引用本文： 盧嬌, 梁國鵬, 王波, 金曉東. 重癥加強治療病房有創機械通氣患者早期肺康復研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(11): 831-836. doi: 10.7507/1671-6205.202105068 復制
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患者進入重癥加強治療病房（ICU）通常是由于兩方面原因，一是需要機械通氣，二是需要相比于普通病房更嚴密的監測和照護。機械通氣作為一種重要的生命支持手段，為危重癥患者原發疾病的治療創造了條件和爭取了時間，它不僅保證了患者充分的通氣和氧合，而且對血流動力學的穩定以及改善內環境起到了重要的作用。但機械通氣本身、機械通氣過程中鎮靜劑或肌松劑的應用以及患者臥床和制動等常引起一些并發癥[1-2]，特別是對需要長時間機械通氣的患者。呼吸機相關性肺損傷（VILI）、呼吸機相關性肺炎（VAP）、ICU獲得性衰弱（ICU-AW）和呼吸機相關膈肌功能障礙（VIDD）是機械通氣最常見的并發癥[2]。高容量和高壓力的機械通氣支持可以導致重癥患者機械通氣時間延長、病死率增加[3-4]；而VAP仍然是ICU最常見的醫院感染之一，影響了三分之一入院時無感染但需要機械通氣的患者[5]；與此同時，機械通氣與呼吸肌功能障礙和撤機困難相關[6-7]。因此，防治機械通氣相關并發癥，促進肺功能恢復，幫助患者盡快撤機已成為ICU機械通氣患者研究的熱點。
肺康復，又稱為呼吸康復，是根據患者具體情況制訂的綜合性多學科方案，該方案通過準確的診斷、治療、情感支持和教育來穩定或逆轉肺疾病的病理生理和病理心理改變，試圖使患者在肺病理或生理功能損害和全身情況許可條件下發揮最大呼吸功能的潛力，為綜合性的非藥物干預措施[8]。目前，肺康復已被明確證實對不同氣流受限程度或處于不同時期的慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者均有效，可以減輕此類患者的呼吸困難癥狀，增加其運動能力，改善其生活質量，成為了慢阻肺治療的核心部分[9]。對非慢阻肺的慢性呼吸系統疾病患者，進行肺康復亦有上述效果[9]。然而對于危重癥患者，尤其是機械通氣患者，近年來雖已有文獻顯示早期實施肺康復能提高患者的撤機成功率，降低VAP發生率，縮短患者機械通氣時間和ICU時間，但具體的實施時機、可給予的肺康復手段等目前并無統一標準。因此，需要進一步認識機械通氣患者早期肺康復相關的病理生理機制，為早期肺康復的開展提供更堅實的理論依據。由于重癥康復的主要目標在于防治并發癥[10]，預防功能退化和功能障礙，本文將從機械通氣相關并發癥的角度出發進行機制描述。除此之外，還將更深入了解早期肺康復介入的時機和手段。
1 以機械通氣相關并發癥為導向的病理生理機制及影響
1.1 VILI
根據發生機制的不同，VILI通常可分為氣壓傷、容積傷、萎陷傷和生物傷四類。傳統概念認為高氣道壓力的通氣可以導致肺泡破裂和氣體外漏，稱為氣壓傷。但實際上氣壓傷這個術語是一個誤稱，因為高氣道壓力本身不會引起VILI，除非與高肺容量相關聯，導致區域性肺過度膨脹[11]，所以氣壓傷的實質是容積傷。當從跨肺壓和肺容積變化這兩方面對VILI進行考慮時，容積傷和氣壓傷之間的差異消失[11]。機械通氣的損傷大部分是由萎陷傷所致[12]。對于萎陷的肺泡，復張過程中氣泡和塌陷氣道的交界面會產生高剪切應力，從而導致機械性損傷[13]，反復的打開和關閉加重了這種損傷。肺不同區域間的力學差異也會導致額外的高切變力，引起肺損傷。通過施加適當的呼氣末正壓可以預防萎陷傷的發生，改善肺部均勻性，使機械通氣更安全，甚至可以促進肺部恢復。上述機械性肺損傷會觸發廣泛的生物反應，導致生物傷。對于肺泡–毛細血管通透性增加的肺，細胞內介質、細菌或脂多糖可能會從肺部進入體循環，造成肺外器官損傷，從而引起多器官功能障礙甚至是死亡[14]。所以，預防VILI對機械通氣患者至關重要。
1.2 VAP
