為保證“以患者為中心”臨床研究結局評價的科學性和公認性，美國藥品評價與研究中心及生物制品評價與研究中心的藥品研發工具資格認證網站公開了已提交認證的臨床結局評估（COA）信息，并鼓勵使用經過認證的COA。本文檢索其網站中的全部COA以及審批決定，對已提交COA的信息及認證狀態進行分析報告，并對COA的認證技術與流程進行解讀，為“以患者為中心”臨床研究結局評價工作的開展提供參考和建議。
引用本文： 馬毓聰, 季昭臣, 張晨瑤, 吳曉蕾, 史夢龍, 杜亮, 劉炳林, 曹璐佳, 張俊華. 臨床結局評估（COA）認證方法及進展. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(8): 974-979. doi: 10.7507/1672-2531.202311163 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
2012年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）工作人員在公開演講中正式提出“以患者為中心的藥物研發”（patient-focused drug development，PFDD），旨在通過多渠道全面收集患者的訴求和建議，并將收集的信息進行規范化處理后納入藥物研發全過程。隨后，FDA成立PFDD小組，制定并發布4項PFDD指導原則，其中指導原則1[1]討論了如何收集患者全面的代表性意見；指導原則2[2]討論如何確定（及收集）對患者產生重要影響的信息；指導原則3[3]關于選擇、研發或修改適用于研發目的的臨床結局評估（clinical outcome assessment，COA），將從患者處提煉與疾病相關的重要影響和概念，以研發潛在的研究工具；指導原則4[4]將COA納入監管決策的終點，討論了可用于收集、捕獲、存儲和分析COA數據的方法、標準和技術，以及關于提交監管機構所需的格式和內容的信息，包括患者的經驗，特別是COA數據。
指導原則中所述的COA是一種通過患者（及表現）、臨床醫生、觀察者的報告來反映患者感受、功能或生存狀況，從而體現藥物干預的效應、變化及臨床價值的評估工具或手段。美國藥品評價與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）及生物制品評價與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）鼓勵在開展以患者為中心相關藥物研發的臨床研究時使用經過認證的COA，以確保COA的有效性及可靠性。COA資格[5]作為一種監管結論，在規定的使用范圍內，可以用來衡量特定的治療獲益概念，并在藥物研發和監管決策中有特定的解釋和應用。
1 COA認證技術
根據《藥品研發工具的資格評定程序指南》[6]可知，COA僅通過藥品研發工具資格評定程序進行認證。CDER及CBER的藥品研發工具資格認證網站（CDER & CBER Drug Development Tool Qualification Project Search），收錄了包括動物模型、生物標志物、臨床結果評估、新藥的創新科學技術方法在內的四類認證信息。其中臨床結果評估分類下，包含了提交認證的全部COA資料以及CDER出示的審批決定。研究人員可通過輸入項目編號、項目研發階段進程、研發日期、疾病、治療分區、患者年齡段等分類信息進行精確檢索。
在COA研發過程中，CDER可直接與研發人員合作，指導審查關于COA的研發和資格認證。完整的COA資格認證主要包含COA資格認證計劃、總結、定性證據和概念框架、擬定的定量分析方案四個部分，如果適用還需添加語言翻譯和文化適用的說明，研究者可以在計劃書的最后部分向CDER提問[7]。圖1展示了完整的COA資格認證技術。
2 COA認證程序
在“藥品研發工具資格認證網站”中，COA資格認證需經歷三個階段，分別為提交意向書（letter of intent，LOI）、提交資格認證計劃書（qualification plan，QP）、提交完整的資格認證材料包（full qualification package，FQP）。經三個階段的審核并通過后，該COA即認證成功（qualification determination，QD）。官方文件顯示整個提交審核的過程約為19個月。
