引用本文： 毛子清, 余曉, 田西鳳, 范慧敏, 陳智萍, 鄒玉凌, 游志鵬. 視網膜下注射阿替普酶聯合康柏西普治療息肉樣脈絡膜血管病變繼發大面積急性黃斑出血的療效分析. 中華眼底病雜志, 2024, 40(2): 129-135. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231115-00458 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中華眼底病雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）急性表現通常為廣泛視網膜下滲出和出血，血清消退后容易發生視網膜下纖維化、色素萎縮，導致瘢痕形成，而瘢痕形成的程度通常取決于出血量的大小[1-3]。文獻報道，在10年的隨訪中，30%的PCV患者會出現大面積黃斑下出血（SMH）[4]。目前，針對SMH的治療方法包括玻璃體腔注射氣體、阿替普酶（tPA）、抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物等，并取得一定效果，但對較大的SMH則治療結果并不理想[5-7]。Tranos等[8]研究表明，視網膜下注射tPA和貝伐單抗治療滲出型年齡相關性黃斑變性（AMD）并發的SMH安全有效。Jackson等[9]采用玻璃體切割手術（PPV）聯合視網膜下注射tPA治療一組不同原因引起的SMH患者，治療后患者視力得到改善。PPV聯合視網膜下積血及血凝塊的機械性清除可產生一定并發癥如視網膜脫離、增生性玻璃體視網膜病變、視網膜機械性損傷、視網膜裂孔等。為快速高效清除SMH和減少其復發率，本研究在同時發揮抗VEGF、融栓手術、機械性轉移黃斑區積血的基礎上，對一組PCV繼發大面積SMH患者行PPV聯合視網膜下注射tPA、玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，觀察其有效性及安全性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經南昌大學附屬眼科醫院倫理委員會審核（批準號：YLS20230603）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2021年1～9月于南昌大學附屬眼科醫院檢查確診的PCV繼發大面積SMH患者32例32只眼納入本研究。大面積SMH定義為出血直徑≥4個視盤直徑（DD）[10]。納入標準：（1）眼底檢查確診SMH，且出血直徑≥4 DD；（2）患眼突發視力下降時間≤2周；（3）吲哚青綠血管造影（ICGA）或光相干斷層掃描（OCT）檢查結果符合PCV診斷標準[11]。排除標準：（1）黃斑裂孔、黃斑劈裂、黃斑萎縮、AMD等可能導致黃斑形態結構變化者；（2）伴有糖尿病視網膜病變、缺血性視網膜病變、高度近視、青光眼等其他眼部疾病者；（3）既往有葡萄膜炎病史、玻璃體視網膜手術史者；（4）其他黃斑疾病引起的SMH；（5）嚴重心、肺、肝、腎功能不全及抗凝藥使用者。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡加前置鏡、間接檢眼鏡、眼壓、非接觸眼壓計測量眼壓、譜域OCT（SD-OCT）、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影（FFA）、ICGA檢查。采用國際標準視力表行BCVA檢查，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用德國Herdelberg公司共焦激光掃描眼底血管造影儀行眼底FFA、ICGA檢查。采用英國歐堡免散瞳超廣角成像系統行眼底彩色照相檢查。采用德國Heidelberg公司Spectralis OCT儀測量黃斑中心凹厚度（CMT）；內置卡尺測量穹窿下出血厚度，包括最厚處掃描，以確定視網膜下血腫的大小和位置。
32例32只眼中，男性20例（62.5%，20/32），女性12例（37.5%，12/32）；年齡（72.36±8.62）（59～85）歲；均為單眼發病。出現癥狀至治療時病程（7.21±3.36）d；SMH大小（6.82±1.53）（4～8）DD。既往曾行2次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療3只眼，治療后突發視力下降；未接受任何治療29只眼。人工晶狀體（IOL）12只眼。患眼logMAR BCVA 1.73±0.44；CMT（727.96±236.40）μm。
