包蟲病，特別是泡狀包蟲病（alveolar echino-coccosis，AE），是由多房棘球蚴引起的人畜共患寄生蟲病。主要的靶器官是肝臟，導致肝泡狀棘球蚴病（hepatic alveolar echinococcosis，HAE）[1]。HAE通常被稱為“蟲癌”，表現出侵襲性的腫瘤樣生長，導致重要的肝內血管和鄰近器官的廣泛侵犯[2]。事實證明，AE 是一種致命的疾病，未經治療的死亡率超過90%[3]。根治性肝切除是HAE的主要干預措施[4]。然而，由于HAE發作的隱蔽性和廣泛的血管侵犯，往往會造成診斷的延誤，只有35%的患者適合傳統的根治性肝切除術[5]。HAE往往侵犯重要的肝內血管或膽管，其病變的異質性導致了復雜的肝臟解剖空間關系，使得手術方式復雜化。雖然可采用肝部分切除術或膽管引流等干預措施，但患者長期生存的獲益微乎其微[6-9]。
盡管存在這些障礙，但隨著肝膽外科和移植技術的進步已經使得根治性肝切除術聯合血管和（或）膽管重建（radical hepatectomy combined with vascular and/or bile duct reconstruction，RHVBR）成為了治療伴血管侵犯HAE的有效手術方法。鑒于原發感染和有癥狀的HAE發作之間的間隔時間較長，以及無病肝葉的代償能力，外科醫生會根據足夠的剩余肝體積（remnant liver volume，RLV）和重建的可行性進行復雜的、高風險的根治治療。然而，由于缺乏隨機臨床試驗和有限的大樣本隊列研究，進一步推廣這類手術較為困難[10]。在RHVBR手術廣泛應用之前，必須要有充分的可行性和安全性證據，特別是關于學習曲線的證據。四川大學華西醫院（以下簡稱我院）位鄰全球發病率最高的AE流行中心[11]，開創性地將肝移植（liver transplantation，LT）作為治療伴血管廣泛侵犯的復雜HAE的手術方法[12-14]取得了良好的療效并獲得了業界的認可。本研究為單中心回顧性隊列研究，總結了伴血管侵犯的HAE患者接受RHVBR手術的治療結果，并評估了RHVBR手術的學習曲線，旨在探討RHVBR手術的可行性和安全性，為臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究系回顧性研究，并通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會的審批，批文編號：2021275A，且遵循了1975年《赫爾辛基宣言》 。本研究納入了2010年1月至2018年12月期間我院連續診斷的 HAE 患者608例，診斷標準遵循歐洲AE合作監測網絡和世界衛生組織棘球蚴病非正式專家工作組于2006年針對AE提出的PNM分期系統[15]，根據上述診斷標準，608例中伴有血管浸潤的HAE患者有425例。再根據行RHVBR手術的患者所需條件：① 患者狀況良好，擁有足夠的RLV，肝腎功能正常；② 對于存在肝外包蟲病灶的患者，手術可切除病灶或可通過阿苯達唑控制病灶；③ 對于經皮肝穿刺膽管引流術治療后出現膽汁淤積性黃疸的患者，其血清總膽紅素水平不應超過正常值上限的2倍。共有213例患者接受了RHVBR手術，再排除10例失訪患者，本研究最終納入分析患者203例。
1.2 術前評估
對本研究納入患者，為了評估病變特征，血管、膽管及鄰近器官受累和遠處轉移的可能性，所有患者均接受了全面的影像學檢查，包括上腹部常規增強CT、MRI、正電子發射計算機斷層顯像 （positron emission tomography-CT，PET-CT）和腹部CT血管成像并利用三維（3D）成像分析系統（EDDA Technology，Inc. USA）對采集的成像數據進行三維重建，可視化了解血管和膽管的解剖結構、病變的空間位置、虛擬切除以進行手術規劃，以及估計RLV[16]。
1.3 外科手術方式
