引用本文： 楊睿睿, 曹又文, 梁太平, 馬江濤, 周建, 陳鏡全. 血管腔內抗感染移植物新材料的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(2): 243-249. doi: 10.7507/1007-9424.202308011 復制
隨著外科技術和介入放射學的進步，越來越多的患者正在接受血管腔內治療。血管腔內支架可恢復阻塞或狹窄血管的血流，從而緩解疾病癥狀并改善患者生活質量。然而，移植物的廣泛應用并非沒有風險，其中相對嚴重的并發癥是血管支架的感染。血管腔內移植物感染（endograft infection，EGI）是一種嚴重并發癥，發生率為0.4%～3%，術后死亡率高達30%，即使及時取出受感染的移植物，圍術期死亡率仍高達39%，1年總生存率為44%[1]，且在術后任何時候都可能發生[2]。主動脈支架移植物感染最常見的微生物為葡萄球菌（30.1%）、鏈球菌（14.8%）和真菌（9.2%）。其中介入放射室無菌環境較傳統手術室差，持續存在的動脈瘤囊內存在血栓，傳統支架本身表面的高黏附性導致定植和機械侵蝕引起的主動脈瘺、內漏等并發癥都可能與移植物感染有關[3]。細菌黏附在移植物表面形成生物膜，導致抗生素治療變得困難且常規培養無法檢測到感染，由于其很難去除，只能通過再次手術來實現[4]。故移植物抗感染重在預防，研究人員發現了許多具有抗菌潛力的材料和結構，但也都面臨一些問題。筆者現總結新型抗感染材料的研究進展以及面臨的挑戰，希望能為未來的研究提供一些啟示和指導，推動新型抗感染血管腔內移植物的發展。
1 理想的血管腔內移植物的性能要求及實現方法
理想的血管腔內移植物既需要有普通移植物所具備的基本特性，如：具有足夠的機械強度和延展性來支撐和貼合血管壁，具有可視性使支架有效顯影；更需要具有生物相容性和抗菌性，從而預防血栓形成和EGI。
如何具備抗菌性能，從實現方法上來講，可以分為材料主體改性和表面改性兩種途徑。主體改性是在支架制備過程中加入多種材料形成復合支架，從而使其獲得或提高相關性能，如抗菌性、機械性能等，但可能會對材料本身具有的優點產生影響。表面改性是在支架制備成型之后，在支架表面進行涂層以達到抗感染的目的，通常有兩種策略，一是基于抗黏附的原理，通過物理或化學的方式改變移植物的表面粗糙度、疏水性或自由能來實現，從而有效地減少細菌黏附，降低生物膜形成的概率；二是通過覆蓋各種抗菌劑，如抗生素、無機殺菌劑、非抗生素有機殺菌劑、生物活性抗菌聚合物等，獲得殺菌效應，這種方法可控性高，但是通常改性過程非常復雜，抗菌時間短且藥力釋放不穩定[5]。
2 抗感染移植物的主體材料
2.1 金屬移植材料
316L不銹鋼、鈷鉻合金和鎳鈦合金是血管內移植物的常用金屬構成材料。它們具有良好的生物相容性和機械性能[6]，且成本相對較低，易于制造，可以作為表面改性的主體。但它們的血液相容性和生物活性較差，并且不能防止細菌黏附和生物膜的形成[7]。近年來，可吸收金屬支架材料已經引起了廣泛關注。可吸收金屬材料主要可以分為Fe、Mg和Zn基材料。令人驚喜的是，人們發現Mg和Zn能有效降低細菌的黏附、生長和增殖，且具有一定的支撐性和良好的生物相容性[7]，但是Mg的快速降解會導致pH值變化和溶血率增高，并會引發晚期再狹窄。為了解決Mg降解速率的問題，研究員們采取了各種方法。如Liang等[8]發明了含銅膜和聚b-羥基丁酸酯膜的陽極氧化鎂合金，陽極氧化鎂合金具有穩定的結構和較好的耐腐蝕性能，在人臍靜脈內皮細胞的體外實驗中表現出良好的血液相容性和抗菌性能。BIOTRONIK公司研發了在Mg的表面涂有含西羅莫司的聚左旋乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）的Magmaris支架，并于2023年開展了BIOSOLVE-Ⅳ試驗，共納入了2 066例患者，24個月的結果顯示支架表現出良好的抗狹窄性能，但有待更多的試驗論證[9]；在國內，上海交通大學開發了一種Mg-Nd-Zn-Zr合金，在豬冠狀動脈實驗中發現Mg-Nd-Zn-Zr合金在保持抗感染性能的同時，還具備抗狹窄的性能[10]。