有創機械通氣的危重癥患者都有發生VAP的風險。與沒有發生VAP的患者比較，VAP患者的住院時間和機械通氣時間明顯延長，相關醫療費用大幅度增加[15]。微誤吸含有大量定植菌的口咽部分泌物和胃內容物是VAP主要的發病機制[16-17]。現在常用的高容低壓氣囊完全膨脹時的直徑是成人氣道直徑的1.5～2倍，當給氣囊充氣時，氣囊表面會形成褶皺，引起微觀或宏觀的口咽部分泌物進入下呼吸道。氣囊放氣或壓力不足、體位變動等促進了口咽部分泌物的吸入。氣管導管內外表面生物膜的形成是VAP發生的另一個重要的機制[18]。氣管導管通常由聚氯乙烯制成，細菌會急速地粘附在其表面形成稱為生物膜的結構[19]。機械通氣過程中，生物膜可能會隨著吸氣氣流或吸痰等操作脫落進入下呼吸道，導致VAP。此外，氣管導管的存在削弱了黏液纖毛的清除功能，并且使得患者不能進行完整有效的咳嗽，促進了氣管支氣管分泌物的蓄積，增加了VAP發生的風險[20]。鎮痛鎮靜藥物的使用使患者的咳嗽能力受到抑制，進一步增加了VAP發生的風險[21]。值得注意的是，患者最終是否發生VAP還與細菌的數量、毒力以及患者自身的抵抗力密切相關[22]。
1.3 ICU-AW和VIDD
ICU-AW在ICU患者中的發病率為25%～100%[23-24]，多發生于機械通氣患者，臨床表現為肢體和呼吸肌無力。肢體無力增加了患者的臥床時間和臥床并發癥，呼吸肌無力使患者的機械通氣時間延長、氣管插管拔管失敗率增加，總體上的增加了患者的ICU時間、住院時間和醫療費用[25]。ICU-AW發生的危險因素包括膿毒血癥、持續性全身炎癥反應、多器官功能衰竭、高血糖、糖皮質激素的應用、肌松劑的應用以及臥床制動等[24]，具體病理生理機制仍不完全清楚。危重癥疾病狀態下，合成代謝激素減少，分解代謝激素增加，臥床制動或去神經支配等導致肌肉機械負荷去除，以上原因共同造成肌肉萎縮，肌肉質量和肌肉功能下降，為常見的關鍵的機制[26]。炎癥或壞死導致的肌肉結構和功能改變也是導致ICU-AW的關鍵因素[26]。除肌肉變性外，微循環改變、線粒體功能障礙、自嗜激活不充分、膜離子通道改變對肌肉興奮收縮的干擾、神經元損傷等因素也是導致肌肉功能下降或喪失的重要因素，也是ICU-AW重要的病理生理機制[24, 26]。
其中，機械通氣自身引起的膈肌肌纖維結構改變和收縮力降低稱為VIDD[27-28]。此種膈肌的衰弱無力并不能由膿毒血癥、藥物、代謝紊亂等原因解釋，它與機械通氣的使用相關。VIDD是導致重癥患者撤機困難的重要原因之一，可引起患者機械通氣時間和ICU時間延長，VAP等并發癥發生的風險以及死亡風險增加[28-29]。研究發現，開始控制性機械通氣12 h后，膈肌就會出現萎縮，并且這種萎縮進展非常迅速[30]。控制性機械通氣使得膈肌收縮力大幅度降低的同時伴隨著膈肌結構性損傷和膈肌肌纖維萎縮。動物和人類之間，機械通氣引起膈肌萎縮的時間模式是相似的，控制性機械通氣開始的24～48 h內均會發生膈肌萎縮[31]。此外，不論是完全通氣支持，還是部分通氣支持，都會導致膈肌萎縮，只是后者進展的速率小于前者[32]。VIDD的發病機制眾多，主要包括膈肌氧化應急增加、膈肌蛋白水解途徑激活、膈肌自噬增加、膈肌線粒體損傷和膈肌RyR1重塑等[28, 33]。
ICU-AW和VIDD迄今為止尚無有效的治療方法，關鍵在于早期預防。
2 早期肺康復介入的時機
目前，國內外文獻多采用早期運動康復描述機械通氣患者的早期肺康復[9, 34-39]，分為被動運動和主動運動。被動運動適合不能配合的患者，包括被動肢體活動、被動床旁自行車和神經肌肉電刺激（NMES）等，這些治療對心血管呼吸系統的負荷小；主動運動指患者能夠主動配合，依靠自身肌力進行的運動，期間可能需要借助工作人員或設備的幫助，包括了坐床旁、床椅轉移、站立、邁步和步行等。
對于機械通氣患者早期運動開始的時間，國際上仍沒有統一的標準，較多研究認為機械通氣72 h內即可啟動早期運動康復[37-38, 40-41]，也有研究提出早期運動治療應在機械通氣開始的48 h之內介入[42]。盡管臨床上存在較大差異，但需通過基礎評估即心血管呼吸系統和神經系統穩定后才能進行早期運動[34, 43]。當出現以下情況之一，應立即停止早期運動治療，包括：（1）心率<40次/min或>130次/min，或最近發生心肌缺血；（2）平均動脈壓<60 mm Hg或>110 mm Hg；（3）氧飽和度≤90%；（4）吸入氧氣濃度≥0.6或呼氣末正壓≥10 cm H2O；（5）呼吸頻率>40次/min；（6）多巴胺≥10 μg·kg–1·min–1或去甲腎上腺素≥0.1 μg·kg–1·min–1；（7）體溫≥38.5 ℃或≤36 ℃[43]。