納入研究的患者均由同一外科團隊進行治療，該團隊由在肝移植血管重建方面擁有豐富經驗的肝臟外科醫生領導。所有患者均接受了肝切除術并根治性切除病變，同時對有廣泛血管或膽管受侵犯病例進行了受損血管或膽管的個體化重建。根治性切除的定義是完全切除病變，病理學檢查證實為陰性切緣，術后影像學檢查證實肝臟無殘留病灶。中心型HAE病變常侵犯第二肝門，并沿Glisson系統浸潤，因此重建過程主要涉及流出道、門靜脈和膽管。流出道重建采用側方縫合或下腔靜脈缺損處人工補片修復；在某些極端情況下，則需用人工血管移植物完全替代肝后腔靜脈[17-18]。對于靜脈壁的缺損采用連續縫合法修復，門靜脈斷端重建采用端端吻合術。對于膽管受損病例，在可能的情況下進行端端吻合；如果殘端長度不足，則采用膽腸吻合術。術后所有患者均接受阿苯達唑15 mg/（kg?d）的標準方案治療，療程2年。患者出院后每隔3～6個月進行定期隨訪，隨訪時進行常規CT掃描，以確定潛在的復發和并發癥。
1.4 患者資料收集
收集患者的一般資料，包括患者人口統計學、病史、乙肝病毒感染、PNM分期、鄰近器官侵犯、遠處轉移、病變數量和直徑、血管侵犯和肝功能。采用Clavien-Dindo分級[19]和綜合并發癥指數 [20]評估并發癥情況，嚴重并發癥定義為 ≥Ⅲa級的并發癥。主要結局指標包括術后90 d內的嚴重并發癥發生率和死亡率。次要結局指標包括切除肝段的數量、聯合切除聯合切除 ［因肝周廣泛浸潤聯合切除鄰近器官和（或）組織］、術中管道重建（包括肝靜脈流出道重建、膽管重建和門靜脈重建）、手術時間、術中出血量、輸血量、住重癥監護病房時間和術后總住院時間。
1.5 累積和（cumulative sum，CUSUM）和風險調整累積和（risk-adjusted cumulative sum，RA-CUSUM）分析方法
1.5.1 CUSUM 分析
CUSUM是時間加權控制圖法，將本研究納入分析病例按時間順序排列，從最早到最近，然后計算每一例患者次要結局指標的觀測值與目標值的偏離程度，通過求和的方法計算出CUSUM 值，并通過構建 CUSUM 曲線來評估所有結局指標的學習曲線。
1.5.2 RA-CUSUM分析
該方法通過繪制分類變量的預期結果與觀察結果之間的累積差異，動態評估特定外科手術的學習曲線。首先進行單因素logistic回歸分析，選擇有統計學意義的因素再進行多變量logistic回歸分析，以辨別和評估與術后嚴重并發癥相關聯的因素；將最終篩選出的因素進行RA-CUSUM分析，以評估RHVBR手術的學習曲線，當無嚴重并發癥時，曲線上升；當有嚴重并發癥時，曲線下降。
1.6 統計學方法
采用EMPOWER?（www.empower stats.com；X&Y Solutions，Inc. Boston，MA）和GraphPad Prism 7.0（GraphPad Prism Software）進行統計學分析。符合正態分布的連續變量用均數±標準差（
±s）表示，不符合正態分布者以中位數（M）及四分位間距（IQR）表示；分類數據采用“例（%）”表示。對嚴重并發癥影響因素行單因素和多因素logistic回歸模型分析。檢驗水準α=0.05，雙尾檢驗。
2 結果
2.1 患者基本特征
本研究納入的203例患者中男103例，女100例；年齡（38.7±12.1）歲。體質量指數（body mass index，BMI）為（22.0±3.5）kg/m2。203例患者均接受了根治性肝切除術，其中行血管和（膽管）重建患者75例。在接受根治性肝切除術前，只有15例（7.4%）患者接受過規律抗寄生蟲藥物治療；41例（20.2%）患者有既往手術史。203例患者按PNM分期的基線資料見表1。
表1
203例患者按PNM分級的基線資料
2.2 圍手術期結果