提交LOI到審核結束大約需要3個月，LOI需包括獲益概念（concept of interest，COI）、目標應用場景（context of use，COU）、對COA的描述（包括該COA的缺陷）。LOI須被接受后才可提交QP；如LOI未被接受，申請者可以修改LOI后重新提交。LOI被接受后可提交QP，審核過程約為6個月。QP需包括定性的證據及定量的統計分析計劃，定性證據由定性的研究方案、定性結果及訪談指南組成。QP審核通過后，進入COA資格認證的最后一步—提交FQP。FQP除包括QP的完整內容外，還應包括定量分析結果及COA研發過程中的全部數據集。FQP的審查約需10個月。圖2展示了完整的COA資格認證計劃流程。
3 COA認證情況
3.1 COA數量
自2010年至今，“藥品研發工具資格認證網站”共提交86項COA，按照首次提交申請時間對COA進行計數，結果如圖3所示，2015年與2019年是COA的申請高峰，分別有15項（17.44%）和14項（16.28%），其余年份均不足10項，且近兩年數量最低，每年僅有1項。
3.2 COA類型
將86項COA按照PFDD指導原則中COA的類型進行分類。其中，患者報告結局數量最多，共有53項（61.63%）；功能結局有9項（10.47%）；數字健康技術類—被動監測的COA有8項（9.30%）；臨床醫生報告結局有6項（6.98%）；復合指標報告結局有5項（5.81%）；觀察者報告結局有3項（3.49%）；其他類型的數字健康技術類COA有1項（1.16%）；未標注COA類型的研究有1項（1.16%）。
3.3 COA所屬治療領域
將86項COA按照所屬治療領域進行分類，計數從高到低進行排序，如圖4所示。收錄的COA治療領域最多為神經病學領域，在該領域內共有14項COA（16.28%）；其次為胃腸病學（15.12%）、肺病學（10.47%）、皮膚病學（8.14%）、腫瘤學（8.14%）。
3.4 COA認證狀態
將86項COA研究按照認證狀態進行統計，61項研究（70.93%）已提交LOI并獲得批準，8項研究（9.30%）暫未獲得批準；7項研究（8.14%）已提交全部資格認證文件并通過認證；6項研究（6.98%）已提交資格認證計劃并獲得批準，3項研究（3.49%）尚未獲得批準；1項研究被申請者撤回。已通過資格認證的COA的詳細信息見表1。
表表 1
已通過資格認證的COA信息列表
在7個已通過資格認證的COA中，治療領域為肺病學有3個，研究對象年齡主要在18周歲及以上，COA類型全部為患者報告結局，耗時最長的研究為128個月，耗時最短為24個月，詳見表1。
4 討論
COA作為反映患者感受、功能或生存狀況的評價工具，需要經過嚴謹、科學的研發流程。“藥品研發工具資格認證網站”通過資格認證程序，綜合評估COA的功能性、有效性及可靠性，全過程開放、透明。獲得資格認證的COA能夠對特定應用場景下的COI進行準確評估，進而合理應用于藥物研發和監管決策的制定。FDA鼓勵使用經過認證的COA，還建議在研發新的COA之前檢索現有COA，以避免重復研發，減少研究浪費。這是保證COA的科學性、規范性和公認性的重要途徑。當前COA相關方法學尚不普及，科研領域對此關注度不高，這是導致藥品研發工具資格認證網站中提交的研究基數少、治療領域少、通過認證比例低的主要原因。經統計，已通過資格認證的7個COA中，有6項報告了認證時長，其中最快為24個月，最慢為128個月，平均耗時為74.17個月，遠超官方文件顯示的19個月。認證過程耗時較長，直接導致申請COA認證的科研人員信心不足、動力下降。高時長的研究需要更多的科研資金和科研人員支持，也易導致研究對象失訪、科研數據缺失，從而阻礙臨床試驗和藥物研發的持續開展，甚至造成研究失敗[8]。
PFDD是各國亟待探索的新領域。2023年7月，我國國家藥品監督管理局藥審中心發布《以患者為中心的藥物臨床試驗設計技術指導原則》[9]《以患者為中心的藥物臨床試驗實施技術指導原則》[10]和《以患者為中心的藥物獲益-風險評估技術指導原則》三項文件[11]，將“以患者為中心”的理念應用于藥物的開發、設計、實施和決策等階段中，為藥物研發提供符合患者需求的有臨床價值的科學依據[12]。國內的COA尚沒有統一的認證監管平臺，在國家藥品監督管理局藥審中心發布系列指導文件前，國內文獻報道的COA以患者報告結局為主，涉及到腫瘤學、胃腸病學、血液學等多個治療領域，但因缺乏官方對研究的認證、指導與監管，多數研究存在報告不規范、臨床醫生報告占比過大等問題[13]。
