自2019年12月新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）大流行開始，中國感染的人群已超過85%，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）最主要累及呼吸系統，尤其是肺，重癥感染患者死亡率高，6%～10%患者最終會發展為嚴重COVID-19相關的急性呼吸窘迫綜合征（COVID-related acute respiratory distress syndrome，CARDS），需要機械通氣和體外膜肺氧合支持，部分急性肺損傷幸存患者后續會出現持續的COVID-19后肺纖維化（PCPF）。充分治療后的CARDS及嚴重的PCPF都是適宜的肺移植候選者，由于感染病程較為特殊，故需要采用不同于普通終末期肺病患者的篩查評估策略。COVID-19患者肺移植術后需要特殊的監測及治療，包括規范進行SARS-CoV-2核酸檢測、合理使用免疫抑制藥物及規范使用抗病毒藥物，這些均使肺移植術后管理面臨較大的考驗。本共識基于國內外大量關于SARS-CoV-2感染、治療及肺移植手術的循證醫學證據，并經過專家多次研討達成一致意見，為SARS-CoV-2感染后間質性肺炎患者的肺移植評估及術后管理提供參考。
基于新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）抗體檢測數據的推測，2019年12月—2023年5月中國累計感染SARS-CoV-2的人數已超過85%，大約有11～12億。盡管大多數患者沒有癥狀或僅有輕微癥狀，但仍有大約5%的感染者會引發呼吸衰竭、休克和多器官功能衰竭[1-2]。盡管SARS-CoV-2可能累及多個器官，但主要受累的仍然是肺[3-4]。6%～10%的患者最終會發展為嚴重新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）相關的急性呼吸窘迫綜合征（COVID-related acute respiratory distress syndrome，CARDS），需要機械通氣輔助和體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持[5-6]，且重癥COVID-19患者的死亡率已超過30%[7, 8]。一部分COVID-19相關急性肺損傷康復者出現持續肺纖維化樣改變，肺功能出現彌散功能降低和限制性通氣障礙，導致活動受限且需要額外增加的氧療支持，這種肺部改變定義為COVID-19后肺纖維化（post COVID-19 pulmonary fibrosis，PCPF）[9]。雖然SARS-CoV-2導致肺損傷的機制尚不清楚，但文獻[10]報道可能是多因素導致的。目前主流觀點認為SARS-CoV-2主要攻擊人體的呼吸系統，尤其是肺部。SARS-CoV-2感染后，機體免疫系統被激活，釋放大量炎性介質，如細胞因子等[10]。這些炎性介質可引起肺組織損傷，包括肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞的損傷，進而導致間質的炎癥反應[3]。
肺移植是治療多種終末期肺病的成熟方法，例如間質性肺纖維化（interstitial pulmonary fibrosis，IPF）、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、囊性纖維化和肺動脈高壓等[11]。目前，全球每年進行約4 000多例肺移植手術，中位生存期為6.7年[12-14]。盡管COVID-19期間產生了大量潛在的肺移植受體，但肺移植在COVID-19引起的間質性肺炎患者中的作用仍然存在一定爭議[10, 15]。病例報道和單中心回顧性研究[16-17]的結果表明，這些患者短期生存率很高，但這些研究納入患者數量較少、缺乏長期的生存數據以及病例中混雜了其他導致間質性肺炎的情況，因此該預后結果尚待更多研究去證實。目前，在確定急性肺損傷的可逆性和恢復所需時間是難題。只有當經過充分的治療及給予足夠的時間后尚不能達到治療目標時，我們才考慮肺移植。
雖然肺移植作為治療COVID-19導致的終末期間質性肺炎的唯一有效方法，很多肺移植中心都在不斷嘗試，但全球實際進行的肺移植數量卻仍相對較少。隨著目前全球疫情的繼續流行，肺移植治療COVID-19的需求仍持續存在[4]。評估并選擇合適的肺移植受體尤其重要[18]。 COVID-19急性期患者通常應考慮雙肺移植，除非存在雙肺移植的絕對禁忌。但如果不存在肺動脈高壓或感染定植的情況，雙肺移植或單肺移植需進一步評估風險及獲益決定[10]。在此共識中我們將進一步闡明COVID-19相關間質性肺炎患者肺移植受體的評估方法及一些術后管理。
1 共識的制訂過程
確定目標：由呼吸科、胸外科、器官移植科的專家根據臨床實際需要、學科發展現狀等確定需要制定該共識的目標：規范COVID-19相關間質性肺炎患者肺移植受體的評估方法、提高肺移植術后整體生存率。
組建團隊：該團隊成員除了來自呼吸病學、胸外科學、器官移植科學的專家，還包括循證醫學、醫學影像學、藥理學、醫學檢驗學、護理等多學科專家，以共同保障共識制定過程的科學性與專業性。
文獻檢索：為了獲取最新、最全的循證醫學證據，系統檢索國內外COVID-19相關間質性肺炎肺移植相關的所有文獻，包括臨床研究、Meta分析、系統評價、臨床指南等，由循證醫學專家進行分類及篩選。
專家討論：基于收集到的循證證據，結合自身的專業知識和臨床經驗，對共識涉及的7個關鍵問題（表1）進行深入討論，充分發表各自的觀點和意見。證據和推薦意見的評價與GRADE分級原則保持一致。
表1
擬解決的7個臨床問題
達成初步共識：通過多輪的討論，專家們逐步對上述7個問題達成一致意見，形成初步的共識內容。對于存在爭議的問題，進一步查閱文獻、補充證據。
撰寫及審核：根據專家討論的結果撰寫共識的草案，將共識草案在專家團隊內部進行傳閱審核，提出修改意見和建議。最后再邀請呼吸及肺移植領域的其他專家再次審核，以進一步修改共識的內容。
2 如何確定COVID-19相關間質性肺炎患者肺移植的時機?