作為新一代可吸收金屬支架材料，Zn相較于Fe和Mg具有更好的生物相容性，并且其降解性能更符合臨床需求。與Mg不同，Zn本身具有潛在的抗感染性能[11]，并且除Zn離子外，其降解產物，包括ZnO、Zn（OH）2、鋅基磷酸鹽等也能誘導抗菌反應，降低細菌在降解表面的黏附能力[12]，是具有巨大潛力的抗感染材料。如黑曲霉內生真菌合成的ZnO納米粒子在體外和小鼠全身感染模型中表現出對金黃色葡萄球菌良好的抑菌作用[13]。然而Zn離子與Mg一樣可能具有細胞毒性，會阻礙黏附和細胞遷移[14]，但是這并非不可解決。Owhal等[15]在Zn基主體中加入石墨烯納米片形成的無細胞毒性的Zn/功能化石墨烯納米片復合材料，較普通的Zn基材料具有更為優秀的機械和抗菌性能。
2.2 生物衍生材料
近幾十年來，生物衍生材料以甲殼素、殼聚糖（chitosan，CS）、絲素蛋白（silk fibroin，SF）和細菌纖維素（bacterial cellulose，BC）為代表，因其豐富的來源、良好的生物相容性和理想的生物功能而成為生物血管移植物材料研究的重點。它們的生物相容性、生物可降解性和生物活性通常比人工合成聚合物更好，但機械強度較差。
甲殼素通常存在于甲殼類動物的殼中，其衍生物CS通過甲殼素的脫乙酰化而獲得，具有良好的生物相容性和可生物降解性，并且能夠止血、抗氧化。單純的CS機械強度弱、水溶性差、穩定性低[16-17]。帶正電荷的CS分子可以干擾細菌表面上帶負電荷的殘基，從而抑制細菌的生長和增殖[18]。因CS豐富的來源并具備多種官能團的特性，不僅可以作為聚合物支架的材料之一，還是抗菌涂層的熱門材料。
BC和SF雖然沒有抗菌活性，但它們優秀的性能使其成為主體改性的潛在材料。BC是源自細菌的納米纖維材料，具有獨特的性能組合，如具有靈活性、高持水能力、親水性、結晶性、不同形狀的可塑性、高度生物相容性以及仿生物三維網絡。SF擁有優良的生物相容性、可生物降解性和低免疫原性[19-22]。它是一種多功能化合物，可以構成宏觀、微米和納米的不同尺度的不同材料，例如納米纖維、納米粒子、水凝膠、微球等。
2.3 人工合成高分子材料
目前常見的人工合成高分子材料包括石墨烯及其衍生物、聚氨酯（polyurethane，PU）、聚乳酸（poly lactic acid，PLA）等。
碳的同素異形體及其衍生物，如單層石墨烯（graphene，G）、氧化石墨烯（graphene oxide，GO）和還原氧化石墨烯（reduced graphene oxide，rGO）都具有抗菌性。G具有化學惰性和超光滑表面，可抑制細菌黏附，且其獨特的表面共軛結構和電子行為（作為惰性陰極，增強相關復合材料的電化學腐蝕）可以誘導氧化還原，干擾細菌增殖[23]。然而作為抗菌材料，它的分散性非常低且容易團聚，需要表面改性進行修飾。GO由G氧化得到，氧化官能團使其具有良好的水分散性和可溶性[24]。rGO具有較少的含氧官能團和大量的電活性位點，同時具有G和GO的特性。rGO和GO通過破壞細菌膜、脂質損傷和釋放細胞質內容物來發揮抗菌活性[25]。由于含氧官能團的存在，它們還可以通過氧化作用干擾或破壞重要的微生物過程，導致微生物死亡。Misra等[26]通過三維打印技術制備了一種摻雜有石墨烯納米顆粒的可生物降解聚合物-碳復合材料支架，與雙重藥物結合，以實現抗凝劑、抗動脈硬化劑等復合藥物的可控釋放。此外，石墨烯基材料也常常被用于合成抗菌涂層。Pan等[27]用CS功能化氧化石墨烯（the chitosan functionalized graphene oxide，GOCS），然后裝載Zn2+和1-異丙基氨基-3-（萘-1-氧基）丙-2-醇（Pro），得到GOCS@Zn/Pro復合物涂層，在增強了鎂合金的耐腐蝕性和血液相容性的同時，還能抑制感染。石墨烯涂層除了擁有良好的抗菌效果外，還具有低血小板黏附性[28]、無細胞毒性[29]、良好的血液相容性、藥物釋放和裝載特性[30]。
PU由二異氰酸酯與多元醇組成，多元醇通常由聚酯、聚酯多元醇（polyester polyols，PEP）、聚己內酯（polycaprolactone，PCL）、聚碳酸酯或聚醚組成。PU在擁有彈性、韌性和耐用性的同時又有良好的生物相容性、生物可降解性和可裁剪的化學和物理形式，用途十分廣泛，可以用于制備抗菌表面和導管、藥物遞送載體和支架。但是單純PU的親水性和細胞相容性較差，不利于細胞的黏附和生長[31]。Villani等[32]用熱塑性彈性PU作為基體，熔融復合銀、二氧化鈦和CS，發明了具有良好機械性能和抗菌效果的復合材料。Wang等[33]開發了一種功能性PU支架，可以覆蓋ZnO納米顆粒并吸附肝素，在細菌培養模型和兔皮下感染模型中表現出良好的細胞相容性、抗凝血反應和持續抗菌活性。此外，PU制備的涂層還有良好的抗菌[34]和抗血栓形成功能[35]。Lu等[34]報道了一種熱塑性PU表面改性肽聚合物，在皮下植入感染模型中表現出抗細菌生物膜性和良好的組織相容性。