除運動康復之外，早期肺康復還包括直接性的肺康復措施，比如呼吸肌訓練和氣道廓清治療等[44-46]。國內已有研究提出對機械通氣患者實施早期分階段肺康復方案[46]，機械通氣大于等于24 h的患者即可開始早期肺康復治療。從綜合性角度出發，早期肺康復應越早越好。
3 機械通氣患者早期肺康復的手段
作為綜合性的治療方案，機械通氣患者早期肺康復的手段包括了運動鍛煉、體位管理、氣道廓清的管理和呼吸肌訓練等方式。具體肺康復治療措施應根據患者的病情及耐受程度來選擇。
3.1 運動鍛煉
如前所述，機械通氣患者的早期運動分為被動和主動兩種方式。運動鍛煉不僅能預防關節攣縮和減少肌肉萎縮，還能提高機體的免疫功能和抗炎反應的能力[9, 47]。“活動”還能誘導機體的急性生理效應，改善通氣、中央和外周血流灌注、循環、肌肉代謝和警覺性[9]。
3.1.1 被動運動鍛煉
（1）被動關節活動度訓練和肢體牽拉：對于不能主動活動的患者，被動關節活動度訓練或肢體被動牽拉是維持關節活動度和軟組織長度重要的治療方法。持續被動活動能防止長期不活動的危重癥患者發生關節攣縮和肌肉萎縮。有研究采用上下肢各關節全范圍松動訓練方式進行被動關節活動度訓練，每個關節重復10～20次，每天2次[37, 46]。指南推薦每日被動牽拉或持續被動活動時間應達到20 min[43]。（2）被動床旁自行車：隨著技術的進步，被動式床旁自行車開始用于鎮靜、制動和臥床不起的患者[48]，使患者能在床上被動活動下肢，從而維護關節活動度和肌肉功能。若患者意識恢復，可使用主動輔助和主動抵抗模式對下肢肌肉進行增強鍛煉。一項單中心的隨機對照研究發現，ICU內每日進行床旁自行車鍛煉能提高患者出院時的股四頭肌力量和運動能力[49]。最近的研究表明機械通氣患者早期進行被動床旁自行車鍛煉是安全有效且可行的[50-51]。床旁自行車是一項能改善機械通氣患者身體機能的具有前景的早期干預措施[52]。指南推薦每日進行20 min的被動床旁自行車鍛煉，可以根據患者的健康狀況以及對運動的生理反饋不斷調整訓練強度[43]。（3）NMES：對于不能進行主動肌肉收縮的患者，肌肉電刺激能改善肌肉微循環，延遲肌肉萎縮，提高肌肉力量和肌肉耐力，對長時間機械通氣或臥床制動的患者起到了預防肌肉萎縮的作用[53-54]。指南推薦每日應進行60 min的肌肉電刺激治療，推薦刺激強度為45 Hz，推薦頻率為1次/d[43]。然而目前的研究結果表明NMES對縮短患者機械通氣時間、住院時間及改善患者身體功能狀態方面并沒有明顯的效果[54-55]，需進一步臨床驗證。NMES也可與床旁自行車聯合應用，但對患者出院時功能狀態的影響仍有爭議[56]。
3.1.2 主動運動鍛煉
包括早期主動活動、有氧運動和抗阻力訓練等。當患者能恰當的對外部刺激做出反應并且配合良好時（如標準化5問題問卷得分≥3分），可以嘗試從被動運動鍛煉轉為主動運動鍛煉[43]。早期主動活動是危重癥患者重要的康復治療方式之一。活動的策略是逐漸增加鍛煉強度，依次為在床上轉移、坐床旁、床椅轉移、床旁站立、原地踏步、輔助或獨立步行[9, 34-35]。早期主動活動期間，特別是站立和步行階段，應注意防止監測線、導管或尿袋斷開[45]。早期主動活動的方案是安全可行的，能縮短患者的機械通氣時間、ICU時間和住院時間，有助于患者功能恢復[57-58]。然而，在常規臨床實踐中對ICU機械通氣患者進行早期主動活動仍不常見[35, 59]。各種障礙限制了患者的早期主動活動，包括與患者相關的、與機構相關的和與臨床醫生相關的，可采用不同的策略來克服這些問題，以便順利進行早期主動活動[60]。有氧運動和抗阻力訓練適用于長期機械通氣而活動受限的患者[9, 45]。ICU常用的有氧運動方式為床旁自行車或坐式自行車鍛煉，借助此類設備可以完成耐力訓練。抗阻力訓練能增加肌肉的質量和力量以及氧化酶含量，工具包括滑輪、彈力帶和負重帶等。
3.2 體位管理
翻身和床頭抬高（即半坐臥位）是機械通氣患者兩種基礎的體位管理方式。在沒有翻身禁忌證的情況下，機械通氣患者通常每2 h翻身1次[61]。翻身不僅可以促進肺部的擴張、改善氧合和預防分泌物的潴留，還有減少靜脈血液的滯留和預防皮膚潰瘍等好處。床頭抬高能有效改善呼吸系統的順應性和氧合，減少呼氣流量限制，降低肥胖患者最佳通氣所需的呼氣末正壓（PEEP），還能預防VAP[62]。指南推薦接受有創機械通氣的患者床頭抬高30°～45°[63]。