患眼均行經睫狀體平坦部標準三通道23G微創PPV聯合視網膜下注射tPA、玻璃體腔注射康柏西普治療。由同一位眼底外科醫生操作完成。手術中聯合行白內障摘除IOL植入20只眼。完整切除玻璃體后，硅油注入模式下（壓力10 psi）通過41G超精微針注射250 μg/ml tPA 0.05～0.10 ml于神經上皮層下間隙。根據手術前SD-OCT檢查結果，注射部位選擇遠離視網膜色素上皮（RPE）脫離較高區域，同時避開黃斑中心凹；根據SMH大小及隆起高度，選擇1～2個部位進行注射，其中1、2個部位注射者分別為18（56.2%，18/32）、14（43.8%，14/32）只眼。注射過程中視網膜下可見泡狀視網膜脫離區。注射完成后行完全氣液交換，玻璃體腔注射10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普2.0 mg）。根據SMH大小選擇硅油或氣體填充。SMH大小≥4 DD但不超過顳側血管弓，視網膜下注射0.05 ml tPA，玻璃體腔氣體填充；SMH范圍超過顳側血管弓，視網膜下注射0.10 ml tPA，玻璃體腔硅油填充。所有鞏膜切口手術結束時7-0可吸收縫線縫合。手術后俯臥位3 d。手術后1 d內需多次緩慢交替變換頭部姿勢，利于tPA與積血充分混合。
治療后1、2個月玻璃體腔再次注射10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普2.0 mg），其后根據病灶愈合情況按需治療（PRN）。再治療標準：發生新的出血；SD-OCT檢查可見持續或新出現的視網膜下積液（SRF）或ICGA檢查提示病灶未完全消退。
治療后隨訪時間＞12個月。治療后1、3、6、12個月采用治療前相同設備和方法行相關檢查。以末次隨訪為療效判定時間點。觀察治療后BCVA和CMT變化、黃斑部積血清除率、黃斑部視網膜下出血復發率以及手術中及手術后并發癥發生情況。黃斑部積血完全清除定義為以黃斑中心凹為中心直徑4 DD內視網膜下積血清除。以BCVA提高大于1行及以上為視力提高，下降大于1行及以上為視力降低，BCVA變化介于1行之間為視力穩定。
采用SPSS22.0軟件行統計學分析。連續變量以均數±標準差（x±s）表示；分類變量以率和百分比表示。治療前后BCVA、CMT比較采用重復測量方差分析。采用Spearman相關性分析治療后12個月時BCVA與病程、治療前出血直徑的相關性。雙側檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
隨訪期間玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數（3.75±1.34）（0～7）次。手術中和手術后聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數（4.2±1.8）（1～8）次。
與治療前比較，手術后1、3、6、12個月，患眼BCVA逐漸提高，差異有統計學意義（F=77.402，P＜0.001）（圖1）。治療后不同時間兩兩比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。32只眼中，BCVA提高、穩定分別為30、2只眼。其中，BCVA穩定的2只眼，既往曾2次行抗VEGF藥物治療，隨訪期間多次出現SMH；SD-OCT檢查可見黃斑下RPE瘢痕化。末次隨訪時（12～18個月），所有患眼BCVA穩定。
圖1
治療前及治療后不同時間logMAR BCVA比較（n=32）
logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力
Spearman相關性分析結果顯示，治療后12個月時BCVA與病程（r=－0.696，P＜0.001）、治療前出血直徑（r=－0.280，P=0.121）均呈負相關（圖2）。
圖2
治療后12個月BCVA與病程和出血直徑的相關性分析散點圖（n=32）
2A、2B分別示病程、出血直徑 logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力
32只眼中，治療后1周，黃斑部積血完全清除30只眼（93.75%，30/32）；2只眼積血范圍向周邊擴大超過原邊界以外，但黃斑區下依舊存在少量積血，但是積血較前減少，大部分積血已吸收。治療后1個月，擴散至外周的積血全部吸收；治療后6、12個月，SMH完全吸收，未見復發（圖3）。
圖3
息肉樣脈絡膜血管病變合并SMH患者右眼治療前及治療后不同時間彩色眼底像
3A示治療前，黃斑區可見大片暗紅色視網膜下出血，出血范圍超過顳側血管弓；3B示治療后1個月，黃斑區積血已基本吸收；3C表示治療后12個月，SMH完全吸收 SMH：黃斑下積血