PLA是一種可生物降解聚酯，擁有對映體聚D-乳酸和PLLA。PLA擁有良好的生物相容性和機械性能，但熱性能和韌性較差[36]，且在酸性和生理條件下的生物降解性較慢[37]。Douglass等[38]將S-亞硝基谷胱甘肽作為一氧化氮（nitric oxide，NO）供體與可生物降解聚合物聚羥基丁酸酯和PLA納米纖維混合，得到具有良好血液相容性的抗菌納米纖維涂層。此外，我國葛均波院士團隊[39]也以PLLA為骨架研發了XINSORB可降解聚合物支架，其表面涂有右旋聚乳酸、PLLA及西羅莫司的混合物。
2.4 復合材料
天然生物材料具有良好的生物相容性和生物降解性，高分子合成材料能夠調控自身降解速率和藥物釋放速率，故將多種材料混合制備，能克服單一材料本身的局限性，增加或提升材料的相關性能，是當下的研究熱點。例如，可以引入SF來制備CS/SF復合材料，親水的CS可以改善SF基材料的多孔結構和膨脹性能，而SF可以彌補CS基材料在機械強度方面的缺點。SF納米復合材料具有誘導免疫調節反應的巨大潛力，在CS/SF復合材料中加入天然和合成生物聚合物可以進一步提高其生物功能和理化性能，也可以作為無機非金屬（如石墨烯）和金屬納米顆粒（如Ag和Mg）的緩釋載體，抑制細菌生長[40]。Li等[41]將PCL和SF電紡成PCL/SF納米纖維，將帶相反電荷的肝素和CS通過交替沉積在納米纖維的表面，從而獲得具有良好生物相容性和抗菌性的材料。
Katepetch等[42]和Yang等[43]把BC>分別浸漬在乙酸鋅和硝酸銀中，再將不同類型的納米粒子如ZnO[42]或Ag[43]引入BC顆粒的三維納米纖維基質中；Wang等[44]通過主體改性的方法將CS引入BC，進一步用肝素進行表面改性；Butchosa等[45]在BC培養基中加入了甲殼素納米晶體。上述研究都獲得了具有抗菌活性的復合材料。
3 抗感染移植物的表面改性
目前聚酯和聚四氟乙烯是用于移植物涂層的主要類型。大部分的涂層研究是基于抗生素，還有一部分包括銀涂層移植物；密封方式主要分為明膠密封和膠原密封；涂覆的主要方法是將移植物浸泡在溶液中[46]。但是抗生素涂層容易耐藥、難以根除移植物表面的細菌生物膜、藥物釋放速率難以控制且藥物作用時間短，針對這些不足，研究者們進行了大量的研究，主要可以分為無機物涂層和有機涂層兩個方向。
3.1 無機涂層
Ag、Cu、ZnO、氮化物等無機物涂層可抑制革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的增殖，被廣泛用于抗菌涂層，并可以以納米粒子的形式存在，且較于有機化合物，無機抗菌藥物通常更穩定，很少引起耐藥性[47]。
Ag具有非凡的殺菌特性和治療能力，自古以來就在醫療中發揮著巨大作用，并且Ag及其衍生物不容易耐藥[48]。相較于銀的其他化合物，高氧化態銀（如Ag7NO11）具有更為強大的抗菌和抗生物膜功效，但長期穩定性較差[48]。與游離銀相比，銀納米擁有更大的暴露面積，增加了對微生物的作用效率。銀納米顆粒是范圍在1～100 nm之間的納米結構，有極高的醫療材料價值，具有極高的抗微生物效率，以及與其具體尺寸相關的廣譜殺菌性質[49-50]、抗癌性質和形成不同納米結構的獨特能力[51]。此外，銀納米顆粒還可以通過協同作用使各種類型的抗生素的抗菌活性增加[52]。然而銀納米粒子具有細胞毒性，這可能會制約它的進一步應用。Senocak等[53]發現316L不銹鋼涂有銀摻雜鈮氮氧化物后，在體外細菌培養實驗中對金黃色葡萄球菌菌株發揮抗菌活性。
Cu作為一種廣譜抗菌元素已被廣泛添加到生物活性植入物中。特定的Cu2+ 濃度不僅有利于增強抗菌性能[54-56]，而且有利于促進內皮細胞的黏附[57-58]、增殖[54-55, 57, 59]和遷移[59-60]，抑制動脈平滑肌的過度增殖[54-55]和血小板的黏附和活化[55]。但一旦Cu2+ 濃度超過一定閾值，就會引起細胞毒性[54]。Zhao等[61]通過等離子體增強氧化沉積在Ti-Cu合金上構建了具有納米形態的可持續高親水性Cu2O-TiO2/Ti2O3/TiO涂層，該Ti-Cu合金涂層具有完美的抗菌能力、血液相容性和明顯的促進內皮化能力。