體位引流是另一種常用的體位管理方式，是利用重力原理，將末端肺葉或肺段內的痰液引流到中央氣道，再經由咳嗽或抽吸裝置移除痰液，從而改善肺功能和肺不張[64]。對單側肺疾病的患者，健側臥位，讓患側肺處于高位，可以促進肺的擴張以及痰液的引流。俯臥位通氣能改善氧合，提高通氣/血流比，已成為治療急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的一種通氣策略[65]。指南推薦重度ARDS患者每天至少俯臥位12 h[66]。
3.3 氣道廓清的管理
對于機械通氣患者，臨床上目前常用的氣道廓清治療的手段有體位引流、胸部叩擊或振動、高頻胸壁振蕩和氣管內吸痰。體位引流通過簡單地將要引流的肺段放置在更垂直的位置即可實現，整個過程允許重力協助[64]。叩擊和振動是藉由手或各種不同的電動、氣動用具等在胸壁上施以機械能的治療方式，此兩種方法皆是用來增加分泌物的清除[64]。在常規肺康復方法（體位控制、胸壁叩擊、氣道吸引和體位引流）的基礎上加上高頻胸壁振蕩，可以更好地防止肺不張或醫院獲得性肺炎的發展[67]。高頻胸壁振蕩后隨即吸痰，相比手法叩擊，能明顯降低氣道峰壓以及減緩心率[68]。另外，指南強烈推薦對機械通氣患者常規進行充分的呼吸道濕化，以確保最佳的黏液特性及向外清除的能力[69]。
3.4 呼吸肌訓練
過去20年間，吸氣肌肉訓練（IMT）已成為ICU患者的一種有前景的治療方法[70]。IMT可以同時改善吸氣肌和呼氣肌力量，并減少機械通氣時間和撤機時間。但是，IMT對患者長期功能狀態和生活質量等臨床結果的潛在影響仍需更多研究證實[71]。閾值負荷訓練是目前最常用的IMT方式，可以通過使用外部設備施加不同級別的閾值負荷實現，也可以通過調整呼吸機壓力觸發靈敏度達到訓練呼吸肌的目的[71-72]。其他IMT方法包括流速阻力負荷訓練、膈式呼吸訓練和生物反饋療法。
呼吸神經肌肉電刺激為呼吸肌的訓練提供了另一種可能。有時為了控制患者的呼吸驅動，特別是為維持肺保護性通氣，需要對患者進行深度鎮靜。這種情況下，呼吸神經肌肉電刺激作為一種被動式呼吸肌鍛煉方法避免了呼吸肌處于無負荷狀態，減輕了呼吸肌的萎縮或損傷[72-73]。
3.5 其他
心理康復、健康教育、營養支持、氣管導管氣囊及囊上分泌物管理等也是早期肺康復的重要手段。
4 機械通氣策略
為促進肺功能恢復，防止肺損傷，整個機械通氣過程遵循肺保護性通氣原則[66, 74]：（1）限制氣道峰壓?45 cm H2O；（2）限制平臺壓?30 cm H2O；（3）限制潮氣量4～8 mL/kg；（4）用PEEP維持足夠的呼氣末容積以避免萎陷傷。
對ARDS或肺不張的患者，可采用肺容積復張的策略復張萎陷的肺泡。控制性肺膨脹/持續的氣道正壓（CPAP）法、PEEP遞增法、壓力控制通氣法、氣道壓力釋放通氣、高頻振蕩通氣、嘆氣法和俯臥位是目前常用的肺復張方法[75-76]，其中以前三種方法應用最多。近幾年俯臥位也在臨床得到越來越多的應用。控制性肺膨脹法常用的方式是將呼吸機設置為持CPAP模式，CPAP壓力水平30～50 cm H2O，維持30～40 s[77]。PEEP遞增法的方式較多，例如在壓力控制模式下，保持驅動壓不變，逐步增加PEEP至目標水平，再以相同方式降低PEEP至之前水平，此種方法通常持續2～4 min[78]。壓力控制通氣法中同樣保持驅動壓不變，一般為15 cm H2O，PEEP從25 cm H2O開始，使峰壓達到40～45 cm H2O，維持2 min[77]。由于對血流動力學影響小，壓力控制通氣法是目前最被廣泛接受的肺復張方法。
5 結語
重癥患者由于疾病的加重可能需要入住ICU并接受有創機械通氣支持，增加了其罹患呼吸或神經肌肉并發癥的風險，這些并發癥會進一步損傷肺以及導致肺功能惡化。但是，早期肌肉再訓練和康復，對氣道廓清和體位的充分管理，加上合適的機械通氣策略，可能會大大減少對患者病情的影響，改善患者的臨床進展。ICU肺康復中最重要的因素是通過多學科的方法來提高治療效果，并在該方法中計劃并共享治療目標。因此，需要ICU醫師、呼吸治療師、物理治療師、作業治療師、ICU護士，甚至是營養師和心理醫師的共同參與。目前，機械通氣患者早期肺康復的開展需要解決一些實際問題，比如缺少醫務人員以及醫務人員對早期肺康復認識不足，這些都亟待解決。未來，隨著認識的深入，可能會誕生更多的肺康復干預手段，值得期待。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