在確定進行肺移植手術的最佳時機時，不僅需要關注呼吸功能，還應重點關注是否存在其他器官功能障礙情況。其中重癥COVID-19患者因病程較長，評估難度加大。在考慮到供體肺資源有限及等待者名單中其他患者存在等待風險，我們提出以下8點建議（推薦強度B，證據等級2a）。（1）患者需滿足肺移植的基本標準[19]；（2）患者年齡應﹤70歲，若≥70歲則需謹慎選擇；（3）當排除急性肺損傷恢復的可能后，才考慮肺移植，這個過程至少需要4～6周[4, 15, 20]；（4）不能僅依靠影像學檢查結果確定肺損傷的可逆性，而應結合包括肺功能在內的其他臨床特征；（5）肺移植前48 h內至少需要2次SARS-CoV-2核酸檢測陰性（2次檢測間隔至少24 h，至少有1次下呼吸道標本，如支氣管肺泡灌洗液標本）[20]，必要時可重復檢測；（6）患者神志清楚、能相互交流并配合康復治療，若為深度鎮靜狀態，則需利用多種方法排除中樞神經系統不可逆性損傷；（7）評估SARS-CoV-2感染后抗體產生情況；（8）定期對這些受體反復評估。
3 COVID-19相關間質性肺炎患者肺移植的適應證是什么？
目前，COVID-19相關的肺移植手術主要有兩個適應證：嚴重的CARDS及PCPF。
CARDS通常病情較重，需要加快進行移植評估。如已經持續2周以上ECMO支持治療，或經≥4周充分抗病毒和支持治療，更應簡化并加快評估流程，避免因長期機械通氣或ECMO支持帶來的并發癥而不利于術后康復，縮短術后生存期（推薦強度B，證據等級2b）。
CARDS患者在治療期間如病情突然發生以下導致病情持續惡化的情況，經多學科會診后可考慮行搶救性肺移植：（1）反復嚴重的細菌感染，同時排除血流感染；（2）嚴重的肺實變壞死；（3）嚴重的肺內出血或胸腔出血；（4）反復發作氣胸，常規治療效果不佳（推薦強度B，證據等級2a）。
4 門診患者肺移植評估的主要內容有哪些及如何判斷疾病可逆性？
門診患者肺移植評估的主要內容包括COVID-19感染史、既往肺部疾病史、基線肺功能檢測（pulmonary function test，PFT）、胸部CT和6分鐘步行試驗（6MWT）等。肺移植前經過足夠的醫療及康復支持后病情仍不可逆，方可考慮肺移植（推薦強度B，證據等級2a）。
隨著COVID-19流行的持續，PCPF患者數量仍在不斷增多。因此在對所有間質性肺病的鑒別診斷過程中，應常規記錄是否有嚴重的COVID-19病史。在決定把患者列入肺移植等待者名單時，應當由呼吸內科、肺移植科醫生為核心的多學科移植團隊綜合評估。為了輔助這一決策，2014 年國際心肺移植學會（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）及中華醫學會器官移植學分會就合適的轉診時間和肺移植候選者評估時機提供了指南[19]。由于ISHLT的標準及中國的評估技術規范主要針對終末期纖維化患者，但PCPF的進展速度和恢復潛力尚不完全確定，因此這類患者是否完全適用這些標準能尚存爭議。
關于PCPF進展或改善的數據有限。既往的研究[9]顯示，我們看到的纖維化部分是無法恢復的。SARS-CoV-2已被證明可直接損傷或通過激活腎素-血管緊張素系統及募集細胞因子間接損傷巨噬細胞、內皮細胞和肺泡上皮細胞。
一項包含了114例重癥COVID-19患者的前瞻性研究[21]發現，在感染6個月后，35%的患者胸部CT上仍呈現纖維化樣改變，38%的患者影像學異常完全消退，27%的患者有殘余磨玻璃影。另一項研究[22]對52 例胸部 CT 異常的COVID-19患者進行3個月隨訪，42%的患者仍殘存胸部CT異常。盡管那些有殘存影像學異常的患者出現呼吸道相關癥狀的情況更多，如咳嗽、氣喘或胸痛，但 33% 影像學異常完全吸收的患者也有上述類似癥狀，這表明病情的評估不僅要考慮影像學結果，還需參考PFT情況。一項納入57例輕至重度COVID-19患者的研究[23]顯示，75%的患者在出院后30 d出現PFT異常。此外，另一項研究[24]顯示，輕至中度COVID-19患者感染后4個月，平均肺功能指標（肺總量及彌散量）正常，而嚴重感染者在4個月后，患者平均肺功能指標均降低。總之，這些研究[25]表明，盡管有一部分患者可完全康復，但仍有一部分患者會持續存在呼吸道不適癥狀、影像學持續的肺纖維化及肺功能指標下降，其高危因素包括高齡、有吸煙或酗酒史、重癥COVID-19病史、長時間的ICU住院史以及機械通氣史 ，這部分患者是肺移植合適的受者。
在決定是否應對有癥狀的患者進行移植相關評估時，還應仔細評估SARS-CoV-2感染前未被識別的間質性肺病。這可以通過對比既往的影像學檢查結果，并獲取相關病史（SARS-CoV-2感染前的癥狀、與間質性肺病相關的職業史、暴露史以及結締組織病病史）來完成。接下來，應進行基線PFT、胸部CT和6MWT。此外，尚未進行激素治療的患者應考慮進行激素治療，因為研究顯示可能會有獲益。患者應連續隨訪并重復進行PFT、胸部 CT 和 6MWT。對于顯示IPF持續進展的患者，應考慮使用吡非尼酮或尼達尼布進行抗纖維化治療。研究[26]顯示，COVID-19患者住院后表現出較多的心理問題，因此接受肺移植評估的患者應接受心理健康障礙的篩查，包括焦慮、抑郁和其他心理健康問題。如果新發現任何心理健康問題，應在移植前接受適當心理咨詢及治療。值得關注的是，對于肺纖維化非持續進展性的患者，在考慮肺移植之前，除了需要最佳醫療支持，還應當包括足夠時間的呼吸康復管理。研究[27-29]數據顯示，這個足夠的時間建議至少6～12個月，包括建議藥物治療6個月，以及呼吸康復治療1年。