NO是體內的氣體信使分子，有助于調節多種生物過程。因其抗血小板[62]、抗菌膜[63]、傷口愈合和炎癥調節特性而受到廣泛關注[64]。NO可以參與調節血管舒張，防止血小板黏附，抑制平滑肌細胞增殖，并幫助維持內皮細胞屏障功能。巨噬細胞也通過產生NO來達到殺菌的效果[65]。Wang等[66]以S-亞硝基硫醇為NO供體，與PU/聚乙二醇/巰基硅烷復合物發生S-亞硝基化反應，生成釋放NO的RSNO的三維網絡，形成PU/聚乙二醇-OH-巰基硅烷-NO三維涂層，在降低細胞毒性的同時，具有出色的抗生物膜形成活性。
3.2 有機涂層
有機涂層主要包括抗生素、抗菌肽（antimicrobial peptides，AMP）、抗感染聚合物等。
利福平是最常用的抗生素（33.3%），其次是環丙沙星和慶大霉素（21.2%）[46]。為了避免抗生素耐藥，部分研究者們采用多種抗生素結合的方式，如Aboshady等[67]用利福平和米諾環素結合氯己定的三重抗菌涂層結合移植物，該結合移植物在豬感染模型中表現出抗感染性能。然而絕大多數抗生素并不能有效地對抗細菌生物膜的形成。
AMP大多是由10～60個氨基酸組成的小肽[68]，存在于幾乎所有物種中，與傳統抗生素不同，常表現出凈正電荷和兩親性，從而促進與細菌膜的靜電相互作用，通過破壞細菌膜來發揮抗菌活性，故不太可能發生耐藥性[69-70]。AMP可以針對大多數革蘭陰性和革蘭陽性細菌、真菌、包膜病毒和真核寄生蟲產生抗菌作用[71]。與抗生素組合的許多AMP具有改善常規抗生素的藥代動力學的協同活性[72]。大多數AMP都是陽離子的，這種陽離子特性可以通過肽C末端部分的酰胺化來增強[73]。除了天然的AMP外，研究員們也可以對天然肽進一步修飾或者從頭設計得到人工合成AMP[74]。所以，找到或設計出對哺乳動物細胞低毒性以及對細菌膜高選擇性的AMP是當下的研究熱點[75]。Oyama等[76]報道了兩種AMP—HG2和HG4，它們對耐多藥細菌尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株具有活性。它們在感染的大蠟螟模型體內與靶細胞的細胞質膜相互作用，并可能抑制其他細胞過程，同時優先與細菌脂質結合而不是人類細胞脂質[76]。Ramalho等[77]從頭設計了AMP—IKR18，其在大蠟螟模型中對革蘭陰性和革蘭陽性細菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）具有抗菌活性，且與抗生素環丙沙星和萬古霉素聯用時顯示出協同和相加效應。
此外還可以通過合成抗細菌黏附的聚合物涂層來得到理想的移植物。如Alwine等[78]發明了新型氟化聚磷腈涂層，應用在不銹鋼上，在體外實驗中降低了葡萄球菌的黏附，抑制了生物膜的形成。季銨化聚合物涂層也具有良好的抗菌性能，并在體內模型中抑制了生物膜的形成[79-80]。一些具有先天抗菌活性的聚合物，如CS、透明質酸等，因它們的豐富性和多種官能團，也可以通過表面改性增強其固有的抗菌活性。此外，從植物組織中提取的木質素也表現出良好的抗菌作用[81-83]。
目前，聚合物涂層的新趨勢是加入其他的抗菌化合物（抗生素、金屬離子等），以獲得更高的抗菌活性和長期穩定性[84]。如CS可以和賴氨酸、阿莫西林結合組成復合物涂層，作用于納米層聚二甲基硅氧烷表面，能夠有效地抑制金黃色葡萄球菌的生長[85]。
4 小結與展望
隨著近年來血管外科手術需求的逐步增加，對血管腔內移植物性能的要求也越來越高。筆者從血管移植物的性能要求出發，回顧了主體改性和表面改性兩種策略在抗菌性能上取得的進展。在主體改性方面，全面考察了目前可供選擇的移植物材料種類，包括金屬材料、生物衍生材料、人工合成高分子材料、復合材料等，這些材料各具特點，能滿足不同情況下的需求。另外，筆者總結了各類材料的表面改性手段，例如無機涂層、有機物涂層以及聚合物涂層，它們都為提高移植物的抗菌性能開啟了新的可能。其中，復合材料尤其值得我們深入研究。復合材料能有效整合多種材料的優勢，發揮出超越單一材料的性能。通過精細調控材料的組合比例和結構，可以打造出既具有良好生物相容性、力學性能，又具備高效抗感染功能的理想移植物材料。同時，研究人員可以進一步探索抗細菌生物膜和保持穩定長時間抗菌的方法和策略，因為這是感染和治療過程中的一個重要問題。尋找新的抗生物膜和藥物釋放技術是未來移植物開發的必經之路。
綜上所述，血管腔內抗感染移植物新材料的研究正朝著更加創新和多樣化的方向發展。未來的努力應該集中在納米等技術在復合材料上的應用、抗細菌生物膜和控制藥物釋放材料的研究上，以提高材料的抗菌性能和生物相容性，為臨床應用中的感染防治提供更好的解決方案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊睿睿負責文獻總結、大綱梳理和文章撰寫；曹又文負責文獻查詢和文章修改；馬江濤負責文獻查詢；陳鏡全、周建、梁太平對論文格式及文章重要論點給予指導性意見并對最終文稿內容進行審閱。
