β地中海貧血是由于β珠蛋白基因缺陷導致的遺傳性溶血性疾病，其中輸血依賴型β地中海貧血患者需要長期輸血才能存活，其疾病本身及長期輸血會出現一系列的全身及眼部并發癥，眼底可因長期貧血、鐵螯合劑副作用出現視網膜血流密度下降、視網膜厚度變薄、彈性假黃瘤綜合征等。目前國內外對于地中海貧血患者的眼部改變的相關報道較少，認知相對匱乏，因此眼科醫師需要提高警惕，應深入探究對因、對癥治療，結合個體疾病特征，為臨床治療提供更科學、更精確的方案。
引用本文： 李雯文, 陳丹娜, 魏永燦, 趙銓文, 趙桂玲. 重型β地中海貧血眼底變化的研究進展. 中華眼底病雜志, 2024, 40(4): 329-333. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20230828-00358 復制
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β地中海貧血是由于β珠蛋白基因缺陷導致的遺傳性溶血性疾病，是世界衛生組織關注的全球社會公共問題之一，我國廣東、廣西、海南、云南、貴州、江西、湖南、四川、福建、重慶、香港、澳門及臺灣地區均是β型地中海貧血的高發地區[1]。臨床上根據β地中海貧血的嚴重程度和是否需要定期輸血將其分為輸血依賴型β地中海貧血（TDT）和非TDT（NTDT）。TDT患者多在出生后3～6個月發病，若未接受持續的輸血治療，多將在5～10歲感染誘發心功能衰竭而死亡，但是TDT患者長期反復輸血會導致繼發性鐵過載，過多的鐵沉著會引起多器官功能受損[2]，并出現相應全身及眼部癥狀。20世紀80年代以前，普遍認為TDT是致死性疾病，隨著醫療技術及社會經濟文化的巨大進步，TDT得到了有效的預防及管理，患者的壽命得到了極大的延長，但是TDT患者隨之出現一系列眼部并發癥，嚴重影響TDT患者的生存質量。研究報道，TDT患者中檢測出眼部病變的比例高達46.87%[3]。為了提高β地中海貧血患者的生存質量，必須重視其眼部并發癥。現就重型β地中海貧血眼底變化的研究進展作一綜述。
1 視網膜病變
1.1 視網膜血流密度（VD）及視網膜厚度變化
研究發現，視網膜需長期接受供氧才能維持其結構及功能的完整性，TDT患者由于長期貧血引起視網膜血流灌注及氧飽和度降低，并通過各種介質和機制導致視網膜神經節細胞受損及神經元死亡，隨著貧血嚴重程度的增加，視網膜病變的風險也會增加[4]。
AttaAllah等[5]研究納入27例TDT患兒27只眼和25例健康對照25只眼，結果發現TDT組患兒的血紅蛋白值低于對照組，TDT組患兒的血清鐵蛋白值明顯高于對照組，光相干斷層掃描（OCT）血管成像（OCTA）檢查可見TDT組患兒的淺層和深層視網膜毛細血管VD明顯降低，黃斑中心凹處及黃斑中心凹旁的視網膜厚度顯著變薄，黃斑中心凹處無血管區（FAZ）面積顯著增大。血清鐵蛋白水平與深層VD之間存在顯著負相關性。此外，脈絡膜毛細血管VD與血清鐵蛋白水平呈顯著負相關。輸血持續時間與淺部中心凹、中心凹旁VD及深部中心凹的VD呈顯著負相關。Cennamo等[6]研究納入62例TDT患者124只眼與20例健康對照組40只眼。OCTA檢查可見TDT患者淺表毛細血管叢、深層毛細血管叢、徑向毛細血管周圍毛細血管、脈絡膜毛細血管和FAZ的VD顯著降低。TDT組FAZ面積與血紅蛋白、鐵蛋白水平與脈絡膜毛細血管VD呈負相關。這提示嚴重貧血會導致視網膜VD下降及FAZ面積增加。Haghpanah等[7]對39例TDT患者與27例健康對照組進行橫斷面研究，發現TDT患者的黃斑中心和各個象限的黃斑區視網膜厚度明顯變薄，TDT患者的血紅蛋白值與黃斑區的視網膜厚度呈顯著負相關[8]。這可能是因為嚴重的貧血導致黃斑區視網膜缺血和缺氧，而引起視網膜水腫，最終導致視網膜厚度變薄。TDT患者在早期出現視網膜的微血管異常，長期慢性的微循環異常會導致視網膜血管阻塞及眼部缺血性疾病發生，長此以往會對視力造成不可逆的影響[9]。
