面臨的挑戰
2.1 影像學再分期方法
現代醫學影像學技術，作為無創性醫學評估工具中的翹楚，始終是局部進展期食管癌在初始階段精準分期及新輔助治療后全面再分期的核心手段。憑借其相對較高的像素精確度，為臨床提供食管惡性腫瘤的大小、位置、與周邊臟器組織的關系，區域及遠隔淋巴結轉移狀態信息，其在治療決策的制定中扮演了不可或缺的關鍵角色。近期一項Meta分析[12]結果顯示，共計56項研究3 625例患者納入分析，最終匯總的常用影像學技術CT、正電子發射斷層攝影-計算機斷層攝影（PET-CT）及磁共振成像（MRI）診斷pCR的敏感度分別為0.35、0.62及0.80；特異度分別為0.83、0.73及0.83；陽性預測值分別為0.47、0.41及0.61。臨床亟需打破這一桎梏，因而實踐中提倡多模態、多維度的影像學評估體系。通過融合不同成像技術的優勢，如PET-CT、MRI的高級功能成像，運用人工智能算法對影像組學數據進行梳理，可更全面地描繪腫瘤的全貌，精準捕捉其動態變化，為再分期提供更為堅實可靠的依據，目前初步研究成果令人企盼[12-15]。
2.2 內鏡學再分期方法
超聲內鏡（EUS）對于包括食管在內的空腔臟器初始分期評估的臨床價值毋庸置疑，然而其診斷pCR的敏感度僅為0.01，特異度為0.99[12]，提示再分期評估需要EUS聯合診斷模式。與此同時，重復內鏡下活檢診斷癌殘留的敏感度與特異度分別為0.33及0.95[16]。為此，針對食管癌原發腫瘤內鏡下深取活檢（bite-on-bite）聯合針對食管癌區域淋巴結行EUS引導下細針穿刺活檢（FNA）模式應用而生。preSANO研究[17]是一項荷蘭國內多中心、前瞻性、診斷隊列研究，共入組219例接受新輔助同步放化療治療的局部進展期食管癌患者，最終207例納入分析，結果顯示常規內鏡聯合EUS-FNA模式診斷非MPR（TRG3級或4級）漏診率為31%［95% CI（17，5）］，bite-on-bite聯合EUS-FNA模式漏診率為10% ［95% CI（ 4，23）］，僅憑EUS模式漏診率為28% ［95% CI （17，44）］，僅憑PET-CT 模式漏診率為15%［95% CI （7，28）］，提示bite-on-bite聯合EUS-FNA模式診斷新輔助同步放化療后癌殘留效能是足夠的。進一步分析結果顯示，bite-on-bite模式漏診病例的殘存腫瘤多位于黏膜層（18/27）[18]，這提示今后改進方向應聚焦黏膜下層。
以PreSANO再分期評估模式為基礎，SANO研究[19]采用非劣效性、階梯式楔形分組隨機試驗設計，對198例局部進展期食管癌患者在新輔助同步放化療后進行主動監測，期間總共69例（35%）始終保持臨床完全緩解（cCR），96例（48%）發生局部復發，33例（17%）發展為遠隔轉移。主動監測組患者的中位無疾病生存期（DFS）為35個月［95%CI（31，41）］，對照組（CROSS模式）中位DFS為49個月［95%CI（ 38，NA）］，［HR=1.35，95%CI （0.89，2.03），P= 0.15］。術前新輔助同步放化療30個月后，主動監測組患者中43%出現遠處轉移，而對照組則有34%出現遠處轉移［OR=1.45，95%CI（ 0.85，2.48），P=0.18］。從統計學角度來看，主動監測患者在6個月（P=0.002）和9個月（P=0.007）時的健康相關生活質量（HRQOL）明顯更好。正在進行中的SANO-2研究（NCT04886635）[20]及preSINO研究（NCT03937362）[21]將可能提供更多數據以揭示內鏡學再分期評估方法的臨床意義。
2.3 外科學再分期方法
相較于診斷性腹腔鏡外科在胃癌領域的廣泛應用及共識認同[22]，診斷性胸/腹腔鏡再分期評估方法在食管癌領域的開展則顯得相對滯后。近年來，隨著醫療技術的不斷革新，診斷性腹腔鏡聯合腹腔灌洗細胞學診斷模式已展現出其在評估食管胃癌患者N及M分期方面不可忽視的臨床價值[23-24]。與此同時，在食管癌，尤其是食管鱗癌的診療領域中，診斷性胸腔鏡再分期評估方法的應用正逐步深化，其焦點主要聚焦于對原發腫瘤T分期的精準判定[25-26]。這一技術革新提升了食管癌的再分期診斷率。通過胸腔鏡的直觀探查與評估，輔助外科術中更加準確地判斷新輔助治療后原發腫瘤的累及范圍，與周圍組織的關系，從而制定出更加科學合理的治療方案，以最大限度地提高根治性切除率，避免姑息減瘤手術。