隨著外科技術和介入放射學的進步，越來越多的患者正在接受血管腔內治療。血管腔內支架可恢復阻塞或狹窄血管的血流，從而緩解疾病癥狀并改善患者生活質量。然而，移植物的廣泛應用并非沒有風險，其中相對嚴重的并發癥是血管支架的感染。血管腔內移植物感染（endograft infection，EGI）是一種嚴重并發癥，發生率為0.4%～3%，術后死亡率高達30%，即使及時取出受感染的移植物，圍術期死亡率仍高達39%，1年總生存率為44%[1]，且在術后任何時候都可能發生[2]。主動脈支架移植物感染最常見的微生物為葡萄球菌（30.1%）、鏈球菌（14.8%）和真菌（9.2%）。其中介入放射室無菌環境較傳統手術室差，持續存在的動脈瘤囊內存在血栓，傳統支架本身表面的高黏附性導致定植和機械侵蝕引起的主動脈瘺、內漏等并發癥都可能與移植物感染有關[3]。細菌黏附在移植物表面形成生物膜，導致抗生素治療變得困難且常規培養無法檢測到感染，由于其很難去除，只能通過再次手術來實現[4]。故移植物抗感染重在預防，研究人員發現了許多具有抗菌潛力的材料和結構，但也都面臨一些問題。筆者現總結新型抗感染材料的研究進展以及面臨的挑戰，希望能為未來的研究提供一些啟示和指導，推動新型抗感染血管腔內移植物的發展。
1 理想的血管腔內移植物的性能要求及實現方法
理想的血管腔內移植物既需要有普通移植物所具備的基本特性，如：具有足夠的機械強度和延展性來支撐和貼合血管壁，具有可視性使支架有效顯影；更需要具有生物相容性和抗菌性，從而預防血栓形成和EGI。
如何具備抗菌性能，從實現方法上來講，可以分為材料主體改性和表面改性兩種途徑。主體改性是在支架制備過程中加入多種材料形成復合支架，從而使其獲得或提高相關性能，如抗菌性、機械性能等，但可能會對材料本身具有的優點產生影響。表面改性是在支架制備成型之后，在支架表面進行涂層以達到抗感染的目的，通常有兩種策略，一是基于抗黏附的原理，通過物理或化學的方式改變移植物的表面粗糙度、疏水性或自由能來實現，從而有效地減少細菌黏附，降低生物膜形成的概率；二是通過覆蓋各種抗菌劑，如抗生素、無機殺菌劑、非抗生素有機殺菌劑、生物活性抗菌聚合物等，獲得殺菌效應，這種方法可控性高，但是通常改性過程非常復雜，抗菌時間短且藥力釋放不穩定[5]。
2 抗感染移植物的主體材料
2.1 金屬移植材料
316L不銹鋼、鈷鉻合金和鎳鈦合金是血管內移植物的常用金屬構成材料。它們具有良好的生物相容性和機械性能[6]，且成本相對較低，易于制造，可以作為表面改性的主體。但它們的血液相容性和生物活性較差，并且不能防止細菌黏附和生物膜的形成[7]。近年來，可吸收金屬支架材料已經引起了廣泛關注。可吸收金屬材料主要可以分為Fe、Mg和Zn基材料。令人驚喜的是，人們發現Mg和Zn能有效降低細菌的黏附、生長和增殖，且具有一定的支撐性和良好的生物相容性[7]，但是Mg的快速降解會導致pH值變化和溶血率增高，并會引發晚期再狹窄。為了解決Mg降解速率的問題，研究員們采取了各種方法。如Liang等[8]發明了含銅膜和聚b-羥基丁酸酯膜的陽極氧化鎂合金，陽極氧化鎂合金具有穩定的結構和較好的耐腐蝕性能，在人臍靜脈內皮細胞的體外實驗中表現出良好的血液相容性和抗菌性能。BIOTRONIK公司研發了在Mg的表面涂有含西羅莫司的聚左旋乳酸（poly-L-lactic acid，PLLA）的Magmaris支架，并于2023年開展了BIOSOLVE-Ⅳ試驗，共納入了2 066例患者，24個月的結果顯示支架表現出良好的抗狹窄性能，但有待更多的試驗論證[9]；在國內，上海交通大學開發了一種Mg-Nd-Zn-Zr合金，在豬冠狀動脈實驗中發現Mg-Nd-Zn-Zr合金在保持抗感染性能的同時，還具備抗狹窄的性能[10]。
作為新一代可吸收金屬支架材料，Zn相較于Fe和Mg具有更好的生物相容性，并且其降解性能更符合臨床需求。與Mg不同，Zn本身具有潛在的抗感染性能[11]，并且除Zn離子外，其降解產物，包括ZnO、Zn（OH）2、鋅基磷酸鹽等也能誘導抗菌反應，降低細菌在降解表面的黏附能力[12]，是具有巨大潛力的抗感染材料。如黑曲霉內生真菌合成的ZnO納米粒子在體外和小鼠全身感染模型中表現出對金黃色葡萄球菌良好的抑菌作用[13]。然而Zn離子與Mg一樣可能具有細胞毒性，會阻礙黏附和細胞遷移[14]，但是這并非不可解決。Owhal等[15]在Zn基主體中加入石墨烯納米片形成的無細胞毒性的Zn/功能化石墨烯納米片復合材料，較普通的Zn基材料具有更為優秀的機械和抗菌性能。