1.2 視網膜血管阻塞
Di Nicola等[10]進行了一項多中心臨床試驗，8 860例伊朗和地中海地區的β地中海貧血患者中，重型β地中海貧血患者的血栓栓塞發病率為1.6%，且靜脈栓塞的發生率大于動脈栓塞，另外經脾切除手術的患者的血栓發病率高于未切除脾的患者。另一項多中心研究表明，4%的重型β地中海貧血患者和10%的中度β地中海貧血患者曾發生血管栓塞疾病。β地中海貧血患者發生血管栓塞的風險明顯高于健康同齡人。β地中海貧血發生血栓栓塞的可能機制為暴露在受損紅細胞表面的具有促凝作用的陰離子-磷脂，使全身血液長期處于高凝狀態，導致血管內壁粗糙、狹窄及血管內皮紊亂，血栓極易形成，此外機體長期處于炎癥應激狀態，加劇視網膜動脈痙攣和阻塞。另外視網膜長期缺血和缺氧易引起血管內皮生長因子（VEGF）表達水平上調，從而刺激新生血管生成，最終導致新生血管性青光眼，患者會出現急性視力下降、眼紅、眼痛，甚至劇烈頭痛等癥狀，對患者的生活質量及視力造成極大的威脅。在多種因素下，TDT患者的視網膜血管較正常人更容易發生阻塞，最終影響眼部健康。
1.3 視網膜的色素變化
β地中海貧血患者長期頻繁輸血治療及疾病本身的溶血均會導致血漿游離鐵增加，即繼發性鐵過載，鐵過載會引起視網膜和視盤的血管氧化損傷，導致體內的促炎細胞因子和黏附因子釋放，從而造成視網膜血管內皮細胞功能障礙，最終導致視網膜缺血缺氧，故需長期進行鐵螯合治療以降低體內鐵離子水平，臨床上最常用的鐵螯合劑包括去鐵胺（DFO）、去鐵酮和地拉羅司，但長期使用鐵螯合劑尤其是DFO會導致眼部毒性，如視網膜色素病變或視神經病變，表現為色覺異常、夜盲癥和視野缺損等[11]。Wu等[12]研究報道，一例34歲的血清鐵蛋白表達水平升高的重型β地中海貧血男性在連續靜脈注射98 mg/kg DFO治療42 d后出現視力突降、色覺障礙和夜盲等癥狀。頻域OCT（SD-OCT）和近紅外眼底檢查可見視網膜后極部和中周部散在多處的色素減退病變，停止DFO治療6周后患者部分視力和色覺功能恢復。SD-OCT檢查可見脈絡膜、視網膜色素上皮（RPE）及內層、外層的交界處多個強反射沉積物。長期使用DFO的β地中海貧血患者的Bruch膜增厚和RPE細胞脫色素改變。P38因子對RPE細胞有直接毒性作用。由此可見，鐵螯合劑的長期使用對色盲有一定的毒性[11]。Olivieri和Brittenham[13]研究報道，5.6%接受DFO治療的TDT患者眼底出現RPE改變，而對52例定期皮下或靜脈注射DFO的輸血患者進行檢查，僅2例患者出現視覺障礙。Di Nicola等[10]研究報道，197例長期接受DFO治療的β地中海貧血成年患者，其中18例患者出現與其他疾病無關的異常眼底自身熒光。雖然DFO造成的視網膜毒性作用是明確的，但是其作用機制目前不明確。DFO除了螯合體內的鐵離子之外，還螯合對正常視網膜功能至關重要的其他金屬如銅、鈷、鋅和鎳，最終導致體內的其他金屬離子減少，從而誘導氧化反應，引起視網膜中離子的穩態破壞，最終破壞血視網膜屏障。DFO對RPE的毒性作用是直接的，RPE細胞死亡是由p38絲裂原活化蛋白激酶的激活介導的，這些蛋白激酶先前已被證明在細胞被毒性刺激后產生程序性死亡至關重要[14]。
1.4 彈性假黃瘤（PXE）綜合征