納入研究的203例患者的切除肝段數為（3.5±1.4）個，手術時間為（537.9±207.6）min。術中出血量為（616.5±724.7）mL，術中輸血率為23.6%。廣泛侵犯鄰近器官組織者57例，占28.1%。在整個隊列中，36.9%（75/203）的患者接受了聯合重建手術，其中30例次（14.8%）接受了肝靜脈流出道重建，35例次（17.2%）接受了門靜脈重建，44例次（21.7%）接受了膽管重建。
203例患者術后出現并發癥65例，并發癥發生率為32.0%；其中嚴重并發癥29例（14.3%）。術后90 d內死亡3例（1.5%），均為PNM 分期Ⅳ期），其中1例患者盡管接受了急診血栓切除和再吻合術，但仍因門脈血栓形成而死亡。另2例患者因肝周廣泛浸潤而接受膈肌和腎臟聯合切除術，最終因腹腔內出血死亡。
2.3 RA-CUSUM 及CUSUM分析結果
首先經單因素logistic回歸模型分析篩選出P<0.1 的因素有手術史、乙肝病毒感染史、PNM分期和病變直徑（表2），然后將這些因素再納入多因素logistic回歸模型進行分析，篩選出了與RHVBR術后嚴重并發癥相關聯的因素有手術史和PNM分期（表3），該模型預測嚴重并發癥發生的曲線下面積為0.77，95% CI為（0.67，0.87），校準性能穩定。然后采用RA-CUSUM方法繪制與嚴重并發癥相關的學習曲線，結果見圖1a。由圖1a可見，在隊列的早期階段，嚴重并發癥發生病例數激增，在第54例手術時達到曲線的最低點，在隨后的30～40例手術為較為持續的平臺期，在90例后嚴重并發癥發生病例數逐漸下降。采用CUSUM方法分析的次要結局指標結果見圖1b～1d。由圖1b～1d可見：手術時間在完成第56例手術后則開始逐漸縮短；失血量在完成第57例手術時達到最低點，在完成第90例之后再出現下降；術后總住院時間的曲線最低點在完成第46例處，隨后在病例92之后的曲線再有所下降。
表2
嚴重并發癥影響因素的單因素logistic回歸分析結果
表3
嚴重并發癥影響因素的多因素logistic回歸分析結果
圖1
示本研究納入患者術后嚴重并發癥的RA-CUSUM分析結果（a）以及手術時間（b）、術中出血量（c）和術后總住院時間（d）的CUSUM分析結果
2.4 2個學習階段次要結局指標比較結果
根據CUSUM分析結果，本研究以第53例手術病例為截點，將整個研究隊列分為2個學習階段：即第1學習階段包括病例1～53（n=53），第2學習階段包括病例54～203（n=150）。與第1學習階段比較，第2學習階段病例的手術時間和術后總住院時間縮短、嚴重并發癥發生率降低、切除肝段數量增多，其差異均有統計學意義（P＜0.05），其他術中和術后相關指標兩學習階段比較差異無統計學意義（P＞0.05）；在排除外科手術史、乙肝病毒感染、PNM分期和病變直徑影響因素后，結果同上。具體見表4。
表4
不同學習階段術中和術后相關指標比較結果
3 討論
AE特別是 HAE 的治療一直是醫學界關注的課題，特別是涉及血管侵犯且必須進行血管重建的HAE。本研究通過對接受RHVBR的HAE患者進行隊列分析，納入分析病例的手術時間為（537.9±207.6）min，術中失血量為 617.3（138.9，1 094.2）mL，術后主要并發癥發生率為32.0%（65/203），90 d內死亡3例。采用RA-CUSUM法評估RHVBR的學習曲線，其結果顯示，要改善術后主要并發癥的學習曲線大約需要手術團隊完成54次手術。該結果提示，經驗豐富的肝膽外科團隊可以安全地對血管受侵的 HAE 患者實施RHVBR手術治療。
在我國，每年有超過 16 000 例 AE 病例，約占全球 AE 病例的 90%[21]，經濟負擔巨大[22-23]，需要開展廣泛的研究、預防和治療工作。 AE早期癥狀輕微，導致就診延遲，晚期出現血管浸潤，難以治療[24]。因此，對于伴有血管浸潤的HAE患者，外科團隊應不斷完善手術切除治療策略，以改善患者的預后。