5 住院患者肺移植評估的主要適應證及禁忌證有哪些？
一般來說，有兩類患者因COVID-19相關疾病接受住院肺移植評估：一類是CARDS患者，往往在ICU接受機械通氣或ECMO支持；另一類患者雖然新SARS-CoV-2核酸檢測結果已經轉陰，但他們對氧的需求仍較高，尚未達到出院標準。這些患者都是合適的肺移植受者，可盡早開始肺移植評估。
在評估任何住院的COVID-19患者時，需要篩查移植禁忌，主要包括以下兩個方面（推薦強度B，證據等級2b）：（1）肺移植評估規范中已經包含的禁忌；（2）鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸陽性（Ct值<35），緊急狀態下的搶救性肺移植除外。
6 COVID-19相關間質性肺炎患者肺移植的術后管理有哪些建議？
鑒于重癥COVID-19患者尚不能確定病毒完全清除，尤其是在下呼吸道。同時供體來源的病毒感染風險也可能存在。在肺移植術后，免疫誘導及免疫維持藥物的使用可能會增加SARS-CoV-2復制的風險。同時，重癥患者由于復雜的內科病程而可能伴隨院內獲得性感染、多器官功能不全、營養不良及獲得性肌無力等并發癥，為肺移植術后藥物治療方案的實施帶來困難。但是不同的研究對COVID-19肺移植受者術后并發癥的發生情況結論不一。部分研究[4]顯示，COVID-19肺移植受者與非COVID-19移植人群相比，術后并發癥風險無顯著性差異，這可能得益于移植前的嚴密的監測和評估。但也有研究[30]表明，COVID-19肺移植受者術后原發性移植物功能障礙（PGD）發生率及永久性血液透析比例更高，并且術后拔除氣管插管時間、ICU住院時間以及總住院時間都更長。以下是針對這COVID-19肺移植受者術后管理的建議。
（1）術后24 h內對受者進行1次SARS-CoV-2核酸檢測，可以選擇鼻咽拭子和經纖維支氣管鏡下呼吸道標本采樣，如結果陰性，術后管理規范可參考常規受者（推薦強度 B，證據等級2a）。
（2）對于有新發生的上呼吸道感染癥狀（尤其伴隨發熱、咽痛等）的患者，立即常規進行SARS-CoV-2核酸檢測（推薦強度B，證據等級2a）。
（3）由于免疫抑制藥物的使用，器官移植本身即是輕/中型SARS-CoV-2感染進展為重型甚至危重型患者的高危因素[31]，如果SARS-CoV-2核酸檢測陽性，符合抗病毒治療條件，應啟動抗病毒治療（推薦強度 A，證據等級1a）。
（4）免疫抑制方案應是包括鈣調磷酸酶抑制劑（CNIs）在內的多種藥物的聯合[32-34]（推薦強度B，證據等級3a）。
（5）如果SARS-CoV-2核酸檢測陽性，可考慮適量減少免疫抑制藥物的劑量，增加糖皮質激素的劑量，但不建議完全停用免疫抑制藥物 （推薦強度B，證據等級2b）。
（6）對于SARS-CoV-2核酸檢測Ct值持續≤30 的受者，可適當延長抗病毒藥物治療時間，并可換用或聯合其他抗病毒藥物治療[35-37]（推薦強度 D，證據等級5）。
（7）術后抗病毒治療應注意與免疫抑制藥物之間的相互作用，嚴格進行免疫抑制藥物及相關（例如三唑類抗真菌藥物等）藥物濃度監測（therapeutic drug monitoring，TDM），避免因藥物濃度波動較大而產生排斥反應及感染爆發（推薦強度B，證據等級2b）。
（8）對于新SARS-CoV-2核酸陽性的肺移植受者需要嚴密監測的臨床預警指標包括：白細胞總數、淋巴細胞計數、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、鐵蛋白、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）等[38-43]，此外還需要關注多臟器功能狀態（尤其是心臟、肝臟、腎臟、造血及凝血系統功能）及是否存在移植肺功能障礙（氧合指數、呼吸頻率等）[44-47]（推薦強度 B，證據等級2a）。
（9）有條件地進行淋巴細胞亞群等免疫相關指標的監測（推薦強度 B，證據等級2b）。
7 COVID-19相關間質性肺炎患者肺移植的術后病毒檢測陽性，可以選用的治療藥物有哪些？
縱觀藥物治療部分，主要包括糖皮質激素、抗病毒的小分子藥物、抗炎藥物，其他還包括中和抗體、康復期患者血漿及SARS-CoV-2感染人免疫球蛋白等。
糖皮質激素是治療的基礎，其主要用于重型和危重型COVID-19患者。研究[6]顯示，糖皮質激素可以顯著降低此類患者的病死率，但是對于無癥狀或輕型患者無明顯獲益。可供選擇的激素種類較多，但無論選擇哪一種激素，其劑量需要結合患者的臨床特征（年齡、移植術后的時間、所使用的免疫抑制方案及主要器官功能狀態等）進行個體化調整，一般建議予以1～2 mg/kg甲潑尼龍或等量的激素用量，療程1～2周，最終逐漸減至患者的基礎激素用量（推薦強度B，證據等級2a）。