PXE又稱營養不良性彈力纖維病，是一種罕見的全身結締組織病，呈廣泛的彈性組織變性，以皮膚假性彈性黃色瘤、視網膜血管樣條紋、復發性嚴重的消化道出血、脈搏減弱為主要表現。PXE是β地中海貧血的常見并發癥之一，其眼部的特征性表現是視網膜出現較血管更粗的灰白色線紋，視盤周圍呈不規則的環狀或放射狀分布，當黃斑部受累時，可出現嚴重視力減退，隨著年齡的增長，可發生增生性改變、色素沉著、黃斑區呈網格狀改變、脈絡膜玻璃樣變性及視網膜瘢痕[15]。Di Nicola等[10]研究報道，28%的TDT患者中檢測到PXE眼底改變，且PXE樣眼底改變的發病率隨著年齡的增長而增加。Barteselli等[16]進行了一項橫斷面分析，255例β地中海貧血患者中52%的患者表現出類似PXE的眼底表現。雖然目前PXE的發病機制尚不明確，其組織病理學特征是皮膚、眼睛和動脈血管異常鈣化和彈性纖維斷裂及彈性纖維出血，部分學者認為TDT患者的PXE改變是由于不穩定鐵介導的彈性組織氧化損傷所致。雖然目前對重度β地中海貧血并發PXE的發表機制及發病率等知之甚少，我國作為β地中海貧血的高發國家，醫療條件大幅度提升，患者的生存壽命延長，仍需要廣大眼科工作者對其眼部并發癥進一步研究。
1.5 視網膜靜脈紆曲（RVT）擴張
Incorvaia等[17]研究報道，36例長期接受輸血和鐵螯合治療的β地中海貧血患者與36例健康對照者接受雙側以視盤為中心的無紅光眼底攝影及計算機輔助方法測量4條主要視網膜靜脈視網膜分支的長度和口徑，結果發現36例重型β地中海貧血患者的視網膜靜脈明顯紆曲和充血，且重型β地中海貧血患者出現與年齡相關的進行性RVT增加。這提示TDT患者的年齡與貧血持續時間密切相關且呈正相關。在貧血過程中，循環紅細胞量減少，氧氣濃度隨之降低，二氧化碳和其他視網膜代謝物相應增加，導致視網膜血管的內皮細胞功能障礙，引起視網膜靜脈擴張和曲折，因此，血細胞比容值的嚴重降低可能是導致視網膜脈管系統的口徑、長度、顏色和滲透性變化的原因。因此，RVT是視網膜組織暴露于缺氧的指標，這種定量評估視網膜靜脈長度的客觀方法可以成為進一步監測所有形式的慢性貧血的有用工具。
1.6 增生性視網膜病變
Stultz等[18]研究報道，2例重型β地中海貧血患者出現雙眼視力突降，眼科檢查可見玻璃體積血和增生性視網膜病變。廣角熒光素眼底血管造影（FFA）檢查可見其視網膜有大片無灌注區和新生血管形成，經玻璃體腔注射抗VEGF藥物和全視網膜激光光凝治療，3個月后隨訪觀察經FFA檢查可見視網膜的新生血管消退，玻璃體積血已吸收且視力維持接近正常值。雖然許多常見的視網膜血管疾病包括糖尿病視網膜病變、眼缺血綜合征、視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎及血液系統腫瘤均會引起視網膜新生血管與視網膜缺血，但以上患者均排除了β地中海貧血以外的任何基礎疾病，故β地中海貧血患者長期慢性缺血和缺氧，極可能引起增生性視網膜病變。
1.7 “牛眼樣”黃斑病變
Abraham[19]報道1例出生后即被確診為重型β地中海貧血且需長期輸血維持生命的6歲印度女孩，通過眼底彩色照相、全視野視網膜電圖（ERG）、視野、FFA、眼底自身熒光和頻域OCT等檢查發現其雙眼黃斑區表現為圓形的RPE萎縮灶區域外見一紫色環，形似牛眼，稱為“牛眼樣”黃斑病變。OCT檢查可見雙眼黃斑中心凹處視網膜變薄，光感受器萎縮，RPE呈強反射信號；ERG檢查可見明視反應波形消失，而暗視反應波形基本正常。“牛眼樣”黃斑病變多發生在兒童和年輕人群體，大多數都是基因遺傳病變所致，但此患者為重度β地中海貧血患者，常年需接受輸血及鐵螯合藥物治療，可能是鐵過載而致RPE及光感受器細胞損傷。
2 視神經病變
2.1 視網膜神經纖維層（RNFL）厚度變薄