根據WHO推薦的PNM分期系統[15]，根治性切除術僅限于P1N0M0和P2N0M0 的HAE患者，病變不超過1個肝葉。筆者所在團隊治療HAE采取了積極的聯合根治性切除策略，與WHO的建議不同，其原因如下：① 藥物治療和其他姑息治療盡管在穩定HAE病情和提高患者生活質量方面有效，但仍有局限性，由于居住地偏遠和對維持這些治療費用的擔憂，患者對治療的依從性較差[25]。② 患者年齡偏年輕，治療愿望迫切，且能夠承受較大面積的手術。因此，在基于病變可切除的前提下，筆者所在團隊對血管受侵的HAE患者實施了RHVBR手術，以最大限度地使患者獲益[6，26]。
本研究采用 RA-CUSUM 和 CUSUM 法評估RHVBR手術的學習曲線，僅依靠單一的結局指標（主要并發癥發生率）是不夠的，為了更全面地評估RHVBR手術的學習曲線，本研究還納入了其他結局指標如手術時間、失血量和術后總住院時間，并采用傳統的 CUSUM 法來評估RHVBR手術的學習曲線以增強其敏感度[27]。其結果顯示，手術時間、失血量和術后總住院時間的曲線最低點分別為 56、57 和 46例，與嚴重并發癥的 RA-CUSUM 評估結果相似。從失血量和術后總住院時間的學習曲線變化趨勢看，從曲線截點57 例和 46例之后有升降起伏，分析其原因可能與筆者所在團隊對該手術方式進一步修改完善有關。由于本研究病例數量有限，RHVBR手術的學習曲線變化趨勢無法得到統計證實。因此需要進一步擴大樣本量來探索RHVBR手術的學習曲線變化趨勢的復雜性。
本研究根據CUSUM分析結果，以53例為截點，將整個研究隊列分為了2個學習階段，進一步分析2個學習階段的術中和術后相關指標的異同，結果顯示：與第1學習階段比較，第2學習階段病例的手術時間和術后總住院時間縮短、嚴重并發癥發生率降低、切除肝段數量增多，其差異均有統計學意義（P＜0.05），其他術中和術后相關指標兩學習階段比較差異無統計學意義（P＞0.05）。該結果提示，RHVBR手術在2個學習階段的術中指標基本保持穩定，這與手術團隊從早期的學習階段就做好了充分準備有關；術后指標在2個學習階段存在差異，提示對于HAE患者必須采取個體化重建手術并熟練掌握血管和膽管重建技術，以改善患者的預后。
通過本研究分析結果，筆者認為：其所在團隊的重建外科經驗主要從肝移植手術及復雜肝切除手術中獲得，開展HAE手術初期應先從流出道浸潤且鄰近器官無明顯侵犯的病例開始，重建第一肝門和（或）進行聯合切除術會顯著增加手術的復雜性。與其他手術不同，RHVBR手術需要掌握血管重建等專業技能，最好在大型移植中心進行。規模較小或經驗不足的中心在進行此類手術時可能會因為患者數量有限而難以在合理的時間內達到學習曲線的截點病例。本研究評估了RHVBR手術的學習曲線，代表了由經驗豐富的肝膽外科團隊實施難度較高的手術學習過程，可以為治療復雜 HAE 的術者提供參考。
本研究也存在一定局限性。① 本研究納入分析的患者樣本量偏少，樣本量的減少可能會影響統計分析結果的準確性和可靠性。② 本研究為回顧性研究，可能會存在選擇偏差。③ 這種回顧性設計的結果的普適性不高，而是局限于特定的研究隊列。④ 未納入手術復雜性更高的實施離體肝切除術和自體肝移植的患者。
4 結論
本研究結果證實了RHVBR手術治療伴有血管和（或）膽管侵犯HAE的可行性和安全性。在滿足由具有豐富移植手術及復雜肝臟切除手術經驗的肝膽外科團隊進行手術的條件下，足以掌握RHVBR手術的所需累積的手術例數至少為54例。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：潘毅林負責論文設計、數據收集與分析、撰寫論文、統計分析及作圖；龐華勝負責收集數據；王文濤負責論文設計并指導修改論文、審閱論文。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會的審批，批文編號：2021275A。