目前可以獲得的抗病毒小分子藥物包括阿茲夫定、奈瑪特韋片/利托那韋片（Paxlovid）、莫諾拉韋、氫溴酸氘瑞米德韋（VV116）和先諾特韋/利托那韋等。使用之前應仔細閱讀藥物說明書，根據患者的臟器功能狀態、所使用的免疫抑制方案等情況進行選擇，尤其需要注意藥物之間的相互作用，做好TDM及不良反應監測（推薦強度 B，證據等級 2b）。
因為缺乏高質量的循證醫學證據支持，針對SARS-CoV-2感染發生炎癥反應時如何選擇抗炎藥物，目前可參考普通人群治療相關指南。目前可供選擇的藥物包括巴瑞替尼、托珠單抗等。使用之前應仔細閱讀藥物說明書，特別注意是否存在相關禁忌證（推薦強度 D，證據等級 5）。
疫情大規模流行期間，曾使用中和抗體、康復期患者血漿及SARS-CoV-2感染人免疫球蛋白用于治療COVID-19，但其在器官移植受者中的有效性及安全性仍存在較多爭議。
8 COVID-19患者肺移植術后的隨訪有哪些建議？
在肺移植手術后，受者除了需要遵循肺移植后的常規隨訪要求，還需要增加疫情大規模流行期間，曾使用中和抗體、康復期患者血漿及SARS-CoV-2感染的監測及防護。由于肺移植受者感染疫情大規模流行期間，曾使用中和抗體、康復期患者血漿及SARS-CoV-2的特點是易感且缺乏典型癥狀，因此出院后的患者宣教和居家監測顯得尤為重要。患者宣教的內容包括居住環境的通風消毒、減少聚眾活動、佩戴口罩等。居家監測的主要內容包括是否有發熱、新出現的呼吸道癥狀（咽痛、咳嗽及氣促等）及維持基線血氧飽和度所需的用氧量增加等異常情況，應盡快自行完善疫情大規模流行期間，曾使用中和抗體、康復期患者血漿及SARS-CoV-2抗原檢測并及時就醫（推薦強度 B，證據等級2b）。
9 總結
COVID-19可能導致嚴重CARDS或PCPF，肺移植是目前唯一可行的治療方法[13]。COVID-19相關肺移植改變了各中心既往關于肺移植的認知。鑒于手術過程及術后管理的復雜性，其需要在具備高水平的移植中心由經驗豐富的多學科團隊謹慎選擇合適的受體。目前研究[20, 48]表明，COVID-19相關肺移植短期生存率與常規肺移植相當；然而，長期預后需要更長時間及更大樣本的臨床隨訪數據證實。
在全球COVID-19大流行的背景下，中國在早期即迅速開展了針對CARDS和PCPF患者的肺移植手術，各個肺移植中心也積累了大量COVID-19重癥患者搶救性肺移植的診療經驗。雖然目前國內已經處于疫情常態化管理階段，但大量因疫情影響而需要行肺移植手術的潛在受體眾多，因此，需要各個移植中心進行謹慎評估，在合適的時機選擇合適的受體，術后進行規范合理的管理，該共識旨在為提高此類患者肺移植總體預后提供參考。
利益沖突：無。
執筆：張培（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、戴晨陽（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、凌新宇（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、張坤鵬（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、孫長博（同濟大學附屬上海市肺科醫院）
討論和審稿專家（按姓名拼音排序）：蔡開燦（南方醫科大學南方醫院）、陳昶（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、陳爾真（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、宋振舉（復旦大學附屬中山醫院）、李謙（復旦大學附屬華山醫院）、張曉林（上海市公共衛生臨床中心）、韓威力（浙江大學醫學院附屬第一醫院）、彭桂林（廣州醫科大學附屬第一醫院）、王思樺（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院）、趙德平（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、王海峰（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、段亮（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、謝冬（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、陳乾坤（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、何文新（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、謝惠康（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、韓彪（蘭州大學第一附屬醫院）、李謙（復旦大學附屬華山醫院）、金鋒（山東省公共衛生臨床中心）、饒栓（南方醫科大學南方醫院）、勵新健（寧波市第一醫院）、邵豐（南京市胸科醫院）、沈琦斌（湖州市中心醫院）、沈曉詠（華東醫院）、孫健（鹽城市第一人民醫院）、譚黎杰（復旦大學附屬中山醫院）、唐華（海軍軍醫大學第二附屬醫院）、王明松（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院）、張昊（徐州醫科大學附屬醫院）、楊明磊（中國科學院大學寧波華美醫院）、周永新（上海市同濟醫院）