RNFL是一種易受缺氧性疾病影響敏感結構。視網膜神經纖維細胞丟失導致視力喪失和視野喪失[20]。Suhana等[4]納入151例β地中海貧血、缺鐵性貧血及慢性病性貧血患者，OCT檢查可見β地中海貧血患者的各象限RNFL厚度較健康對照組顯著變薄，其中鼻側最薄，其次是顳側、下方、上方象限。Arifoglu等[21]納入40例β地中海貧血患者40只右眼的與44例健康對照者44只右眼，發現地中海貧血患者的RNFL厚度包括上方、下方、顳側和鼻側象限值更薄。其機制可能是貧血導致患者出現視網膜病變，尤其是當血紅蛋白水平低于6 gm/dL時，低蛋白血癥會導致跨壁壓力增加及血管壁的微創傷，加劇視網膜缺血缺氧程度，導致RNFL梗塞，臨床表現為棉絨斑，故RNFL厚度的變化可作為β地中海貧血患者監測機體缺氧的信號指標之一。
2.2 視神經萎縮
Pakdel等[22]報道1例21歲雙眼突盲的重度β地中海貧血男性，其造血組織-蝶骨髓腔擴張而導致視神經管變窄，產生對視神經和視交叉的直接壓迫，最終導致雙眼視神經萎縮。接受糖皮質激素、輸血、促紅細胞生成素和高壓氧等多種治療后，視力仍無提高。Sorcinelli等[23]報道了3例β地中海貧血造血組織擴張直接壓迫雙眼視神經導致繼發性視神經萎縮的患者。β地中海貧血疾病本身的惡化及發展壓迫視神經，導致視神經萎縮后視力喪失的情況并非罕見，對患者及其家庭會造成極大影響。
目前關于β地中海貧血患者發生視神經病變的機制尚未明確，除了造血組織擴張直接壓迫視神經導致視神經萎縮，體內鐵過載、溶血導致的血漿游離鐵增加及頻繁輸血也可能促使黃斑區視網膜和視盤的血管氧化損傷，受損的血管灌注導致視神經軸漿流的損傷，從而促使RNFL結構喪失，最終導致視神經萎縮[24]。
3 脈絡膜病變
3.1 脈絡膜VD及厚度變化
Simsek等[25]納入35例TDT患者和38名健康對照者，結果發現TDT組的脈絡膜厚度從鼻側到顳側的所有象限均變薄，鐵蛋白水平與脈絡膜厚度呈負相關。其推測由于脈絡膜需接收眼部約95%的供血供氧，而TDT貧血會降低脈絡膜的血液供應而致細胞缺血、缺氧，最終導致脈絡膜萎縮變薄。其次，TDT患者要終生定期輸血，而長期輸血會致體內鐵過載，進而需要鐵螯合治療，而鐵螯合劑對眼部、脈絡膜的毒性作用已得到廣泛認可。DFO作為臨床常用的鐵螯合劑，與地拉羅司相比，其對脈絡膜厚度的影響更大。雖然目前為止無法確定脈絡膜變薄是β地中海貧血疾病本身的結果還是鐵螯合劑副作用引起，未來的研究需使用更大的樣本量進一步研究評估[26]。
3.2 脈絡膜新生血管（CNV）
研究報道，β地中海貧血患者中的CNV總體患病率為2.0%。Kiarudi等[27]報道，1例8歲的TDT患兒經裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、FFA及OCT等檢查發現其出現雙眼CNV，其經每月1次，共3次的玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后患兒雙眼視力提高。目前β地中海貧血患者發生CNV的機制尚不明確，部分學者認為β地中海貧血中的CNV是血管樣條紋改變的結果，也有部分學者認為β地中海貧血患者在注射鐵螯合劑治療時會加重RPE的鐵負荷，從而產生羥基自由基，導致RPE細胞的氧化損傷，從而形成CNV。CNV主要損傷部位是RPE，且CNV通常發生在老年性黃斑變性的患者中，目前尚無臨床試驗確定地中海貧血患者并發CNV的首選治療方式[28]。
4 小結與展望
長期輸血的β地中海貧血患者可出現不同的眼底變化，如視網膜血管擴張紆曲、充血或阻塞和視網膜色素變性、黃斑病變、視網膜VD及視網膜厚度變化或脈絡膜VD、厚度下降及CNV以及視神經萎縮等[29]。而我國是β地中海貧血的高發病率國家之一，β地中海貧血患者數目龐大，隨著規范輸血和造血干細胞移植的逐步開展，β地中海貧血患者的預期壽命大大提高[2]，重度β地中海貧血引起的眼部并發癥應得以重視。目前國內外對于β地中海貧血患者眼部改變的相關報道較少，認知相對匱乏，因此眼科醫師需要提高警惕，應深入探究對因、對癥治療，結合個體疾病特征，為臨床治療提供更科學、更精確的方案[30]。