隨著“以患者為中心”及“去中心化臨床試驗”[14]的興起，中醫藥領域臨床研究也將迎來新的變革。從“以疾病為中心”到“以患者為中心”思維方式的轉變，正符合中醫學“整體觀念，辨證論治”的思想內涵。從患者需求出發，以臨床價值為導向，將COA應用于中醫藥領域，將患者體驗納入到藥物研發、藥品評價和臨床研究中，不僅可以獲得高質量的臨床證據，還可以實現醫藥研發對目標人群需求的精準定位，達到個性化診療的效果。推廣“以患者為中心”的臨床研究模式，推動COA在中醫藥領域中的應用，為中醫藥臨床研究及中藥新藥研發和評價均帶來新的方向，但同時也面臨著新的挑戰[15]。目前，如何結合“以患者為中心”理念建立具有中醫藥特色的臨床療效評價體系，形成符合中醫藥思想內涵的評價工具，成為了中醫藥領域中應用COA的挑戰。首先，收集患者體驗數據應具有代表性，如果在臨床研究的各階段納入患者體驗數據，應保證患者依從性和入組率[16]。其次，如何從收集整理患者體驗數據中確定合適的臨床結局指標也是其中難題，在研制“以患者為中心”的COA時，應提前對研究者進行培訓，對患者做到充分的知情同意，并且運用更簡便易懂且具有科學性的患者體驗數據收集方法，以便于保證信息的準確性[17]。并且，目前具有中醫藥臨床療效特點的評價體系尚不完善，導致研究結果往往不能準確反映患者、臨床醫生或政策制定者的需求，實施“以患者為中心”的COA的結局指標應反映患者的關注要點[18]。除此之外，將患者聲音納入各個階段的研究中，也就意味著要建立具有龐大患者信息量且尊重隱私權的數據庫，應充分保障患者權益，并應有專人負責研究數據收集和質量控制[19]。
解決中醫藥臨床研究與藥物研發的共性問題，需要建立中醫藥臨床研究核心指標集和COA。基于“國際接軌”與“中醫特色”原則，具體推進三項任務，包括對現有COA共識后推廣應用、對國外COA進行本土化改進后使用、新研制具有中醫藥特點的COA，即“共識一批、改造一批、創新一批”。除此之外，還應加大力度普及COA的相關概念以及方法學指導，建立符合中醫藥特點的COA標準，從而規范和推廣COA的研制和應用[20]。
COA研究是一項長周期的基礎性工程，也是促進臨床研究符合患者需求的關鍵步驟。發展COA需要不同主體的共同努力，制定相應政策、完善保障機制、整合研究資源，提高各方利益相關者研發COA的積極性和主動性，是整體推進臨床研究向“以患者為中心”方向邁進的重要舉措。
2012年，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）工作人員在公開演講中正式提出“以患者為中心的藥物研發”（patient-focused drug development，PFDD），旨在通過多渠道全面收集患者的訴求和建議，并將收集的信息進行規范化處理后納入藥物研發全過程。隨后，FDA成立PFDD小組，制定并發布4項PFDD指導原則，其中指導原則1[1]討論了如何收集患者全面的代表性意見；指導原則2[2]討論如何確定（及收集）對患者產生重要影響的信息；指導原則3[3]關于選擇、研發或修改適用于研發目的的臨床結局評估（clinical outcome assessment，COA），將從患者處提煉與疾病相關的重要影響和概念，以研發潛在的研究工具；指導原則4[4]將COA納入監管決策的終點，討論了可用于收集、捕獲、存儲和分析COA數據的方法、標準和技術，以及關于提交監管機構所需的格式和內容的信息，包括患者的經驗，特別是COA數據。
指導原則中所述的COA是一種通過患者（及表現）、臨床醫生、觀察者的報告來反映患者感受、功能或生存狀況，從而體現藥物干預的效應、變化及臨床價值的評估工具或手段。美國藥品評價與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）及生物制品評價與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）鼓勵在開展以患者為中心相關藥物研發的臨床研究時使用經過認證的COA，以確保COA的有效性及可靠性。COA資格[5]作為一種監管結論，在規定的使用范圍內，可以用來衡量特定的治療獲益概念，并在藥物研發和監管決策中有特定的解釋和應用。