基于新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）抗體檢測數據的推測，2019年12月—2023年5月中國累計感染SARS-CoV-2的人數已超過85%，大約有11～12億。盡管大多數患者沒有癥狀或僅有輕微癥狀，但仍有大約5%的感染者會引發呼吸衰竭、休克和多器官功能衰竭[1-2]。盡管SARS-CoV-2可能累及多個器官，但主要受累的仍然是肺[3-4]。6%～10%的患者最終會發展為嚴重新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）相關的急性呼吸窘迫綜合征（COVID-related acute respiratory distress syndrome，CARDS），需要機械通氣輔助和體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）支持[5-6]，且重癥COVID-19患者的死亡率已超過30%[7, 8]。一部分COVID-19相關急性肺損傷康復者出現持續肺纖維化樣改變，肺功能出現彌散功能降低和限制性通氣障礙，導致活動受限且需要額外增加的氧療支持，這種肺部改變定義為COVID-19后肺纖維化（post COVID-19 pulmonary fibrosis，PCPF）[9]。雖然SARS-CoV-2導致肺損傷的機制尚不清楚，但文獻[10]報道可能是多因素導致的。目前主流觀點認為SARS-CoV-2主要攻擊人體的呼吸系統，尤其是肺部。SARS-CoV-2感染后，機體免疫系統被激活，釋放大量炎性介質，如細胞因子等[10]。這些炎性介質可引起肺組織損傷，包括肺泡上皮細胞和毛細血管內皮細胞的損傷，進而導致間質的炎癥反應[3]。
肺移植是治療多種終末期肺病的成熟方法，例如間質性肺纖維化（interstitial pulmonary fibrosis，IPF）、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、囊性纖維化和肺動脈高壓等[11]。目前，全球每年進行約4 000多例肺移植手術，中位生存期為6.7年[12-14]。盡管COVID-19期間產生了大量潛在的肺移植受體，但肺移植在COVID-19引起的間質性肺炎患者中的作用仍然存在一定爭議[10, 15]。病例報道和單中心回顧性研究[16-17]的結果表明，這些患者短期生存率很高，但這些研究納入患者數量較少、缺乏長期的生存數據以及病例中混雜了其他導致間質性肺炎的情況，因此該預后結果尚待更多研究去證實。目前，在確定急性肺損傷的可逆性和恢復所需時間是難題。只有當經過充分的治療及給予足夠的時間后尚不能達到治療目標時，我們才考慮肺移植。
雖然肺移植作為治療COVID-19導致的終末期間質性肺炎的唯一有效方法，很多肺移植中心都在不斷嘗試，但全球實際進行的肺移植數量卻仍相對較少。隨著目前全球疫情的繼續流行，肺移植治療COVID-19的需求仍持續存在[4]。評估并選擇合適的肺移植受體尤其重要[18]。 COVID-19急性期患者通常應考慮雙肺移植，除非存在雙肺移植的絕對禁忌。但如果不存在肺動脈高壓或感染定植的情況，雙肺移植或單肺移植需進一步評估風險及獲益決定[10]。在此共識中我們將進一步闡明COVID-19相關間質性肺炎患者肺移植受體的評估方法及一些術后管理。
1 共識的制訂過程
確定目標：由呼吸科、胸外科、器官移植科的專家根據臨床實際需要、學科發展現狀等確定需要制定該共識的目標：規范COVID-19相關間質性肺炎患者肺移植受體的評估方法、提高肺移植術后整體生存率。
組建團隊：該團隊成員除了來自呼吸病學、胸外科學、器官移植科學的專家，還包括循證醫學、醫學影像學、藥理學、醫學檢驗學、護理等多學科專家，以共同保障共識制定過程的科學性與專業性。
文獻檢索：為了獲取最新、最全的循證醫學證據，系統檢索國內外COVID-19相關間質性肺炎肺移植相關的所有文獻，包括臨床研究、Meta分析、系統評價、臨床指南等，由循證醫學專家進行分類及篩選。
專家討論：基于收集到的循證證據，結合自身的專業知識和臨床經驗，對共識涉及的7個關鍵問題（表1）進行深入討論，充分發表各自的觀點和意見。證據和推薦意見的評價與GRADE分級原則保持一致。
表1
擬解決的7個臨床問題
達成初步共識：通過多輪的討論，專家們逐步對上述7個問題達成一致意見，形成初步的共識內容。對于存在爭議的問題，進一步查閱文獻、補充證據。
撰寫及審核：根據專家討論的結果撰寫共識的草案，將共識草案在專家團隊內部進行傳閱審核，提出修改意見和建議。最后再邀請呼吸及肺移植領域的其他專家再次審核，以進一步修改共識的內容。
2 如何確定COVID-19相關間質性肺炎患者肺移植的時機?