建議TDT患者應該常規進行眼部檢查，眼科與血液內科醫師一起長期隨訪，監測視力變化，當出現眼部并發癥時，及時修改螯合療法和診療方案，以抑制或預防更多的不良反應。最后，應在不同程度的β地中海貧血中進行大樣本量的前瞻性臨床試驗，如骨髓移植前后眼部生物參數的對比，或選取僅使用固定某種鐵螯合劑治療的β地中海貧血患者，通過比較以更好地了解不同螯合劑之間的并發癥。長期應用DFO治療的患者，可通過較新的鐵螯合劑的改進診治方案，從而最大限度地減少眼部并發癥，為廣大β地中海貧血患者的健康做出更大貢獻。
β地中海貧血是由于β珠蛋白基因缺陷導致的遺傳性溶血性疾病，是世界衛生組織關注的全球社會公共問題之一，我國廣東、廣西、海南、云南、貴州、江西、湖南、四川、福建、重慶、香港、澳門及臺灣地區均是β型地中海貧血的高發地區[1]。臨床上根據β地中海貧血的嚴重程度和是否需要定期輸血將其分為輸血依賴型β地中海貧血（TDT）和非TDT（NTDT）。TDT患者多在出生后3～6個月發病，若未接受持續的輸血治療，多將在5～10歲感染誘發心功能衰竭而死亡，但是TDT患者長期反復輸血會導致繼發性鐵過載，過多的鐵沉著會引起多器官功能受損[2]，并出現相應全身及眼部癥狀。20世紀80年代以前，普遍認為TDT是致死性疾病，隨著醫療技術及社會經濟文化的巨大進步，TDT得到了有效的預防及管理，患者的壽命得到了極大的延長，但是TDT患者隨之出現一系列眼部并發癥，嚴重影響TDT患者的生存質量。研究報道，TDT患者中檢測出眼部病變的比例高達46.87%[3]。為了提高β地中海貧血患者的生存質量，必須重視其眼部并發癥。現就重型β地中海貧血眼底變化的研究進展作一綜述。
1 視網膜病變
1.1 視網膜血流密度（VD）及視網膜厚度變化
研究發現，視網膜需長期接受供氧才能維持其結構及功能的完整性，TDT患者由于長期貧血引起視網膜血流灌注及氧飽和度降低，并通過各種介質和機制導致視網膜神經節細胞受損及神經元死亡，隨著貧血嚴重程度的增加，視網膜病變的風險也會增加[4]。
AttaAllah等[5]研究納入27例TDT患兒27只眼和25例健康對照25只眼，結果發現TDT組患兒的血紅蛋白值低于對照組，TDT組患兒的血清鐵蛋白值明顯高于對照組，光相干斷層掃描（OCT）血管成像（OCTA）檢查可見TDT組患兒的淺層和深層視網膜毛細血管VD明顯降低，黃斑中心凹處及黃斑中心凹旁的視網膜厚度顯著變薄，黃斑中心凹處無血管區（FAZ）面積顯著增大。血清鐵蛋白水平與深層VD之間存在顯著負相關性。此外，脈絡膜毛細血管VD與血清鐵蛋白水平呈顯著負相關。輸血持續時間與淺部中心凹、中心凹旁VD及深部中心凹的VD呈顯著負相關。Cennamo等[6]研究納入62例TDT患者124只眼與20例健康對照組40只眼。OCTA檢查可見TDT患者淺表毛細血管叢、深層毛細血管叢、徑向毛細血管周圍毛細血管、脈絡膜毛細血管和FAZ的VD顯著降低。TDT組FAZ面積與血紅蛋白、鐵蛋白水平與脈絡膜毛細血管VD呈負相關。這提示嚴重貧血會導致視網膜VD下降及FAZ面積增加。Haghpanah等[7]對39例TDT患者與27例健康對照組進行橫斷面研究，發現TDT患者的黃斑中心和各個象限的黃斑區視網膜厚度明顯變薄，TDT患者的血紅蛋白值與黃斑區的視網膜厚度呈顯著負相關[8]。這可能是因為嚴重的貧血導致黃斑區視網膜缺血和缺氧，而引起視網膜水腫，最終導致視網膜厚度變薄。TDT患者在早期出現視網膜的微血管異常，長期慢性的微循環異常會導致視網膜血管阻塞及眼部缺血性疾病發生，長此以往會對視力造成不可逆的影響[9]。
1.2 視網膜血管阻塞