包蟲病，特別是泡狀包蟲病（alveolar echino-coccosis，AE），是由多房棘球蚴引起的人畜共患寄生蟲病。主要的靶器官是肝臟，導致肝泡狀棘球蚴病（hepatic alveolar echinococcosis，HAE）[1]。HAE通常被稱為“蟲癌”，表現出侵襲性的腫瘤樣生長，導致重要的肝內血管和鄰近器官的廣泛侵犯[2]。事實證明，AE 是一種致命的疾病，未經治療的死亡率超過90%[3]。根治性肝切除是HAE的主要干預措施[4]。然而，由于HAE發作的隱蔽性和廣泛的血管侵犯，往往會造成診斷的延誤，只有35%的患者適合傳統的根治性肝切除術[5]。HAE往往侵犯重要的肝內血管或膽管，其病變的異質性導致了復雜的肝臟解剖空間關系，使得手術方式復雜化。雖然可采用肝部分切除術或膽管引流等干預措施，但患者長期生存的獲益微乎其微[6-9]。
盡管存在這些障礙，但隨著肝膽外科和移植技術的進步已經使得根治性肝切除術聯合血管和（或）膽管重建（radical hepatectomy combined with vascular and/or bile duct reconstruction，RHVBR）成為了治療伴血管侵犯HAE的有效手術方法。鑒于原發感染和有癥狀的HAE發作之間的間隔時間較長，以及無病肝葉的代償能力，外科醫生會根據足夠的剩余肝體積（remnant liver volume，RLV）和重建的可行性進行復雜的、高風險的根治治療。然而，由于缺乏隨機臨床試驗和有限的大樣本隊列研究，進一步推廣這類手術較為困難[10]。在RHVBR手術廣泛應用之前，必須要有充分的可行性和安全性證據，特別是關于學習曲線的證據。四川大學華西醫院（以下簡稱我院）位鄰全球發病率最高的AE流行中心[11]，開創性地將肝移植（liver transplantation，LT）作為治療伴血管廣泛侵犯的復雜HAE的手術方法[12-14]取得了良好的療效并獲得了業界的認可。本研究為單中心回顧性隊列研究，總結了伴血管侵犯的HAE患者接受RHVBR手術的治療結果，并評估了RHVBR手術的學習曲線，旨在探討RHVBR手術的可行性和安全性，為臨床應用提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究系回顧性研究，并通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會的審批，批文編號：2021275A，且遵循了1975年《赫爾辛基宣言》 。本研究納入了2010年1月至2018年12月期間我院連續診斷的 HAE 患者608例，診斷標準遵循歐洲AE合作監測網絡和世界衛生組織棘球蚴病非正式專家工作組于2006年針對AE提出的PNM分期系統[15]，根據上述診斷標準，608例中伴有血管浸潤的HAE患者有425例。再根據行RHVBR手術的患者所需條件：① 患者狀況良好，擁有足夠的RLV，肝腎功能正常；② 對于存在肝外包蟲病灶的患者，手術可切除病灶或可通過阿苯達唑控制病灶；③ 對于經皮肝穿刺膽管引流術治療后出現膽汁淤積性黃疸的患者，其血清總膽紅素水平不應超過正常值上限的2倍。共有213例患者接受了RHVBR手術，再排除10例失訪患者，本研究最終納入分析患者203例。
1.2 術前評估
對本研究納入患者，為了評估病變特征，血管、膽管及鄰近器官受累和遠處轉移的可能性，所有患者均接受了全面的影像學檢查，包括上腹部常規增強CT、MRI、正電子發射計算機斷層顯像 （positron emission tomography-CT，PET-CT）和腹部CT血管成像并利用三維（3D）成像分析系統（EDDA Technology，Inc. USA）對采集的成像數據進行三維重建，可視化了解血管和膽管的解剖結構、病變的空間位置、虛擬切除以進行手術規劃，以及估計RLV[16]。
1.3 外科手術方式