患者進入重癥加強治療病房（ICU）通常是由于兩方面原因，一是需要機械通氣，二是需要相比于普通病房更嚴密的監測和照護。機械通氣作為一種重要的生命支持手段，為危重癥患者原發疾病的治療創造了條件和爭取了時間，它不僅保證了患者充分的通氣和氧合，而且對血流動力學的穩定以及改善內環境起到了重要的作用。但機械通氣本身、機械通氣過程中鎮靜劑或肌松劑的應用以及患者臥床和制動等常引起一些并發癥[1-2]，特別是對需要長時間機械通氣的患者。呼吸機相關性肺損傷（VILI）、呼吸機相關性肺炎（VAP）、ICU獲得性衰弱（ICU-AW）和呼吸機相關膈肌功能障礙（VIDD）是機械通氣最常見的并發癥[2]。高容量和高壓力的機械通氣支持可以導致重癥患者機械通氣時間延長、病死率增加[3-4]；而VAP仍然是ICU最常見的醫院感染之一，影響了三分之一入院時無感染但需要機械通氣的患者[5]；與此同時，機械通氣與呼吸肌功能障礙和撤機困難相關[6-7]。因此，防治機械通氣相關并發癥，促進肺功能恢復，幫助患者盡快撤機已成為ICU機械通氣患者研究的熱點。
肺康復，又稱為呼吸康復，是根據患者具體情況制訂的綜合性多學科方案，該方案通過準確的診斷、治療、情感支持和教育來穩定或逆轉肺疾病的病理生理和病理心理改變，試圖使患者在肺病理或生理功能損害和全身情況許可條件下發揮最大呼吸功能的潛力，為綜合性的非藥物干預措施[8]。目前，肺康復已被明確證實對不同氣流受限程度或處于不同時期的慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）患者均有效，可以減輕此類患者的呼吸困難癥狀，增加其運動能力，改善其生活質量，成為了慢阻肺治療的核心部分[9]。對非慢阻肺的慢性呼吸系統疾病患者，進行肺康復亦有上述效果[9]。然而對于危重癥患者，尤其是機械通氣患者，近年來雖已有文獻顯示早期實施肺康復能提高患者的撤機成功率，降低VAP發生率，縮短患者機械通氣時間和ICU時間，但具體的實施時機、可給予的肺康復手段等目前并無統一標準。因此，需要進一步認識機械通氣患者早期肺康復相關的病理生理機制，為早期肺康復的開展提供更堅實的理論依據。由于重癥康復的主要目標在于防治并發癥[10]，預防功能退化和功能障礙，本文將從機械通氣相關并發癥的角度出發進行機制描述。除此之外，還將更深入了解早期肺康復介入的時機和手段。
1 以機械通氣相關并發癥為導向的病理生理機制及影響
1.1 VILI
根據發生機制的不同，VILI通常可分為氣壓傷、容積傷、萎陷傷和生物傷四類。傳統概念認為高氣道壓力的通氣可以導致肺泡破裂和氣體外漏，稱為氣壓傷。但實際上氣壓傷這個術語是一個誤稱，因為高氣道壓力本身不會引起VILI，除非與高肺容量相關聯，導致區域性肺過度膨脹[11]，所以氣壓傷的實質是容積傷。當從跨肺壓和肺容積變化這兩方面對VILI進行考慮時，容積傷和氣壓傷之間的差異消失[11]。機械通氣的損傷大部分是由萎陷傷所致[12]。對于萎陷的肺泡，復張過程中氣泡和塌陷氣道的交界面會產生高剪切應力，從而導致機械性損傷[13]，反復的打開和關閉加重了這種損傷。肺不同區域間的力學差異也會導致額外的高切變力，引起肺損傷。通過施加適當的呼氣末正壓可以預防萎陷傷的發生，改善肺部均勻性，使機械通氣更安全，甚至可以促進肺部恢復。上述機械性肺損傷會觸發廣泛的生物反應，導致生物傷。對于肺泡–毛細血管通透性增加的肺，細胞內介質、細菌或脂多糖可能會從肺部進入體循環，造成肺外器官損傷，從而引起多器官功能障礙甚至是死亡[14]。所以，預防VILI對機械通氣患者至關重要。
1.2 VAP