在確定進行肺移植手術的最佳時機時，不僅需要關注呼吸功能，還應重點關注是否存在其他器官功能障礙情況。其中重癥COVID-19患者因病程較長，評估難度加大。在考慮到供體肺資源有限及等待者名單中其他患者存在等待風險，我們提出以下8點建議（推薦強度B，證據等級2a）。（1）患者需滿足肺移植的基本標準[19]；（2）患者年齡應﹤70歲，若≥70歲則需謹慎選擇；（3）當排除急性肺損傷恢復的可能后，才考慮肺移植，這個過程至少需要4～6周[4, 15, 20]；（4）不能僅依靠影像學檢查結果確定肺損傷的可逆性，而應結合包括肺功能在內的其他臨床特征；（5）肺移植前48 h內至少需要2次SARS-CoV-2核酸檢測陰性（2次檢測間隔至少24 h，至少有1次下呼吸道標本，如支氣管肺泡灌洗液標本）[20]，必要時可重復檢測；（6）患者神志清楚、能相互交流并配合康復治療，若為深度鎮靜狀態，則需利用多種方法排除中樞神經系統不可逆性損傷；（7）評估SARS-CoV-2感染后抗體產生情況；（8）定期對這些受體反復評估。
3 COVID-19相關間質性肺炎患者肺移植的適應證是什么？
目前，COVID-19相關的肺移植手術主要有兩個適應證：嚴重的CARDS及PCPF。
CARDS通常病情較重，需要加快進行移植評估。如已經持續2周以上ECMO支持治療，或經≥4周充分抗病毒和支持治療，更應簡化并加快評估流程，避免因長期機械通氣或ECMO支持帶來的并發癥而不利于術后康復，縮短術后生存期（推薦強度B，證據等級2b）。
CARDS患者在治療期間如病情突然發生以下導致病情持續惡化的情況，經多學科會診后可考慮行搶救性肺移植：（1）反復嚴重的細菌感染，同時排除血流感染；（2）嚴重的肺實變壞死；（3）嚴重的肺內出血或胸腔出血；（4）反復發作氣胸，常規治療效果不佳（推薦強度B，證據等級2a）。
4 門診患者肺移植評估的主要內容有哪些及如何判斷疾病可逆性？
門診患者肺移植評估的主要內容包括COVID-19感染史、既往肺部疾病史、基線肺功能檢測（pulmonary function test，PFT）、胸部CT和6分鐘步行試驗（6MWT）等。肺移植前經過足夠的醫療及康復支持后病情仍不可逆，方可考慮肺移植（推薦強度B，證據等級2a）。
隨著COVID-19流行的持續，PCPF患者數量仍在不斷增多。因此在對所有間質性肺病的鑒別診斷過程中，應常規記錄是否有嚴重的COVID-19病史。在決定把患者列入肺移植等待者名單時，應當由呼吸內科、肺移植科醫生為核心的多學科移植團隊綜合評估。為了輔助這一決策，2014 年國際心肺移植學會（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）及中華醫學會器官移植學分會就合適的轉診時間和肺移植候選者評估時機提供了指南[19]。由于ISHLT的標準及中國的評估技術規范主要針對終末期纖維化患者，但PCPF的進展速度和恢復潛力尚不完全確定，因此這類患者是否完全適用這些標準能尚存爭議。
關于PCPF進展或改善的數據有限。既往的研究[9]顯示，我們看到的纖維化部分是無法恢復的。SARS-CoV-2已被證明可直接損傷或通過激活腎素-血管緊張素系統及募集細胞因子間接損傷巨噬細胞、內皮細胞和肺泡上皮細胞。
一項包含了114例重癥COVID-19患者的前瞻性研究[21]發現，在感染6個月后，35%的患者胸部CT上仍呈現纖維化樣改變，38%的患者影像學異常完全消退，27%的患者有殘余磨玻璃影。另一項研究[22]對52 例胸部 CT 異常的COVID-19患者進行3個月隨訪，42%的患者仍殘存胸部CT異常。盡管那些有殘存影像學異常的患者出現呼吸道相關癥狀的情況更多，如咳嗽、氣喘或胸痛，但 33% 影像學異常完全吸收的患者也有上述類似癥狀，這表明病情的評估不僅要考慮影像學結果，還需參考PFT情況。一項納入57例輕至重度COVID-19患者的研究[23]顯示，75%的患者在出院后30 d出現PFT異常。此外，另一項研究[24]顯示，輕至中度COVID-19患者感染后4個月，平均肺功能指標（肺總量及彌散量）正常，而嚴重感染者在4個月后，患者平均肺功能指標均降低。總之，這些研究[25]表明，盡管有一部分患者可完全康復，但仍有一部分患者會持續存在呼吸道不適癥狀、影像學持續的肺纖維化及肺功能指標下降，其高危因素包括高齡、有吸煙或酗酒史、重癥COVID-19病史、長時間的ICU住院史以及機械通氣史 ，這部分患者是肺移植合適的受者。
在決定是否應對有癥狀的患者進行移植相關評估時，還應仔細評估SARS-CoV-2感染前未被識別的間質性肺病。這可以通過對比既往的影像學檢查結果，并獲取相關病史（SARS-CoV-2感染前的癥狀、與間質性肺病相關的職業史、暴露史以及結締組織病病史）來完成。接下來，應進行基線PFT、胸部CT和6MWT。此外，尚未進行激素治療的患者應考慮進行激素治療，因為研究顯示可能會有獲益。患者應連續隨訪并重復進行PFT、胸部 CT 和 6MWT。對于顯示IPF持續進展的患者，應考慮使用吡非尼酮或尼達尼布進行抗纖維化治療。研究[26]顯示，COVID-19患者住院后表現出較多的心理問題，因此接受肺移植評估的患者應接受心理健康障礙的篩查，包括焦慮、抑郁和其他心理健康問題。如果新發現任何心理健康問題，應在移植前接受適當心理咨詢及治療。值得關注的是，對于肺纖維化非持續進展性的患者，在考慮肺移植之前，除了需要最佳醫療支持，還應當包括足夠時間的呼吸康復管理。研究[27-29]數據顯示，這個足夠的時間建議至少6～12個月，包括建議藥物治療6個月，以及呼吸康復治療1年。