納入研究的患者均由同一外科團隊進行治療，該團隊由在肝移植血管重建方面擁有豐富經驗的肝臟外科醫生領導。所有患者均接受了肝切除術并根治性切除病變，同時對有廣泛血管或膽管受侵犯病例進行了受損血管或膽管的個體化重建。根治性切除的定義是完全切除病變，病理學檢查證實為陰性切緣，術后影像學檢查證實肝臟無殘留病灶。中心型HAE病變常侵犯第二肝門，并沿Glisson系統浸潤，因此重建過程主要涉及流出道、門靜脈和膽管。流出道重建采用側方縫合或下腔靜脈缺損處人工補片修復；在某些極端情況下，則需用人工血管移植物完全替代肝后腔靜脈[17-18]。對于靜脈壁的缺損采用連續縫合法修復，門靜脈斷端重建采用端端吻合術。對于膽管受損病例，在可能的情況下進行端端吻合；如果殘端長度不足，則采用膽腸吻合術。術后所有患者均接受阿苯達唑15 mg/（kg?d）的標準方案治療，療程2年。患者出院后每隔3～6個月進行定期隨訪，隨訪時進行常規CT掃描，以確定潛在的復發和并發癥。
1.4 患者資料收集
收集患者的一般資料，包括患者人口統計學、病史、乙肝病毒感染、PNM分期、鄰近器官侵犯、遠處轉移、病變數量和直徑、血管侵犯和肝功能。采用Clavien-Dindo分級[19]和綜合并發癥指數 [20]評估并發癥情況，嚴重并發癥定義為 ≥Ⅲa級的并發癥。主要結局指標包括術后90 d內的嚴重并發癥發生率和死亡率。次要結局指標包括切除肝段的數量、聯合切除聯合切除 ［因肝周廣泛浸潤聯合切除鄰近器官和（或）組織］、術中管道重建（包括肝靜脈流出道重建、膽管重建和門靜脈重建）、手術時間、術中出血量、輸血量、住重癥監護病房時間和術后總住院時間。
1.5 累積和（cumulative sum，CUSUM）和風險調整累積和（risk-adjusted cumulative sum，RA-CUSUM）分析方法
1.5.1 CUSUM 分析
CUSUM是時間加權控制圖法，將本研究納入分析病例按時間順序排列，從最早到最近，然后計算每一例患者次要結局指標的觀測值與目標值的偏離程度，通過求和的方法計算出CUSUM 值，并通過構建 CUSUM 曲線來評估所有結局指標的學習曲線。
1.5.2 RA-CUSUM分析
該方法通過繪制分類變量的預期結果與觀察結果之間的累積差異，動態評估特定外科手術的學習曲線。首先進行單因素logistic回歸分析，選擇有統計學意義的因素再進行多變量logistic回歸分析，以辨別和評估與術后嚴重并發癥相關聯的因素；將最終篩選出的因素進行RA-CUSUM分析，以評估RHVBR手術的學習曲線，當無嚴重并發癥時，曲線上升；當有嚴重并發癥時，曲線下降。
1.6 統計學方法
采用EMPOWER?（www.empower stats.com；X&Y Solutions，Inc. Boston，MA）和GraphPad Prism 7.0（GraphPad Prism Software）進行統計學分析。符合正態分布的連續變量用均數±標準差（±s）表示，不符合正態分布者以中位數（M）及四分位間距（IQR）表示；分類數據采用“例（%）”表示。對嚴重并發癥影響因素行單因素和多因素logistic回歸模型分析。檢驗水準α=0.05，雙尾檢驗。
2 結果
2.1 患者基本特征
本研究納入的203例患者中男103例，女100例；年齡（38.7±12.1）歲。體質量指數（body mass index，BMI）為（22.0±3.5）kg/m2。203例患者均接受了根治性肝切除術，其中行血管和（膽管）重建患者75例。在接受根治性肝切除術前，只有15例（7.4%）患者接受過規律抗寄生蟲藥物治療；41例（20.2%）患者有既往手術史。203例患者按PNM分期的基線資料見表1。
表1
203例患者按PNM分級的基線資料
2.2 圍手術期結果