有創機械通氣的危重癥患者都有發生VAP的風險。與沒有發生VAP的患者比較，VAP患者的住院時間和機械通氣時間明顯延長，相關醫療費用大幅度增加[15]。微誤吸含有大量定植菌的口咽部分泌物和胃內容物是VAP主要的發病機制[16-17]。現在常用的高容低壓氣囊完全膨脹時的直徑是成人氣道直徑的1.5～2倍，當給氣囊充氣時，氣囊表面會形成褶皺，引起微觀或宏觀的口咽部分泌物進入下呼吸道。氣囊放氣或壓力不足、體位變動等促進了口咽部分泌物的吸入。氣管導管內外表面生物膜的形成是VAP發生的另一個重要的機制[18]。氣管導管通常由聚氯乙烯制成，細菌會急速地粘附在其表面形成稱為生物膜的結構[19]。機械通氣過程中，生物膜可能會隨著吸氣氣流或吸痰等操作脫落進入下呼吸道，導致VAP。此外，氣管導管的存在削弱了黏液纖毛的清除功能，并且使得患者不能進行完整有效的咳嗽，促進了氣管支氣管分泌物的蓄積，增加了VAP發生的風險[20]。鎮痛鎮靜藥物的使用使患者的咳嗽能力受到抑制，進一步增加了VAP發生的風險[21]。值得注意的是，患者最終是否發生VAP還與細菌的數量、毒力以及患者自身的抵抗力密切相關[22]。
1.3 ICU-AW和VIDD
ICU-AW在ICU患者中的發病率為25%～100%[23-24]，多發生于機械通氣患者，臨床表現為肢體和呼吸肌無力。肢體無力增加了患者的臥床時間和臥床并發癥，呼吸肌無力使患者的機械通氣時間延長、氣管插管拔管失敗率增加，總體上的增加了患者的ICU時間、住院時間和醫療費用[25]。ICU-AW發生的危險因素包括膿毒血癥、持續性全身炎癥反應、多器官功能衰竭、高血糖、糖皮質激素的應用、肌松劑的應用以及臥床制動等[24]，具體病理生理機制仍不完全清楚。危重癥疾病狀態下，合成代謝激素減少，分解代謝激素增加，臥床制動或去神經支配等導致肌肉機械負荷去除，以上原因共同造成肌肉萎縮，肌肉質量和肌肉功能下降，為常見的關鍵的機制[26]。炎癥或壞死導致的肌肉結構和功能改變也是導致ICU-AW的關鍵因素[26]。除肌肉變性外，微循環改變、線粒體功能障礙、自嗜激活不充分、膜離子通道改變對肌肉興奮收縮的干擾、神經元損傷等因素也是導致肌肉功能下降或喪失的重要因素，也是ICU-AW重要的病理生理機制[24, 26]。
其中，機械通氣自身引起的膈肌肌纖維結構改變和收縮力降低稱為VIDD[27-28]。此種膈肌的衰弱無力并不能由膿毒血癥、藥物、代謝紊亂等原因解釋，它與機械通氣的使用相關。VIDD是導致重癥患者撤機困難的重要原因之一，可引起患者機械通氣時間和ICU時間延長，VAP等并發癥發生的風險以及死亡風險增加[28-29]。研究發現，開始控制性機械通氣12 h后，膈肌就會出現萎縮，并且這種萎縮進展非常迅速[30]。控制性機械通氣使得膈肌收縮力大幅度降低的同時伴隨著膈肌結構性損傷和膈肌肌纖維萎縮。動物和人類之間，機械通氣引起膈肌萎縮的時間模式是相似的，控制性機械通氣開始的24～48 h內均會發生膈肌萎縮[31]。此外，不論是完全通氣支持，還是部分通氣支持，都會導致膈肌萎縮，只是后者進展的速率小于前者[32]。VIDD的發病機制眾多，主要包括膈肌氧化應急增加、膈肌蛋白水解途徑激活、膈肌自噬增加、膈肌線粒體損傷和膈肌RyR1重塑等[28, 33]。
ICU-AW和VIDD迄今為止尚無有效的治療方法，關鍵在于早期預防。
2 早期肺康復介入的時機
目前，國內外文獻多采用早期運動康復描述機械通氣患者的早期肺康復[9, 34-39]，分為被動運動和主動運動。被動運動適合不能配合的患者，包括被動肢體活動、被動床旁自行車和神經肌肉電刺激（NMES）等，這些治療對心血管呼吸系統的負荷小；主動運動指患者能夠主動配合，依靠自身肌力進行的運動，期間可能需要借助工作人員或設備的幫助，包括了坐床旁、床椅轉移、站立、邁步和步行等。
對于機械通氣患者早期運動開始的時間，國際上仍沒有統一的標準，較多研究認為機械通氣72 h內即可啟動早期運動康復[37-38, 40-41]，也有研究提出早期運動治療應在機械通氣開始的48 h之內介入[42]。盡管臨床上存在較大差異，但需通過基礎評估即心血管呼吸系統和神經系統穩定后才能進行早期運動[34, 43]。當出現以下情況之一，應立即停止早期運動治療，包括：（1）心率<40次/min或>130次/min，或最近發生心肌缺血；（2）平均動脈壓<60 mm Hg或>110 mm Hg；（3）氧飽和度≤90%；（4）吸入氧氣濃度≥0.6或呼氣末正壓≥10 cm H2O；（5）呼吸頻率>40次/min；（6）多巴胺≥10 μg·kg–1·min–1或去甲腎上腺素≥0.1 μg·kg–1·min–1；（7）體溫≥38.5 ℃或≤36 ℃[43]。
除運動康復之外，早期肺康復還包括直接性的肺康復措施，比如呼吸肌訓練和氣道廓清治療等[44-46]。國內已有研究提出對機械通氣患者實施早期分階段肺康復方案[46]，機械通氣大于等于24 h的患者即可開始早期肺康復治療。從綜合性角度出發，早期肺康復應越早越好。