1 COA認證技術
根據《藥品研發工具的資格評定程序指南》[6]可知，COA僅通過藥品研發工具資格評定程序進行認證。CDER及CBER的藥品研發工具資格認證網站（CDER & CBER Drug Development Tool Qualification Project Search），收錄了包括動物模型、生物標志物、臨床結果評估、新藥的創新科學技術方法在內的四類認證信息。其中臨床結果評估分類下，包含了提交認證的全部COA資料以及CDER出示的審批決定。研究人員可通過輸入項目編號、項目研發階段進程、研發日期、疾病、治療分區、患者年齡段等分類信息進行精確檢索。
在COA研發過程中，CDER可直接與研發人員合作，指導審查關于COA的研發和資格認證。完整的COA資格認證主要包含COA資格認證計劃、總結、定性證據和概念框架、擬定的定量分析方案四個部分，如果適用還需添加語言翻譯和文化適用的說明，研究者可以在計劃書的最后部分向CDER提問[7]。圖1展示了完整的COA資格認證技術。
2 COA認證程序
在“藥品研發工具資格認證網站”中，COA資格認證需經歷三個階段，分別為提交意向書（letter of intent，LOI）、提交資格認證計劃書（qualification plan，QP）、提交完整的資格認證材料包（full qualification package，FQP）。經三個階段的審核并通過后，該COA即認證成功（qualification determination，QD）。官方文件顯示整個提交審核的過程約為19個月。
提交LOI到審核結束大約需要3個月，LOI需包括獲益概念（concept of interest，COI）、目標應用場景（context of use，COU）、對COA的描述（包括該COA的缺陷）。LOI須被接受后才可提交QP；如LOI未被接受，申請者可以修改LOI后重新提交。LOI被接受后可提交QP，審核過程約為6個月。QP需包括定性的證據及定量的統計分析計劃，定性證據由定性的研究方案、定性結果及訪談指南組成。QP審核通過后，進入COA資格認證的最后一步—提交FQP。FQP除包括QP的完整內容外，還應包括定量分析結果及COA研發過程中的全部數據集。FQP的審查約需10個月。圖2展示了完整的COA資格認證計劃流程。
3 COA認證情況
3.1 COA數量
自2010年至今，“藥品研發工具資格認證網站”共提交86項COA，按照首次提交申請時間對COA進行計數，結果如圖3所示，2015年與2019年是COA的申請高峰，分別有15項（17.44%）和14項（16.28%），其余年份均不足10項，且近兩年數量最低，每年僅有1項。
3.2 COA類型
將86項COA按照PFDD指導原則中COA的類型進行分類。其中，患者報告結局數量最多，共有53項（61.63%）；功能結局有9項（10.47%）；數字健康技術類—被動監測的COA有8項（9.30%）；臨床醫生報告結局有6項（6.98%）；復合指標報告結局有5項（5.81%）；觀察者報告結局有3項（3.49%）；其他類型的數字健康技術類COA有1項（1.16%）；未標注COA類型的研究有1項（1.16%）。
3.3 COA所屬治療領域
將86項COA按照所屬治療領域進行分類，計數從高到低進行排序，如圖4所示。收錄的COA治療領域最多為神經病學領域，在該領域內共有14項COA（16.28%）；其次為胃腸病學（15.12%）、肺病學（10.47%）、皮膚病學（8.14%）、腫瘤學（8.14%）。
3.4 COA認證狀態
將86項COA研究按照認證狀態進行統計，61項研究（70.93%）已提交LOI并獲得批準，8項研究（9.30%）暫未獲得批準；7項研究（8.14%）已提交全部資格認證文件并通過認證；6項研究（6.98%）已提交資格認證計劃并獲得批準，3項研究（3.49%）尚未獲得批準；1項研究被申請者撤回。已通過資格認證的COA的詳細信息見表1。
表表 1
已通過資格認證的COA信息列表
在7個已通過資格認證的COA中，治療領域為肺病學有3個，研究對象年齡主要在18周歲及以上，COA類型全部為患者報告結局，耗時最長的研究為128個月，耗時最短為24個月，詳見表1。