納入研究的203例患者的切除肝段數為（3.5±1.4）個，手術時間為（537.9±207.6）min。術中出血量為（616.5±724.7）mL，術中輸血率為23.6%。廣泛侵犯鄰近器官組織者57例，占28.1%。在整個隊列中，36.9%（75/203）的患者接受了聯合重建手術，其中30例次（14.8%）接受了肝靜脈流出道重建，35例次（17.2%）接受了門靜脈重建，44例次（21.7%）接受了膽管重建。
203例患者術后出現并發癥65例，并發癥發生率為32.0%；其中嚴重并發癥29例（14.3%）。術后90 d內死亡3例（1.5%），均為PNM 分期Ⅳ期），其中1例患者盡管接受了急診血栓切除和再吻合術，但仍因門脈血栓形成而死亡。另2例患者因肝周廣泛浸潤而接受膈肌和腎臟聯合切除術，最終因腹腔內出血死亡。
2.3 RA-CUSUM 及CUSUM分析結果
首先經單因素logistic回歸模型分析篩選出P<0.1 的因素有手術史、乙肝病毒感染史、PNM分期和病變直徑（表2），然后將這些因素再納入多因素logistic回歸模型進行分析，篩選出了與RHVBR術后嚴重并發癥相關聯的因素有手術史和PNM分期（表3），該模型預測嚴重并發癥發生的曲線下面積為0.77，95% CI為（0.67，0.87），校準性能穩定。然后采用RA-CUSUM方法繪制與嚴重并發癥相關的學習曲線，結果見圖1a。由圖1a可見，在隊列的早期階段，嚴重并發癥發生病例數激增，在第54例手術時達到曲線的最低點，在隨后的30～40例手術為較為持續的平臺期，在90例后嚴重并發癥發生病例數逐漸下降。采用CUSUM方法分析的次要結局指標結果見圖1b～1d。由圖1b～1d可見：手術時間在完成第56例手術后則開始逐漸縮短；失血量在完成第57例手術時達到最低點，在完成第90例之后再出現下降；術后總住院時間的曲線最低點在完成第46例處，隨后在病例92之后的曲線再有所下降。
表2
嚴重并發癥影響因素的單因素logistic回歸分析結果
表3
嚴重并發癥影響因素的多因素logistic回歸分析結果
圖1
示本研究納入患者術后嚴重并發癥的RA-CUSUM分析結果（a）以及手術時間（b）、術中出血量（c）和術后總住院時間（d）的CUSUM分析結果
2.4 2個學習階段次要結局指標比較結果
根據CUSUM分析結果，本研究以第53例手術病例為截點，將整個研究隊列分為2個學習階段：即第1學習階段包括病例1～53（n=53），第2學習階段包括病例54～203（n=150）。與第1學習階段比較，第2學習階段病例的手術時間和術后總住院時間縮短、嚴重并發癥發生率降低、切除肝段數量增多，其差異均有統計學意義（P＜0.05），其他術中和術后相關指標兩學習階段比較差異無統計學意義（P＞0.05）；在排除外科手術史、乙肝病毒感染、PNM分期和病變直徑影響因素后，結果同上。具體見表4。
表4
不同學習階段術中和術后相關指標比較結果
3 討論
AE特別是 HAE 的治療一直是醫學界關注的課題，特別是涉及血管侵犯且必須進行血管重建的HAE。本研究通過對接受RHVBR的HAE患者進行隊列分析，納入分析病例的手術時間為（537.9±207.6）min，術中失血量為 617.3（138.9，1 094.2）mL，術后主要并發癥發生率為32.0%（65/203），90 d內死亡3例。采用RA-CUSUM法評估RHVBR的學習曲線，其結果顯示，要改善術后主要并發癥的學習曲線大約需要手術團隊完成54次手術。該結果提示，經驗豐富的肝膽外科團隊可以安全地對血管受侵的 HAE 患者實施RHVBR手術治療。
在我國，每年有超過 16 000 例 AE 病例，約占全球 AE 病例的 90%[21]，經濟負擔巨大[22-23]，需要開展廣泛的研究、預防和治療工作。 AE早期癥狀輕微，導致就診延遲，晚期出現血管浸潤，難以治療[24]。因此，對于伴有血管浸潤的HAE患者，外科團隊應不斷完善手術切除治療策略，以改善患者的預后。