2.2 生物衍生材料
近幾十年來，生物衍生材料以甲殼素、殼聚糖（chitosan，CS）、絲素蛋白（silk fibroin，SF）和細菌纖維素（bacterial cellulose，BC）為代表，因其豐富的來源、良好的生物相容性和理想的生物功能而成為生物血管移植物材料研究的重點。它們的生物相容性、生物可降解性和生物活性通常比人工合成聚合物更好，但機械強度較差。
甲殼素通常存在于甲殼類動物的殼中，其衍生物CS通過甲殼素的脫乙酰化而獲得，具有良好的生物相容性和可生物降解性，并且能夠止血、抗氧化。單純的CS機械強度弱、水溶性差、穩定性低[16-17]。帶正電荷的CS分子可以干擾細菌表面上帶負電荷的殘基，從而抑制細菌的生長和增殖[18]。因CS豐富的來源并具備多種官能團的特性，不僅可以作為聚合物支架的材料之一，還是抗菌涂層的熱門材料。
BC和SF雖然沒有抗菌活性，但它們優秀的性能使其成為主體改性的潛在材料。BC是源自細菌的納米纖維材料，具有獨特的性能組合，如具有靈活性、高持水能力、親水性、結晶性、不同形狀的可塑性、高度生物相容性以及仿生物三維網絡。SF擁有優良的生物相容性、可生物降解性和低免疫原性[19-22]。它是一種多功能化合物，可以構成宏觀、微米和納米的不同尺度的不同材料，例如納米纖維、納米粒子、水凝膠、微球等。
2.3 人工合成高分子材料
目前常見的人工合成高分子材料包括石墨烯及其衍生物、聚氨酯（polyurethane，PU）、聚乳酸（poly lactic acid，PLA）等。
碳的同素異形體及其衍生物，如單層石墨烯（graphene，G）、氧化石墨烯（graphene oxide，GO）和還原氧化石墨烯（reduced graphene oxide，rGO）都具有抗菌性。G具有化學惰性和超光滑表面，可抑制細菌黏附，且其獨特的表面共軛結構和電子行為（作為惰性陰極，增強相關復合材料的電化學腐蝕）可以誘導氧化還原，干擾細菌增殖[23]。然而作為抗菌材料，它的分散性非常低且容易團聚，需要表面改性進行修飾。GO由G氧化得到，氧化官能團使其具有良好的水分散性和可溶性[24]。rGO具有較少的含氧官能團和大量的電活性位點，同時具有G和GO的特性。rGO和GO通過破壞細菌膜、脂質損傷和釋放細胞質內容物來發揮抗菌活性[25]。由于含氧官能團的存在，它們還可以通過氧化作用干擾或破壞重要的微生物過程，導致微生物死亡。Misra等[26]通過三維打印技術制備了一種摻雜有石墨烯納米顆粒的可生物降解聚合物-碳復合材料支架，與雙重藥物結合，以實現抗凝劑、抗動脈硬化劑等復合藥物的可控釋放。此外，石墨烯基材料也常常被用于合成抗菌涂層。Pan等[27]用CS功能化氧化石墨烯（the chitosan functionalized graphene oxide，GOCS），然后裝載Zn2+和1-異丙基氨基-3-（萘-1-氧基）丙-2-醇（Pro），得到GOCS@Zn/Pro復合物涂層，在增強了鎂合金的耐腐蝕性和血液相容性的同時，還能抑制感染。石墨烯涂層除了擁有良好的抗菌效果外，還具有低血小板黏附性[28]、無細胞毒性[29]、良好的血液相容性、藥物釋放和裝載特性[30]。
PU由二異氰酸酯與多元醇組成，多元醇通常由聚酯、聚酯多元醇（polyester polyols，PEP）、聚己內酯（polycaprolactone，PCL）、聚碳酸酯或聚醚組成。PU在擁有彈性、韌性和耐用性的同時又有良好的生物相容性、生物可降解性和可裁剪的化學和物理形式，用途十分廣泛，可以用于制備抗菌表面和導管、藥物遞送載體和支架。但是單純PU的親水性和細胞相容性較差，不利于細胞的黏附和生長[31]。Villani等[32]用熱塑性彈性PU作為基體，熔融復合銀、二氧化鈦和CS，發明了具有良好機械性能和抗菌效果的復合材料。Wang等[33]開發了一種功能性PU支架，可以覆蓋ZnO納米顆粒并吸附肝素，在細菌培養模型和兔皮下感染模型中表現出良好的細胞相容性、抗凝血反應和持續抗菌活性。此外，PU制備的涂層還有良好的抗菌[34]和抗血栓形成功能[35]。Lu等[34]報道了一種熱塑性PU表面改性肽聚合物，在皮下植入感染模型中表現出抗細菌生物膜性和良好的組織相容性。