3 機械通氣患者早期肺康復的手段
作為綜合性的治療方案，機械通氣患者早期肺康復的手段包括了運動鍛煉、體位管理、氣道廓清的管理和呼吸肌訓練等方式。具體肺康復治療措施應根據患者的病情及耐受程度來選擇。
3.1 運動鍛煉
如前所述，機械通氣患者的早期運動分為被動和主動兩種方式。運動鍛煉不僅能預防關節攣縮和減少肌肉萎縮，還能提高機體的免疫功能和抗炎反應的能力[9, 47]。“活動”還能誘導機體的急性生理效應，改善通氣、中央和外周血流灌注、循環、肌肉代謝和警覺性[9]。
3.1.1 被動運動鍛煉
（1）被動關節活動度訓練和肢體牽拉：對于不能主動活動的患者，被動關節活動度訓練或肢體被動牽拉是維持關節活動度和軟組織長度重要的治療方法。持續被動活動能防止長期不活動的危重癥患者發生關節攣縮和肌肉萎縮。有研究采用上下肢各關節全范圍松動訓練方式進行被動關節活動度訓練，每個關節重復10～20次，每天2次[37, 46]。指南推薦每日被動牽拉或持續被動活動時間應達到20 min[43]。（2）被動床旁自行車：隨著技術的進步，被動式床旁自行車開始用于鎮靜、制動和臥床不起的患者[48]，使患者能在床上被動活動下肢，從而維護關節活動度和肌肉功能。若患者意識恢復，可使用主動輔助和主動抵抗模式對下肢肌肉進行增強鍛煉。一項單中心的隨機對照研究發現，ICU內每日進行床旁自行車鍛煉能提高患者出院時的股四頭肌力量和運動能力[49]。最近的研究表明機械通氣患者早期進行被動床旁自行車鍛煉是安全有效且可行的[50-51]。床旁自行車是一項能改善機械通氣患者身體機能的具有前景的早期干預措施[52]。指南推薦每日進行20 min的被動床旁自行車鍛煉，可以根據患者的健康狀況以及對運動的生理反饋不斷調整訓練強度[43]。（3）NMES：對于不能進行主動肌肉收縮的患者，肌肉電刺激能改善肌肉微循環，延遲肌肉萎縮，提高肌肉力量和肌肉耐力，對長時間機械通氣或臥床制動的患者起到了預防肌肉萎縮的作用[53-54]。指南推薦每日應進行60 min的肌肉電刺激治療，推薦刺激強度為45 Hz，推薦頻率為1次/d[43]。然而目前的研究結果表明NMES對縮短患者機械通氣時間、住院時間及改善患者身體功能狀態方面并沒有明顯的效果[54-55]，需進一步臨床驗證。NMES也可與床旁自行車聯合應用，但對患者出院時功能狀態的影響仍有爭議[56]。
3.1.2 主動運動鍛煉
包括早期主動活動、有氧運動和抗阻力訓練等。當患者能恰當的對外部刺激做出反應并且配合良好時（如標準化5問題問卷得分≥3分），可以嘗試從被動運動鍛煉轉為主動運動鍛煉[43]。早期主動活動是危重癥患者重要的康復治療方式之一。活動的策略是逐漸增加鍛煉強度，依次為在床上轉移、坐床旁、床椅轉移、床旁站立、原地踏步、輔助或獨立步行[9, 34-35]。早期主動活動期間，特別是站立和步行階段，應注意防止監測線、導管或尿袋斷開[45]。早期主動活動的方案是安全可行的，能縮短患者的機械通氣時間、ICU時間和住院時間，有助于患者功能恢復[57-58]。然而，在常規臨床實踐中對ICU機械通氣患者進行早期主動活動仍不常見[35, 59]。各種障礙限制了患者的早期主動活動，包括與患者相關的、與機構相關的和與臨床醫生相關的，可采用不同的策略來克服這些問題，以便順利進行早期主動活動[60]。有氧運動和抗阻力訓練適用于長期機械通氣而活動受限的患者[9, 45]。ICU常用的有氧運動方式為床旁自行車或坐式自行車鍛煉，借助此類設備可以完成耐力訓練。抗阻力訓練能增加肌肉的質量和力量以及氧化酶含量，工具包括滑輪、彈力帶和負重帶等。
3.2 體位管理
翻身和床頭抬高（即半坐臥位）是機械通氣患者兩種基礎的體位管理方式。在沒有翻身禁忌證的情況下，機械通氣患者通常每2 h翻身1次[61]。翻身不僅可以促進肺部的擴張、改善氧合和預防分泌物的潴留，還有減少靜脈血液的滯留和預防皮膚潰瘍等好處。床頭抬高能有效改善呼吸系統的順應性和氧合，減少呼氣流量限制，降低肥胖患者最佳通氣所需的呼氣末正壓（PEEP），還能預防VAP[62]。指南推薦接受有創機械通氣的患者床頭抬高30°～45°[63]。