5 住院患者肺移植評估的主要適應證及禁忌證有哪些？
一般來說，有兩類患者因COVID-19相關疾病接受住院肺移植評估：一類是CARDS患者，往往在ICU接受機械通氣或ECMO支持；另一類患者雖然新SARS-CoV-2核酸檢測結果已經轉陰，但他們對氧的需求仍較高，尚未達到出院標準。這些患者都是合適的肺移植受者，可盡早開始肺移植評估。
在評估任何住院的COVID-19患者時，需要篩查移植禁忌，主要包括以下兩個方面（推薦強度B，證據等級2b）：（1）肺移植評估規范中已經包含的禁忌；（2）鼻咽拭子SARS-CoV-2核酸陽性（Ct值<35），緊急狀態下的搶救性肺移植除外。
6 COVID-19相關間質性肺炎患者肺移植的術后管理有哪些建議？
鑒于重癥COVID-19患者尚不能確定病毒完全清除，尤其是在下呼吸道。同時供體來源的病毒感染風險也可能存在。在肺移植術后，免疫誘導及免疫維持藥物的使用可能會增加SARS-CoV-2復制的風險。同時，重癥患者由于復雜的內科病程而可能伴隨院內獲得性感染、多器官功能不全、營養不良及獲得性肌無力等并發癥，為肺移植術后藥物治療方案的實施帶來困難。但是不同的研究對COVID-19肺移植受者術后并發癥的發生情況結論不一。部分研究[4]顯示，COVID-19肺移植受者與非COVID-19移植人群相比，術后并發癥風險無顯著性差異，這可能得益于移植前的嚴密的監測和評估。但也有研究[30]表明，COVID-19肺移植受者術后原發性移植物功能障礙（PGD）發生率及永久性血液透析比例更高，并且術后拔除氣管插管時間、ICU住院時間以及總住院時間都更長。以下是針對這COVID-19肺移植受者術后管理的建議。
（1）術后24 h內對受者進行1次SARS-CoV-2核酸檢測，可以選擇鼻咽拭子和經纖維支氣管鏡下呼吸道標本采樣，如結果陰性，術后管理規范可參考常規受者（推薦強度 B，證據等級2a）。
（2）對于有新發生的上呼吸道感染癥狀（尤其伴隨發熱、咽痛等）的患者，立即常規進行SARS-CoV-2核酸檢測（推薦強度B，證據等級2a）。
（3）由于免疫抑制藥物的使用，器官移植本身即是輕/中型SARS-CoV-2感染進展為重型甚至危重型患者的高危因素[31]，如果SARS-CoV-2核酸檢測陽性，符合抗病毒治療條件，應啟動抗病毒治療（推薦強度 A，證據等級1a）。
（4）免疫抑制方案應是包括鈣調磷酸酶抑制劑（CNIs）在內的多種藥物的聯合[32-34]（推薦強度B，證據等級3a）。
（5）如果SARS-CoV-2核酸檢測陽性，可考慮適量減少免疫抑制藥物的劑量，增加糖皮質激素的劑量，但不建議完全停用免疫抑制藥物 （推薦強度B，證據等級2b）。
（6）對于SARS-CoV-2核酸檢測Ct值持續≤30 的受者，可適當延長抗病毒藥物治療時間，并可換用或聯合其他抗病毒藥物治療[35-37]（推薦強度 D，證據等級5）。
（7）術后抗病毒治療應注意與免疫抑制藥物之間的相互作用，嚴格進行免疫抑制藥物及相關（例如三唑類抗真菌藥物等）藥物濃度監測（therapeutic drug monitoring，TDM），避免因藥物濃度波動較大而產生排斥反應及感染爆發（推薦強度B，證據等級2b）。
（8）對于新SARS-CoV-2核酸陽性的肺移植受者需要嚴密監測的臨床預警指標包括：白細胞總數、淋巴細胞計數、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、鐵蛋白、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A，SAA）等[38-43]，此外還需要關注多臟器功能狀態（尤其是心臟、肝臟、腎臟、造血及凝血系統功能）及是否存在移植肺功能障礙（氧合指數、呼吸頻率等）[44-47]（推薦強度 B，證據等級2a）。
（9）有條件地進行淋巴細胞亞群等免疫相關指標的監測（推薦強度 B，證據等級2b）。
7 COVID-19相關間質性肺炎患者肺移植的術后病毒檢測陽性，可以選用的治療藥物有哪些？
縱觀藥物治療部分，主要包括糖皮質激素、抗病毒的小分子藥物、抗炎藥物，其他還包括中和抗體、康復期患者血漿及SARS-CoV-2感染人免疫球蛋白等。
糖皮質激素是治療的基礎，其主要用于重型和危重型COVID-19患者。研究[6]顯示，糖皮質激素可以顯著降低此類患者的病死率，但是對于無癥狀或輕型患者無明顯獲益。可供選擇的激素種類較多，但無論選擇哪一種激素，其劑量需要結合患者的臨床特征（年齡、移植術后的時間、所使用的免疫抑制方案及主要器官功能狀態等）進行個體化調整，一般建議予以1～2 mg/kg甲潑尼龍或等量的激素用量，療程1～2周，最終逐漸減至患者的基礎激素用量（推薦強度B，證據等級2a）。
目前可以獲得的抗病毒小分子藥物包括阿茲夫定、奈瑪特韋片/利托那韋片（Paxlovid）、莫諾拉韋、氫溴酸氘瑞米德韋（VV116）和先諾特韋/利托那韋等。使用之前應仔細閱讀藥物說明書，根據患者的臟器功能狀態、所使用的免疫抑制方案等情況進行選擇，尤其需要注意藥物之間的相互作用，做好TDM及不良反應監測（推薦強度 B，證據等級 2b）。