PLA是一種可生物降解聚酯，擁有對映體聚D-乳酸和PLLA。PLA擁有良好的生物相容性和機械性能，但熱性能和韌性較差[36]，且在酸性和生理條件下的生物降解性較慢[37]。Douglass等[38]將S-亞硝基谷胱甘肽作為一氧化氮（nitric oxide，NO）供體與可生物降解聚合物聚羥基丁酸酯和PLA納米纖維混合，得到具有良好血液相容性的抗菌納米纖維涂層。此外，我國葛均波院士團隊[39]也以PLLA為骨架研發了XINSORB可降解聚合物支架，其表面涂有右旋聚乳酸、PLLA及西羅莫司的混合物。
2.4 復合材料
天然生物材料具有良好的生物相容性和生物降解性，高分子合成材料能夠調控自身降解速率和藥物釋放速率，故將多種材料混合制備，能克服單一材料本身的局限性，增加或提升材料的相關性能，是當下的研究熱點。例如，可以引入SF來制備CS/SF復合材料，親水的CS可以改善SF基材料的多孔結構和膨脹性能，而SF可以彌補CS基材料在機械強度方面的缺點。SF納米復合材料具有誘導免疫調節反應的巨大潛力，在CS/SF復合材料中加入天然和合成生物聚合物可以進一步提高其生物功能和理化性能，也可以作為無機非金屬（如石墨烯）和金屬納米顆粒（如Ag和Mg）的緩釋載體，抑制細菌生長[40]。Li等[41]將PCL和SF電紡成PCL/SF納米纖維，將帶相反電荷的肝素和CS通過交替沉積在納米纖維的表面，從而獲得具有良好生物相容性和抗菌性的材料。
Katepetch等[42]和Yang等[43]把BC>分別浸漬在乙酸鋅和硝酸銀中，再將不同類型的納米粒子如ZnO[42]或Ag[43]引入BC顆粒的三維納米纖維基質中；Wang等[44]通過主體改性的方法將CS引入BC，進一步用肝素進行表面改性；Butchosa等[45]在BC培養基中加入了甲殼素納米晶體。上述研究都獲得了具有抗菌活性的復合材料。
3 抗感染移植物的表面改性
目前聚酯和聚四氟乙烯是用于移植物涂層的主要類型。大部分的涂層研究是基于抗生素，還有一部分包括銀涂層移植物；密封方式主要分為明膠密封和膠原密封；涂覆的主要方法是將移植物浸泡在溶液中[46]。但是抗生素涂層容易耐藥、難以根除移植物表面的細菌生物膜、藥物釋放速率難以控制且藥物作用時間短，針對這些不足，研究者們進行了大量的研究，主要可以分為無機物涂層和有機涂層兩個方向。
3.1 無機涂層
Ag、Cu、ZnO、氮化物等無機物涂層可抑制革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的增殖，被廣泛用于抗菌涂層，并可以以納米粒子的形式存在，且較于有機化合物，無機抗菌藥物通常更穩定，很少引起耐藥性[47]。
Ag具有非凡的殺菌特性和治療能力，自古以來就在醫療中發揮著巨大作用，并且Ag及其衍生物不容易耐藥[48]。相較于銀的其他化合物，高氧化態銀（如Ag7NO11）具有更為強大的抗菌和抗生物膜功效，但長期穩定性較差[48]。與游離銀相比，銀納米擁有更大的暴露面積，增加了對微生物的作用效率。銀納米顆粒是范圍在1～100 nm之間的納米結構，有極高的醫療材料價值，具有極高的抗微生物效率，以及與其具體尺寸相關的廣譜殺菌性質[49-50]、抗癌性質和形成不同納米結構的獨特能力[51]。此外，銀納米顆粒還可以通過協同作用使各種類型的抗生素的抗菌活性增加[52]。然而銀納米粒子具有細胞毒性，這可能會制約它的進一步應用。Senocak等[53]發現316L不銹鋼涂有銀摻雜鈮氮氧化物后，在體外細菌培養實驗中對金黃色葡萄球菌菌株發揮抗菌活性。
Cu作為一種廣譜抗菌元素已被廣泛添加到生物活性植入物中。特定的Cu2+ 濃度不僅有利于增強抗菌性能[54-56]，而且有利于促進內皮細胞的黏附[57-58]、增殖[54-55, 57, 59]和遷移[59-60]，抑制動脈平滑肌的過度增殖[54-55]和血小板的黏附和活化[55]。但一旦Cu2+ 濃度超過一定閾值，就會引起細胞毒性[54]。Zhao等[61]通過等離子體增強氧化沉積在Ti-Cu合金上構建了具有納米形態的可持續高親水性Cu2O-TiO2/Ti2O3/TiO涂層，該Ti-Cu合金涂層具有完美的抗菌能力、血液相容性和明顯的促進內皮化能力。
NO是體內的氣體信使分子，有助于調節多種生物過程。因其抗血小板[62]、抗菌膜[63]、傷口愈合和炎癥調節特性而受到廣泛關注[64]。NO可以參與調節血管舒張，防止血小板黏附，抑制平滑肌細胞增殖，并幫助維持內皮細胞屏障功能。巨噬細胞也通過產生NO來達到殺菌的效果[65]。Wang等[66]以S-亞硝基硫醇為NO供體，與PU/聚乙二醇/巰基硅烷復合物發生S-亞硝基化反應，生成釋放NO的RSNO的三維網絡，形成PU/聚乙二醇-OH-巰基硅烷-NO三維涂層，在降低細胞毒性的同時，具有出色的抗生物膜形成活性。