體位引流是另一種常用的體位管理方式，是利用重力原理，將末端肺葉或肺段內的痰液引流到中央氣道，再經由咳嗽或抽吸裝置移除痰液，從而改善肺功能和肺不張[64]。對單側肺疾病的患者，健側臥位，讓患側肺處于高位，可以促進肺的擴張以及痰液的引流。俯臥位通氣能改善氧合，提高通氣/血流比，已成為治療急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的一種通氣策略[65]。指南推薦重度ARDS患者每天至少俯臥位12 h[66]。
3.3 氣道廓清的管理
對于機械通氣患者，臨床上目前常用的氣道廓清治療的手段有體位引流、胸部叩擊或振動、高頻胸壁振蕩和氣管內吸痰。體位引流通過簡單地將要引流的肺段放置在更垂直的位置即可實現，整個過程允許重力協助[64]。叩擊和振動是藉由手或各種不同的電動、氣動用具等在胸壁上施以機械能的治療方式，此兩種方法皆是用來增加分泌物的清除[64]。在常規肺康復方法（體位控制、胸壁叩擊、氣道吸引和體位引流）的基礎上加上高頻胸壁振蕩，可以更好地防止肺不張或醫院獲得性肺炎的發展[67]。高頻胸壁振蕩后隨即吸痰，相比手法叩擊，能明顯降低氣道峰壓以及減緩心率[68]。另外，指南強烈推薦對機械通氣患者常規進行充分的呼吸道濕化，以確保最佳的黏液特性及向外清除的能力[69]。
3.4 呼吸肌訓練
過去20年間，吸氣肌肉訓練（IMT）已成為ICU患者的一種有前景的治療方法[70]。IMT可以同時改善吸氣肌和呼氣肌力量，并減少機械通氣時間和撤機時間。但是，IMT對患者長期功能狀態和生活質量等臨床結果的潛在影響仍需更多研究證實[71]。閾值負荷訓練是目前最常用的IMT方式，可以通過使用外部設備施加不同級別的閾值負荷實現，也可以通過調整呼吸機壓力觸發靈敏度達到訓練呼吸肌的目的[71-72]。其他IMT方法包括流速阻力負荷訓練、膈式呼吸訓練和生物反饋療法。
呼吸神經肌肉電刺激為呼吸肌的訓練提供了另一種可能。有時為了控制患者的呼吸驅動，特別是為維持肺保護性通氣，需要對患者進行深度鎮靜。這種情況下，呼吸神經肌肉電刺激作為一種被動式呼吸肌鍛煉方法避免了呼吸肌處于無負荷狀態，減輕了呼吸肌的萎縮或損傷[72-73]。
3.5 其他
心理康復、健康教育、營養支持、氣管導管氣囊及囊上分泌物管理等也是早期肺康復的重要手段。
4 機械通氣策略
為促進肺功能恢復，防止肺損傷，整個機械通氣過程遵循肺保護性通氣原則[66, 74]：（1）限制氣道峰壓?45 cm H2O；（2）限制平臺壓?30 cm H2O；（3）限制潮氣量4～8 mL/kg；（4）用PEEP維持足夠的呼氣末容積以避免萎陷傷。
對ARDS或肺不張的患者，可采用肺容積復張的策略復張萎陷的肺泡。控制性肺膨脹/持續的氣道正壓（CPAP）法、PEEP遞增法、壓力控制通氣法、氣道壓力釋放通氣、高頻振蕩通氣、嘆氣法和俯臥位是目前常用的肺復張方法[75-76]，其中以前三種方法應用最多。近幾年俯臥位也在臨床得到越來越多的應用。控制性肺膨脹法常用的方式是將呼吸機設置為持CPAP模式，CPAP壓力水平30～50 cm H2O，維持30～40 s[77]。PEEP遞增法的方式較多，例如在壓力控制模式下，保持驅動壓不變，逐步增加PEEP至目標水平，再以相同方式降低PEEP至之前水平，此種方法通常持續2～4 min[78]。壓力控制通氣法中同樣保持驅動壓不變，一般為15 cm H2O，PEEP從25 cm H2O開始，使峰壓達到40～45 cm H2O，維持2 min[77]。由于對血流動力學影響小，壓力控制通氣法是目前最被廣泛接受的肺復張方法。
5 結語
重癥患者由于疾病的加重可能需要入住ICU并接受有創機械通氣支持，增加了其罹患呼吸或神經肌肉并發癥的風險，這些并發癥會進一步損傷肺以及導致肺功能惡化。但是，早期肌肉再訓練和康復，對氣道廓清和體位的充分管理，加上合適的機械通氣策略，可能會大大減少對患者病情的影響，改善患者的臨床進展。ICU肺康復中最重要的因素是通過多學科的方法來提高治療效果，并在該方法中計劃并共享治療目標。因此，需要ICU醫師、呼吸治療師、物理治療師、作業治療師、ICU護士，甚至是營養師和心理醫師的共同參與。目前，機械通氣患者早期肺康復的開展需要解決一些實際問題，比如缺少醫務人員以及醫務人員對早期肺康復認識不足，這些都亟待解決。未來，隨著認識的深入，可能會誕生更多的肺康復干預手段，值得期待。
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。