3 不同新輔助治療模式優劣勢比較
新輔助治療作為當代食管癌多學科綜合治療模式中必要的組成部分，現已衍生出包括同步放化療、單純化療、免疫治療及免疫聯合治療等多種模式，其優劣勢的深入分析與合理選擇顯得尤為重要。
3.1 新輔助同步放化療與單純化療
以CROSS研究為代表的新輔助同步放化療模式，可創造食管鱗癌術后pCR率達49%，全組患者（包括鱗癌及腺癌）的術后全病因死亡風險降低了40%［HR=0.60，95%CI（0.46，0.80）］，10年OS增加13%[5-6,27]。然而，術后腫瘤復發轉移模式分析卻暴露了其不足之處。其術后血行轉移率為28.6%，術后10年因食管癌導致的累計死亡風險為47%[6,28]。并且近期一項國際多中心隊列研究[29]結果顯示，我國鱗癌患者采用CROSS治療方案的pCR率僅為27.8%，顯著低于荷蘭鱗癌患者的pCR率（43.6%），提示該治療模式存在明顯地域差異。我國NEOCRTEC5010研究[30-31]采用類似新輔助同步放化療模式，結果顯示食管鱗癌經術前新輔助同步放化療后pCR率為43.2%，全病因死亡風險降低26%［HR=0.74，95%CI（0.57，0.97）］，5年OS提升10%。術后發生血行轉移率為14.7%，5年累計總體復發轉移率達32.2%，其中遠隔轉移率為24.3%[31-32]。上述研究結果明確指出了當前新輔助同步放化療模式所面臨的嚴峻挑戰—其全身控制力度的顯著不足，以及不容忽視的遠隔轉移風險隱患。該挑戰提示在治療策略制定上，必須果斷地實現從局部治療向全身治療的深刻轉變與側重。
以日本JCOG1109/NExT研究為代表的新輔助化療模式，盡管DCF方案單純化療術后pCR率優于CF方案，但不及新輔助同步放化療（CF-RT vs. DCF vs. CF=38.5% vs. 19.8% vs. 2.1%），但是DCF方案術后3年OS顯著優于CF方案［72.1% vs. 62.6%；HR=0.68，95%CI（0.50，0.92）］，而新輔助同步放化療卻與CF方案新輔助化療術后3年OS差異卻無統計學意義［68.3% vs. 62.6%；HR= 0.84，95%CI（0.63，1.12）］[33]。此外，我國CMISG1701研究結果也同樣表明，對于cT3-4aN0-1M0期食管鱗癌患者，新輔助同步放化療模式相較于新輔助化療模式并未顯著改善術后遠期生存［術后3年OS：64.1% vs. 54.9%，HR=0.82，95%CI（0.58，1.18）］，盡管術后pCR率依然絕對占優（27.7% vs. 2.9%）[34]。歐洲Neo-AEGIS研究[35]則以非劣效性設計方法證實cT2-3N0-3M0期食管腺癌及食管胃交界部腺癌患者采用圍術期ECF或FLOT化療方案可獲得相似于新輔助同步放化療模式的術后3年OS［55% vs. 57%；HR=1.03，95%CI（ 0.77，1.38）］，無論同步放化療組pCR優于化療組（12% vs. 4%）。歐洲ESOPEC研究[36]更是以優效性設計方法證實術前4周期FLOT化療較同步放化療可獲得更高的pCR率（19.3% vs. 13.5%），并且圍術期FLOT化療組3年OS率更優［57.4% vs. 50.7%；HR=0.70，95%CI（0.53，0.92）］。表1列舉研究結果指出，改善術前新輔助全身治療強度盡管對于短期腫瘤學指標貢獻不及新輔助同步放化療模式，但是可改善術后遠期生存。如何兼顧“臨床降期縮瘤”與“術后長期生存”已成為臨床亟待解決的問題，筆者從腫瘤異質性角度分析，以TNM分期特征差異提出個體化新輔助治療決策系統，即“大T小N型”推薦新輔助同步放化療，而“小T大N型”則推薦新輔助化療或免疫聯合治療，可能有助于指導臨床[37]。
表1
新輔助同步放化療對比單純化療相關Ⅲ期研究主要結果
3.2 免疫治療與靶向治療
我國ESCORT-NEO研究[38]是全球首項比較新輔助免疫聯合治療與單純化療的Ⅲ期隨機對照研究，共計391例cT1b-3N1-3M0或cT3N0M0期可切除的食管鱗癌患者隨機分組，結果顯示卡瑞利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇及順鉑組與卡瑞利珠單抗聯合紫杉醇及順鉑組術后pCR率均顯著高于紫杉醇及順鉑組（28.0% vs. 15.4% vs. 4.7%），到達預設主要研究終點之一。3級及以上治療相關毒副反應發生率分別為34.1%、29.2%及28.8%；術后并發癥發生率分別為34.2%、38.8%及32.0%。未來該研究長期生存數據結果公布有可能改變現有新輔助治療臨床實踐。