3.2 有機涂層
有機涂層主要包括抗生素、抗菌肽（antimicrobial peptides，AMP）、抗感染聚合物等。
利福平是最常用的抗生素（33.3%），其次是環丙沙星和慶大霉素（21.2%）[46]。為了避免抗生素耐藥，部分研究者們采用多種抗生素結合的方式，如Aboshady等[67]用利福平和米諾環素結合氯己定的三重抗菌涂層結合移植物，該結合移植物在豬感染模型中表現出抗感染性能。然而絕大多數抗生素并不能有效地對抗細菌生物膜的形成。
AMP大多是由10～60個氨基酸組成的小肽[68]，存在于幾乎所有物種中，與傳統抗生素不同，常表現出凈正電荷和兩親性，從而促進與細菌膜的靜電相互作用，通過破壞細菌膜來發揮抗菌活性，故不太可能發生耐藥性[69-70]。AMP可以針對大多數革蘭陰性和革蘭陽性細菌、真菌、包膜病毒和真核寄生蟲產生抗菌作用[71]。與抗生素組合的許多AMP具有改善常規抗生素的藥代動力學的協同活性[72]。大多數AMP都是陽離子的，這種陽離子特性可以通過肽C末端部分的酰胺化來增強[73]。除了天然的AMP外，研究員們也可以對天然肽進一步修飾或者從頭設計得到人工合成AMP[74]。所以，找到或設計出對哺乳動物細胞低毒性以及對細菌膜高選擇性的AMP是當下的研究熱點[75]。Oyama等[76]報道了兩種AMP—HG2和HG4，它們對耐多藥細菌尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株具有活性。它們在感染的大蠟螟模型體內與靶細胞的細胞質膜相互作用，并可能抑制其他細胞過程，同時優先與細菌脂質結合而不是人類細胞脂質[76]。Ramalho等[77]從頭設計了AMP—IKR18，其在大蠟螟模型中對革蘭陰性和革蘭陽性細菌（包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）具有抗菌活性，且與抗生素環丙沙星和萬古霉素聯用時顯示出協同和相加效應。
此外還可以通過合成抗細菌黏附的聚合物涂層來得到理想的移植物。如Alwine等[78]發明了新型氟化聚磷腈涂層，應用在不銹鋼上，在體外實驗中降低了葡萄球菌的黏附，抑制了生物膜的形成。季銨化聚合物涂層也具有良好的抗菌性能，并在體內模型中抑制了生物膜的形成[79-80]。一些具有先天抗菌活性的聚合物，如CS、透明質酸等，因它們的豐富性和多種官能團，也可以通過表面改性增強其固有的抗菌活性。此外，從植物組織中提取的木質素也表現出良好的抗菌作用[81-83]。
目前，聚合物涂層的新趨勢是加入其他的抗菌化合物（抗生素、金屬離子等），以獲得更高的抗菌活性和長期穩定性[84]。如CS可以和賴氨酸、阿莫西林結合組成復合物涂層，作用于納米層聚二甲基硅氧烷表面，能夠有效地抑制金黃色葡萄球菌的生長[85]。
4 小結與展望
隨著近年來血管外科手術需求的逐步增加，對血管腔內移植物性能的要求也越來越高。筆者從血管移植物的性能要求出發，回顧了主體改性和表面改性兩種策略在抗菌性能上取得的進展。在主體改性方面，全面考察了目前可供選擇的移植物材料種類，包括金屬材料、生物衍生材料、人工合成高分子材料、復合材料等，這些材料各具特點，能滿足不同情況下的需求。另外，筆者總結了各類材料的表面改性手段，例如無機涂層、有機物涂層以及聚合物涂層，它們都為提高移植物的抗菌性能開啟了新的可能。其中，復合材料尤其值得我們深入研究。復合材料能有效整合多種材料的優勢，發揮出超越單一材料的性能。通過精細調控材料的組合比例和結構，可以打造出既具有良好生物相容性、力學性能，又具備高效抗感染功能的理想移植物材料。同時，研究人員可以進一步探索抗細菌生物膜和保持穩定長時間抗菌的方法和策略，因為這是感染和治療過程中的一個重要問題。尋找新的抗生物膜和藥物釋放技術是未來移植物開發的必經之路。
綜上所述，血管腔內抗感染移植物新材料的研究正朝著更加創新和多樣化的方向發展。未來的努力應該集中在納米等技術在復合材料上的應用、抗細菌生物膜和控制藥物釋放材料的研究上，以提高材料的抗菌性能和生物相容性，為臨床應用中的感染防治提供更好的解決方案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：楊睿睿負責文獻總結、大綱梳理和文章撰寫；曹又文負責文獻查詢和文章修改；馬江濤負責文獻查詢；陳鏡全、周建、梁太平對論文格式及文章重要論點給予指導性意見并對最終文稿內容進行審閱。