根據WHO推薦的PNM分期系統[15]，根治性切除術僅限于P1N0M0和P2N0M0 的HAE患者，病變不超過1個肝葉。筆者所在團隊治療HAE采取了積極的聯合根治性切除策略，與WHO的建議不同，其原因如下：① 藥物治療和其他姑息治療盡管在穩定HAE病情和提高患者生活質量方面有效，但仍有局限性，由于居住地偏遠和對維持這些治療費用的擔憂，患者對治療的依從性較差[25]。② 患者年齡偏年輕，治療愿望迫切，且能夠承受較大面積的手術。因此，在基于病變可切除的前提下，筆者所在團隊對血管受侵的HAE患者實施了RHVBR手術，以最大限度地使患者獲益[6，26]。
本研究采用 RA-CUSUM 和 CUSUM 法評估RHVBR手術的學習曲線，僅依靠單一的結局指標（主要并發癥發生率）是不夠的，為了更全面地評估RHVBR手術的學習曲線，本研究還納入了其他結局指標如手術時間、失血量和術后總住院時間，并采用傳統的 CUSUM 法來評估RHVBR手術的學習曲線以增強其敏感度[27]。其結果顯示，手術時間、失血量和術后總住院時間的曲線最低點分別為 56、57 和 46例，與嚴重并發癥的 RA-CUSUM 評估結果相似。從失血量和術后總住院時間的學習曲線變化趨勢看，從曲線截點57 例和 46例之后有升降起伏，分析其原因可能與筆者所在團隊對該手術方式進一步修改完善有關。由于本研究病例數量有限，RHVBR手術的學習曲線變化趨勢無法得到統計證實。因此需要進一步擴大樣本量來探索RHVBR手術的學習曲線變化趨勢的復雜性。
本研究根據CUSUM分析結果，以53例為截點，將整個研究隊列分為了2個學習階段，進一步分析2個學習階段的術中和術后相關指標的異同，結果顯示：與第1學習階段比較，第2學習階段病例的手術時間和術后總住院時間縮短、嚴重并發癥發生率降低、切除肝段數量增多，其差異均有統計學意義（P＜0.05），其他術中和術后相關指標兩學習階段比較差異無統計學意義（P＞0.05）。該結果提示，RHVBR手術在2個學習階段的術中指標基本保持穩定，這與手術團隊從早期的學習階段就做好了充分準備有關；術后指標在2個學習階段存在差異，提示對于HAE患者必須采取個體化重建手術并熟練掌握血管和膽管重建技術，以改善患者的預后。
通過本研究分析結果，筆者認為：其所在團隊的重建外科經驗主要從肝移植手術及復雜肝切除手術中獲得，開展HAE手術初期應先從流出道浸潤且鄰近器官無明顯侵犯的病例開始，重建第一肝門和（或）進行聯合切除術會顯著增加手術的復雜性。與其他手術不同，RHVBR手術需要掌握血管重建等專業技能，最好在大型移植中心進行。規模較小或經驗不足的中心在進行此類手術時可能會因為患者數量有限而難以在合理的時間內達到學習曲線的截點病例。本研究評估了RHVBR手術的學習曲線，代表了由經驗豐富的肝膽外科團隊實施難度較高的手術學習過程，可以為治療復雜 HAE 的術者提供參考。
本研究也存在一定局限性。① 本研究納入分析的患者樣本量偏少，樣本量的減少可能會影響統計分析結果的準確性和可靠性。② 本研究為回顧性研究，可能會存在選擇偏差。③ 這種回顧性設計的結果的普適性不高，而是局限于特定的研究隊列。④ 未納入手術復雜性更高的實施離體肝切除術和自體肝移植的患者。
4 結論
本研究結果證實了RHVBR手術治療伴有血管和（或）膽管侵犯HAE的可行性和安全性。在滿足由具有豐富移植手術及復雜肝臟切除手術經驗的肝膽外科團隊進行手術的條件下，足以掌握RHVBR手術的所需累積的手術例數至少為54例。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：潘毅林負責論文設計、數據收集與分析、撰寫論文、統計分析及作圖；龐華勝負責收集數據；王文濤負責論文設計并指導修改論文、審閱論文。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會的審批，批文編號：2021275A。