Di Nicola等[10]進行了一項多中心臨床試驗，8 860例伊朗和地中海地區的β地中海貧血患者中，重型β地中海貧血患者的血栓栓塞發病率為1.6%，且靜脈栓塞的發生率大于動脈栓塞，另外經脾切除手術的患者的血栓發病率高于未切除脾的患者。另一項多中心研究表明，4%的重型β地中海貧血患者和10%的中度β地中海貧血患者曾發生血管栓塞疾病。β地中海貧血患者發生血管栓塞的風險明顯高于健康同齡人。β地中海貧血發生血栓栓塞的可能機制為暴露在受損紅細胞表面的具有促凝作用的陰離子-磷脂，使全身血液長期處于高凝狀態，導致血管內壁粗糙、狹窄及血管內皮紊亂，血栓極易形成，此外機體長期處于炎癥應激狀態，加劇視網膜動脈痙攣和阻塞。另外視網膜長期缺血和缺氧易引起血管內皮生長因子（VEGF）表達水平上調，從而刺激新生血管生成，最終導致新生血管性青光眼，患者會出現急性視力下降、眼紅、眼痛，甚至劇烈頭痛等癥狀，對患者的生活質量及視力造成極大的威脅。在多種因素下，TDT患者的視網膜血管較正常人更容易發生阻塞，最終影響眼部健康。
1.3 視網膜的色素變化
β地中海貧血患者長期頻繁輸血治療及疾病本身的溶血均會導致血漿游離鐵增加，即繼發性鐵過載，鐵過載會引起視網膜和視盤的血管氧化損傷，導致體內的促炎細胞因子和黏附因子釋放，從而造成視網膜血管內皮細胞功能障礙，最終導致視網膜缺血缺氧，故需長期進行鐵螯合治療以降低體內鐵離子水平，臨床上最常用的鐵螯合劑包括去鐵胺（DFO）、去鐵酮和地拉羅司，但長期使用鐵螯合劑尤其是DFO會導致眼部毒性，如視網膜色素病變或視神經病變，表現為色覺異常、夜盲癥和視野缺損等[11]。Wu等[12]研究報道，一例34歲的血清鐵蛋白表達水平升高的重型β地中海貧血男性在連續靜脈注射98 mg/kg DFO治療42 d后出現視力突降、色覺障礙和夜盲等癥狀。頻域OCT（SD-OCT）和近紅外眼底檢查可見視網膜后極部和中周部散在多處的色素減退病變，停止DFO治療6周后患者部分視力和色覺功能恢復。SD-OCT檢查可見脈絡膜、視網膜色素上皮（RPE）及內層、外層的交界處多個強反射沉積物。長期使用DFO的β地中海貧血患者的Bruch膜增厚和RPE細胞脫色素改變。P38因子對RPE細胞有直接毒性作用。由此可見，鐵螯合劑的長期使用對色盲有一定的毒性[11]。Olivieri和Brittenham[13]研究報道，5.6%接受DFO治療的TDT患者眼底出現RPE改變，而對52例定期皮下或靜脈注射DFO的輸血患者進行檢查，僅2例患者出現視覺障礙。Di Nicola等[10]研究報道，197例長期接受DFO治療的β地中海貧血成年患者，其中18例患者出現與其他疾病無關的異常眼底自身熒光。雖然DFO造成的視網膜毒性作用是明確的，但是其作用機制目前不明確。DFO除了螯合體內的鐵離子之外，還螯合對正常視網膜功能至關重要的其他金屬如銅、鈷、鋅和鎳，最終導致體內的其他金屬離子減少，從而誘導氧化反應，引起視網膜中離子的穩態破壞，最終破壞血視網膜屏障。DFO對RPE的毒性作用是直接的，RPE細胞死亡是由p38絲裂原活化蛋白激酶的激活介導的，這些蛋白激酶先前已被證明在細胞被毒性刺激后產生程序性死亡至關重要[14]。
1.4 彈性假黃瘤（PXE）綜合征
PXE又稱營養不良性彈力纖維病，是一種罕見的全身結締組織病，呈廣泛的彈性組織變性，以皮膚假性彈性黃色瘤、視網膜血管樣條紋、復發性嚴重的消化道出血、脈搏減弱為主要表現。PXE是β地中海貧血的常見并發癥之一，其眼部的特征性表現是視網膜出現較血管更粗的灰白色線紋，視盤周圍呈不規則的環狀或放射狀分布，當黃斑部受累時，可出現嚴重視力減退，隨著年齡的增長，可發生增生性改變、色素沉著、黃斑區呈網格狀改變、脈絡膜玻璃樣變性及視網膜瘢痕[15]。Di Nicola等[10]研究報道，28%的TDT患者中檢測到PXE眼底改變，且PXE樣眼底改變的發病率隨著年齡的增長而增加。Barteselli等[16]進行了一項橫斷面分析，255例β地中海貧血患者中52%的患者表現出類似PXE的眼底表現。雖然目前PXE的發病機制尚不明確，其組織病理學特征是皮膚、眼睛和動脈血管異常鈣化和彈性纖維斷裂及彈性纖維出血，部分學者認為TDT患者的PXE改變是由于不穩定鐵介導的彈性組織氧化損傷所致。雖然目前對重度β地中海貧血并發PXE的發表機制及發病率等知之甚少，我國作為β地中海貧血的高發國家，醫療條件大幅度提升，患者的生存壽命延長，仍需要廣大眼科工作者對其眼部并發癥進一步研究。