4 討論
COA作為反映患者感受、功能或生存狀況的評價工具，需要經過嚴謹、科學的研發流程。“藥品研發工具資格認證網站”通過資格認證程序，綜合評估COA的功能性、有效性及可靠性，全過程開放、透明。獲得資格認證的COA能夠對特定應用場景下的COI進行準確評估，進而合理應用于藥物研發和監管決策的制定。FDA鼓勵使用經過認證的COA，還建議在研發新的COA之前檢索現有COA，以避免重復研發，減少研究浪費。這是保證COA的科學性、規范性和公認性的重要途徑。當前COA相關方法學尚不普及，科研領域對此關注度不高，這是導致藥品研發工具資格認證網站中提交的研究基數少、治療領域少、通過認證比例低的主要原因。經統計，已通過資格認證的7個COA中，有6項報告了認證時長，其中最快為24個月，最慢為128個月，平均耗時為74.17個月，遠超官方文件顯示的19個月。認證過程耗時較長，直接導致申請COA認證的科研人員信心不足、動力下降。高時長的研究需要更多的科研資金和科研人員支持，也易導致研究對象失訪、科研數據缺失，從而阻礙臨床試驗和藥物研發的持續開展，甚至造成研究失敗[8]。
PFDD是各國亟待探索的新領域。2023年7月，我國國家藥品監督管理局藥審中心發布《以患者為中心的藥物臨床試驗設計技術指導原則》[9]《以患者為中心的藥物臨床試驗實施技術指導原則》[10]和《以患者為中心的藥物獲益-風險評估技術指導原則》三項文件[11]，將“以患者為中心”的理念應用于藥物的開發、設計、實施和決策等階段中，為藥物研發提供符合患者需求的有臨床價值的科學依據[12]。國內的COA尚沒有統一的認證監管平臺，在國家藥品監督管理局藥審中心發布系列指導文件前，國內文獻報道的COA以患者報告結局為主，涉及到腫瘤學、胃腸病學、血液學等多個治療領域，但因缺乏官方對研究的認證、指導與監管，多數研究存在報告不規范、臨床醫生報告占比過大等問題[13]。
隨著“以患者為中心”及“去中心化臨床試驗”[14]的興起，中醫藥領域臨床研究也將迎來新的變革。從“以疾病為中心”到“以患者為中心”思維方式的轉變，正符合中醫學“整體觀念，辨證論治”的思想內涵。從患者需求出發，以臨床價值為導向，將COA應用于中醫藥領域，將患者體驗納入到藥物研發、藥品評價和臨床研究中，不僅可以獲得高質量的臨床證據，還可以實現醫藥研發對目標人群需求的精準定位，達到個性化診療的效果。推廣“以患者為中心”的臨床研究模式，推動COA在中醫藥領域中的應用，為中醫藥臨床研究及中藥新藥研發和評價均帶來新的方向，但同時也面臨著新的挑戰[15]。目前，如何結合“以患者為中心”理念建立具有中醫藥特色的臨床療效評價體系，形成符合中醫藥思想內涵的評價工具，成為了中醫藥領域中應用COA的挑戰。首先，收集患者體驗數據應具有代表性，如果在臨床研究的各階段納入患者體驗數據，應保證患者依從性和入組率[16]。其次，如何從收集整理患者體驗數據中確定合適的臨床結局指標也是其中難題，在研制“以患者為中心”的COA時，應提前對研究者進行培訓，對患者做到充分的知情同意，并且運用更簡便易懂且具有科學性的患者體驗數據收集方法，以便于保證信息的準確性[17]。并且，目前具有中醫藥臨床療效特點的評價體系尚不完善，導致研究結果往往不能準確反映患者、臨床醫生或政策制定者的需求，實施“以患者為中心”的COA的結局指標應反映患者的關注要點[18]。除此之外，將患者聲音納入各個階段的研究中，也就意味著要建立具有龐大患者信息量且尊重隱私權的數據庫，應充分保障患者權益，并應有專人負責研究數據收集和質量控制[19]。
解決中醫藥臨床研究與藥物研發的共性問題，需要建立中醫藥臨床研究核心指標集和COA。基于“國際接軌”與“中醫特色”原則，具體推進三項任務，包括對現有COA共識后推廣應用、對國外COA進行本土化改進后使用、新研制具有中醫藥特點的COA，即“共識一批、改造一批、創新一批”。除此之外，還應加大力度普及COA的相關概念以及方法學指導，建立符合中醫藥特點的COA標準，從而規范和推廣COA的研制和應用[20]。
COA研究是一項長周期的基礎性工程，也是促進臨床研究符合患者需求的關鍵步驟。發展COA需要不同主體的共同努力，制定相應政策、完善保障機制、整合研究資源，提高各方利益相關者研發COA的積極性和主動性，是整體推進臨床研究向“以患者為中心”方向邁進的重要舉措。