因為缺乏高質量的循證醫學證據支持，針對SARS-CoV-2感染發生炎癥反應時如何選擇抗炎藥物，目前可參考普通人群治療相關指南。目前可供選擇的藥物包括巴瑞替尼、托珠單抗等。使用之前應仔細閱讀藥物說明書，特別注意是否存在相關禁忌證（推薦強度 D，證據等級 5）。
疫情大規模流行期間，曾使用中和抗體、康復期患者血漿及SARS-CoV-2感染人免疫球蛋白用于治療COVID-19，但其在器官移植受者中的有效性及安全性仍存在較多爭議。
8 COVID-19患者肺移植術后的隨訪有哪些建議？
在肺移植手術后，受者除了需要遵循肺移植后的常規隨訪要求，還需要增加疫情大規模流行期間，曾使用中和抗體、康復期患者血漿及SARS-CoV-2感染的監測及防護。由于肺移植受者感染疫情大規模流行期間，曾使用中和抗體、康復期患者血漿及SARS-CoV-2的特點是易感且缺乏典型癥狀，因此出院后的患者宣教和居家監測顯得尤為重要。患者宣教的內容包括居住環境的通風消毒、減少聚眾活動、佩戴口罩等。居家監測的主要內容包括是否有發熱、新出現的呼吸道癥狀（咽痛、咳嗽及氣促等）及維持基線血氧飽和度所需的用氧量增加等異常情況，應盡快自行完善疫情大規模流行期間，曾使用中和抗體、康復期患者血漿及SARS-CoV-2抗原檢測并及時就醫（推薦強度 B，證據等級2b）。
9 總結
COVID-19可能導致嚴重CARDS或PCPF，肺移植是目前唯一可行的治療方法[13]。COVID-19相關肺移植改變了各中心既往關于肺移植的認知。鑒于手術過程及術后管理的復雜性，其需要在具備高水平的移植中心由經驗豐富的多學科團隊謹慎選擇合適的受體。目前研究[20, 48]表明，COVID-19相關肺移植短期生存率與常規肺移植相當；然而，長期預后需要更長時間及更大樣本的臨床隨訪數據證實。
在全球COVID-19大流行的背景下，中國在早期即迅速開展了針對CARDS和PCPF患者的肺移植手術，各個肺移植中心也積累了大量COVID-19重癥患者搶救性肺移植的診療經驗。雖然目前國內已經處于疫情常態化管理階段，但大量因疫情影響而需要行肺移植手術的潛在受體眾多，因此，需要各個移植中心進行謹慎評估，在合適的時機選擇合適的受體，術后進行規范合理的管理，該共識旨在為提高此類患者肺移植總體預后提供參考。
利益沖突：無。
執筆：張培（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、戴晨陽（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、凌新宇（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、張坤鵬（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、孫長博（同濟大學附屬上海市肺科醫院）
討論和審稿專家（按姓名拼音排序）：蔡開燦（南方醫科大學南方醫院）、陳昶（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、陳爾真（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院）、宋振舉（復旦大學附屬中山醫院）、李謙（復旦大學附屬華山醫院）、張曉林（上海市公共衛生臨床中心）、韓威力（浙江大學醫學院附屬第一醫院）、彭桂林（廣州醫科大學附屬第一醫院）、王思樺（華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院）、趙德平（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、王海峰（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、段亮（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、謝冬（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、陳乾坤（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、何文新（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、謝惠康（同濟大學附屬上海市肺科醫院）、韓彪（蘭州大學第一附屬醫院）、李謙（復旦大學附屬華山醫院）、金鋒（山東省公共衛生臨床中心）、饒栓（南方醫科大學南方醫院）、勵新健（寧波市第一醫院）、邵豐（南京市胸科醫院）、沈琦斌（湖州市中心醫院）、沈曉詠（華東醫院）、孫健（鹽城市第一人民醫院）、譚黎杰（復旦大學附屬中山醫院）、唐華（海軍軍醫大學第二附屬醫院）、王明松（上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院）、張昊（徐州醫科大學附屬醫院）、楊明磊（中國科學院大學寧波華美醫院）、周永新（上海市同濟醫院）