1.5 視網膜靜脈紆曲（RVT）擴張
Incorvaia等[17]研究報道，36例長期接受輸血和鐵螯合治療的β地中海貧血患者與36例健康對照者接受雙側以視盤為中心的無紅光眼底攝影及計算機輔助方法測量4條主要視網膜靜脈視網膜分支的長度和口徑，結果發現36例重型β地中海貧血患者的視網膜靜脈明顯紆曲和充血，且重型β地中海貧血患者出現與年齡相關的進行性RVT增加。這提示TDT患者的年齡與貧血持續時間密切相關且呈正相關。在貧血過程中，循環紅細胞量減少，氧氣濃度隨之降低，二氧化碳和其他視網膜代謝物相應增加，導致視網膜血管的內皮細胞功能障礙，引起視網膜靜脈擴張和曲折，因此，血細胞比容值的嚴重降低可能是導致視網膜脈管系統的口徑、長度、顏色和滲透性變化的原因。因此，RVT是視網膜組織暴露于缺氧的指標，這種定量評估視網膜靜脈長度的客觀方法可以成為進一步監測所有形式的慢性貧血的有用工具。
1.6 增生性視網膜病變
Stultz等[18]研究報道，2例重型β地中海貧血患者出現雙眼視力突降，眼科檢查可見玻璃體積血和增生性視網膜病變。廣角熒光素眼底血管造影（FFA）檢查可見其視網膜有大片無灌注區和新生血管形成，經玻璃體腔注射抗VEGF藥物和全視網膜激光光凝治療，3個月后隨訪觀察經FFA檢查可見視網膜的新生血管消退，玻璃體積血已吸收且視力維持接近正常值。雖然許多常見的視網膜血管疾病包括糖尿病視網膜病變、眼缺血綜合征、視網膜靜脈阻塞、葡萄膜炎及血液系統腫瘤均會引起視網膜新生血管與視網膜缺血，但以上患者均排除了β地中海貧血以外的任何基礎疾病，故β地中海貧血患者長期慢性缺血和缺氧，極可能引起增生性視網膜病變。
1.7 “牛眼樣”黃斑病變
Abraham[19]報道1例出生后即被確診為重型β地中海貧血且需長期輸血維持生命的6歲印度女孩，通過眼底彩色照相、全視野視網膜電圖（ERG）、視野、FFA、眼底自身熒光和頻域OCT等檢查發現其雙眼黃斑區表現為圓形的RPE萎縮灶區域外見一紫色環，形似牛眼，稱為“牛眼樣”黃斑病變。OCT檢查可見雙眼黃斑中心凹處視網膜變薄，光感受器萎縮，RPE呈強反射信號；ERG檢查可見明視反應波形消失，而暗視反應波形基本正常。“牛眼樣”黃斑病變多發生在兒童和年輕人群體，大多數都是基因遺傳病變所致，但此患者為重度β地中海貧血患者，常年需接受輸血及鐵螯合藥物治療，可能是鐵過載而致RPE及光感受器細胞損傷。
2 視神經病變
2.1 視網膜神經纖維層（RNFL）厚度變薄
RNFL是一種易受缺氧性疾病影響敏感結構。視網膜神經纖維細胞丟失導致視力喪失和視野喪失[20]。Suhana等[4]納入151例β地中海貧血、缺鐵性貧血及慢性病性貧血患者，OCT檢查可見β地中海貧血患者的各象限RNFL厚度較健康對照組顯著變薄，其中鼻側最薄，其次是顳側、下方、上方象限。Arifoglu等[21]納入40例β地中海貧血患者40只右眼的與44例健康對照者44只右眼，發現地中海貧血患者的RNFL厚度包括上方、下方、顳側和鼻側象限值更薄。其機制可能是貧血導致患者出現視網膜病變，尤其是當血紅蛋白水平低于6 gm/dL時，低蛋白血癥會導致跨壁壓力增加及血管壁的微創傷，加劇視網膜缺血缺氧程度，導致RNFL梗塞，臨床表現為棉絨斑，故RNFL厚度的變化可作為β地中海貧血患者監測機體缺氧的信號指標之一。
2.2 視神經萎縮