全球KEYNOTE-585研究[39]（Ⅲ期）試圖探究圍術期免疫聯合化療模式對于可切除的食管胃交界部腺癌或胃癌患者的臨床價值。共計804例患者納入研究隨機分組，該研究中期分析結果顯示帕博利珠單抗聯合化療組術后pCR更優（12.9% vs. 2.0%）；中位EFS傾向獲益更多［44.4個月 vs. 25.3個月，HR=0.81, 95%CI（0.67，0.99）］，而中位OS差異則無統計學意義［60.7個月 vs. 58.0個月，HR=0.90，95%CI （0.73，1.12）］；3級及以上治療相關毒副反應發生率相似（78% vs. 74%）。歐洲DANTE研究[40]（Ⅱ/Ⅲ期）結果顯示同單純FLOT方案新輔助化療相比較，應用阿替利珠單抗聯合FLOT作為新型新輔助治療方案術后pCR率顯著提高（24% vs. 15%）；嚴重治療相關不良反應率相似。另一項類似的北美MATTERHORN研究[41]（Ⅲ期）中期結果已公布，度伐利尤單抗聯合FLOT方案化療的術后pCR率顯著優于單純FLOT方案化療（19% vs. 7%），兩組R0切除率均為86%，3級及以上治療相關毒副反應發生率相近（69% vs. 68%），長期生存數據尚未公布。
北美ECOG-ACRIN EA2174研究[42]（Ⅱ/Ⅲ期）則試圖揭示新輔助同步放化療基礎上添加免疫治療所獲得的腫瘤學療效。共計275例cT1N1-3M0或T2-3N0-2M0期食管腺癌或食管胃交界部腺癌患者納入第一階段術前新輔助治療階段進行隨機分組，新輔助同步放化療聯合納武利尤單抗組與對照組（CROSS模式）術后pCR率分別為21.0% vs. 24.8%，差異無統計學意義；兩組圍術期并發癥發生率相似（28.7% vs. 25.4%）；3級及以上治療相關毒副反應發生率相似。然后，兩組術后脫落率分別達42.5%及50.7%，難以再評估不同輔助免疫模式的優劣。
北美RTOG1010研究[43]（Ⅲ期）采用曲妥珠單抗聯合新輔助同步放化療模式治療HER2過表達的可切除食管腺癌。共計203例納入研究隨機分組，添加曲妥珠單抗組與對照組的中位DFS分別為19.6個月 vs. 14.2個月［HR=0.99，95%CI（0.71，1.39）］；添加曲妥珠單抗組的治療相關嚴重毒副反應率更高（36% vs. 28%）。上述結果提示添加曲妥珠單抗并未給HER2過表達的食管腺癌患者增添臨床獲益。
4 總結
盡管新輔助治療模式顯現出比較顯著的短期腫瘤學療效優勢，然而pCR獲益仍無法確保遠期生存獲益。未來探究聯合所有可及手段的“全程新輔助治療模式”可能為揭示最優新輔助治療模式問題提供答案[44]。與此同時，根據新近制訂的《食管癌及食管胃交界部癌外科持續質量改進目標中國專家共識（2024版）》，高質量食管外科治療關乎患者生存[45]，為此提出的“外科邊界”概念涉及兼顧原發腫瘤邊界（近、遠端及環周切緣）與完全二野或三野區域淋巴結清掃。
盡管當前研究結果已初步揭示了各種新輔助治療模式在局部進展期可切除食管癌治療中的顯著積極成效，但是臨床醫師仍須清醒地認識到，這一領域尚存諸多挑戰與待解之謎。當前，將免疫療法作為新輔助治療的一部分，與化療及放療相結合的策略，仍正處于嚴謹設計的臨床試驗的關鍵探索期。這一過程雖充滿希望，卻也意味著當前正處于科學探索的前沿，每一步都需謹慎前行。將創新療法從實驗室成功轉化為臨床實踐，需跨越重重障礙，包括但不限于腫瘤學療效的最大化、毒副作用的有效管理，以及患者個性化治療方案的精準制定。因此，盡管前景光明，臨床醫師仍應持以嚴謹的科學態度，不斷積累數據，優化治療策略，確保每例食管癌患者都能從這一前沿治療中獲益最大化。這不僅是對醫學進步的執著追求，更是對患者生命質量與生存希望的深切關懷。通過不懈努力與持續創新，終將克服現有難題，為食管癌患者帶來更加光明的治療前景。
利益沖突：無。
作者貢獻：康曉征負責綜述撰寫及格式內容調整、修改；張瑞祥、王鎮、陳先凱、李勇、秦建軍參與文獻搜索及篩選；李印負責綜述主題設計及審校。
表2
新輔助免疫聯合治療相關大規模Ⅱ/Ⅲ期研究主要結果