Pakdel等[22]報道1例21歲雙眼突盲的重度β地中海貧血男性，其造血組織-蝶骨髓腔擴張而導致視神經管變窄，產生對視神經和視交叉的直接壓迫，最終導致雙眼視神經萎縮。接受糖皮質激素、輸血、促紅細胞生成素和高壓氧等多種治療后，視力仍無提高。Sorcinelli等[23]報道了3例β地中海貧血造血組織擴張直接壓迫雙眼視神經導致繼發性視神經萎縮的患者。β地中海貧血疾病本身的惡化及發展壓迫視神經，導致視神經萎縮后視力喪失的情況并非罕見，對患者及其家庭會造成極大影響。
目前關于β地中海貧血患者發生視神經病變的機制尚未明確，除了造血組織擴張直接壓迫視神經導致視神經萎縮，體內鐵過載、溶血導致的血漿游離鐵增加及頻繁輸血也可能促使黃斑區視網膜和視盤的血管氧化損傷，受損的血管灌注導致視神經軸漿流的損傷，從而促使RNFL結構喪失，最終導致視神經萎縮[24]。
3 脈絡膜病變
3.1 脈絡膜VD及厚度變化
Simsek等[25]納入35例TDT患者和38名健康對照者，結果發現TDT組的脈絡膜厚度從鼻側到顳側的所有象限均變薄，鐵蛋白水平與脈絡膜厚度呈負相關。其推測由于脈絡膜需接收眼部約95%的供血供氧，而TDT貧血會降低脈絡膜的血液供應而致細胞缺血、缺氧，最終導致脈絡膜萎縮變薄。其次，TDT患者要終生定期輸血，而長期輸血會致體內鐵過載，進而需要鐵螯合治療，而鐵螯合劑對眼部、脈絡膜的毒性作用已得到廣泛認可。DFO作為臨床常用的鐵螯合劑，與地拉羅司相比，其對脈絡膜厚度的影響更大。雖然目前為止無法確定脈絡膜變薄是β地中海貧血疾病本身的結果還是鐵螯合劑副作用引起，未來的研究需使用更大的樣本量進一步研究評估[26]。
3.2 脈絡膜新生血管（CNV）
研究報道，β地中海貧血患者中的CNV總體患病率為2.0%。Kiarudi等[27]報道，1例8歲的TDT患兒經裂隙燈顯微鏡、眼底彩色照相、FFA及OCT等檢查發現其出現雙眼CNV，其經每月1次，共3次的玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療后患兒雙眼視力提高。目前β地中海貧血患者發生CNV的機制尚不明確，部分學者認為β地中海貧血中的CNV是血管樣條紋改變的結果，也有部分學者認為β地中海貧血患者在注射鐵螯合劑治療時會加重RPE的鐵負荷，從而產生羥基自由基，導致RPE細胞的氧化損傷，從而形成CNV。CNV主要損傷部位是RPE，且CNV通常發生在老年性黃斑變性的患者中，目前尚無臨床試驗確定地中海貧血患者并發CNV的首選治療方式[28]。
4 小結與展望
長期輸血的β地中海貧血患者可出現不同的眼底變化，如視網膜血管擴張紆曲、充血或阻塞和視網膜色素變性、黃斑病變、視網膜VD及視網膜厚度變化或脈絡膜VD、厚度下降及CNV以及視神經萎縮等[29]。而我國是β地中海貧血的高發病率國家之一，β地中海貧血患者數目龐大，隨著規范輸血和造血干細胞移植的逐步開展，β地中海貧血患者的預期壽命大大提高[2]，重度β地中海貧血引起的眼部并發癥應得以重視。目前國內外對于β地中海貧血患者眼部改變的相關報道較少，認知相對匱乏，因此眼科醫師需要提高警惕，應深入探究對因、對癥治療，結合個體疾病特征，為臨床治療提供更科學、更精確的方案[30]。建議TDT患者應該常規進行眼部檢查，眼科與血液內科醫師一起長期隨訪，監測視力變化，當出現眼部并發癥時，及時修改螯合療法和診療方案，以抑制或預防更多的不良反應。最后，應在不同程度的β地中海貧血中進行大樣本量的前瞻性臨床試驗，如骨髓移植前后眼部生物參數的對比，或選取僅使用固定某種鐵螯合劑治療的β地中海貧血患者，通過比較以更好地了解不同螯合劑之間的并發癥。長期應用DFO治療的患者，可通過較新的鐵螯合劑的改進診治方案，從而最大限度地減少眼部并發癥，為廣大β地中海貧血患者的健康做出更大貢獻。