治療后1周，黃斑中心凹形態恢復24只眼（75.0%，24/32）；中心凹形態未恢復，黃斑區RPE下隆起程度較高8只眼。治療后1、3、6、12個月，患眼CMT分別為（458.56±246.21）、（356.18±261.46）、（345.82±212.38）、（334.64±165.54）μm。與治療前比較，治療后CMT逐漸下降，差異有統計學意義（F=112.480，P＜0.001）（圖4）。治療前與治療后不同隨訪時間兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.001）。
圖4
圖3同眼治療前及治療后不同時間光相干斷層掃描像
4A示治療前，可見巨大PED；4B示治療后1個月，黃斑區視網膜厚度降低，PED高度降低；4C示治療后12個月，黃斑中心凹下視網膜厚度逐漸降低，PED基本消失
32只眼中，治療后橢圓體帶（EZ）結構清晰4只眼，患眼logMAR BCVA均＞0.096。EZ結構消失28只眼，患眼logMAR BCVA為0.70±0.30。其中，黃斑區RPE下隆起持續存在并瘢痕化12只眼（37.5%，12/32），ICGA檢查未見新生血管網及息肉樣病變。
治療后1周，發生玻璃體積血1只眼（3.1%，1/32），給予口服藥物、雙眼制動，2周后積血吸收，BCVA提高；治療后12個月時，玻璃體積血未見復發。末次隨訪時，所有患眼SMH未見復發，視網膜層間積液吸收。治療中及治療后均未出現視網膜裂孔、視網膜撕裂、視網膜脫離等嚴重并發癥發生。治療完畢時均未見玻璃體積血、出血性視網膜脫離擴大。
3 討論
SMH是新生血管性AMD（nAMD）的常見并發癥，急性SMH常導致視力急劇下降。PCV作為nAMD一種亞型，其特點是易出現暴發性出血，其出血量往往較大。Cho等[4]發現，PCV伴大面積SMH發生率可達29.85%；Cho等[12]報道，PCV患者大面積SMH發生率約為nAMD患者的3倍。對于大面積SMH若不及時給予治療，血細胞代謝過程中產生的鐵毒性、纖維蛋白網收縮和營養物質流量減少均可對視網膜造成包括黃斑區光感受器細胞凋亡、RPE萎縮、黃斑瘢痕等不可逆損傷。有研究表明，中小型SMH（直徑＜4 DD）給予單藥治療可達到良好效果[13]，但是對于大面積SMH則療效較差。文獻報道，大面積SMH患眼治療1年后BCVA與其初始面積呈負相關，且治療后1個月時BCVA可以預測1年后視力預后[14]。多項研究結果證實，nAMD伴大面積SMH采用PPV聯合視網膜下注射tPA，治療后患眼視力可得到顯著改善[15-17]。Fassbender等[18]采用3種方法治療了一組AMD繼發SMH患眼，發現PPV聯合視網膜下注射tPA者最終瘢痕面積遠小于僅接受玻璃體內氣體（氣壓置換）和玻璃體內空氣和tPA聯合治療者，表明tPA直接注射在視網膜下積血部位對積血液化、轉移具有促進作用。本研究結果顯示，治療后1個月，30只眼BCVA較治療前提高，這可能與積血的分散、黃斑未造成嚴重破壞有關。2只眼視力穩定，可能原因是這2例患者出現SMH前存在多次小出血，且已經對黃斑部光感受器細胞和RPE造成損傷；通過治療后SD-OCT檢查發現其黃斑瘢痕化、RPE萎縮是視力提高不明顯的主要原因。治療后3、6、12個月，30只眼視力持續提升，其幅度與治療后1個月相比明顯降低，可能得益于治療后玻璃體腔注射抗VEGF藥物持續對PCV發揮作用。
本組患眼手術中及手術后共行抗VEGF藥物次數平均4.2次；由于經濟條件限制1只眼僅手術中行1次抗VEGF藥物治療，其余患者均采用手術后每個月注射1次，連續2個月，其后采用PRN方案。Kimura等[19]報道，tPA聯合雷珠單抗或康柏西普治療PCV后，平均治療次數為4.1次/年，與本研究注射次數相近。對于PPV對抗VEGF藥物是否存在影響，Bressler等[20]對比觀察了是否行PPV患眼抗VEGF藥物治療的療效，發現兩者視力改善程度和玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數差異均無統計學意義。Inoue等[21]報道，在12個月隨訪期內，未接受PPV治療的PCV患眼每年需平均5.0次+PRN注射治療；Cho等[22]和Hikichi[23]研究中，未接受PPV治療的PCV患眼每年需平均4.9次+PRN（平均隨訪期12個月）、3.6次+PRN（平均隨訪期6年）注射治療。Kimura等[19]采用PPV+手術后PRN方案治療PCV合并SMH，平均33個月隨訪期內，平均每年給予4.1次注射。本研究采用3+PRN方案，同樣獲得較少的注射次數，但還需進行更長時間隨訪觀察，評估此方案在PPV后治療PCV的療效。
目前對于治療最佳時間的選擇尚存在差異。有學者提出早期治療可能會增加再出血風險而超過臨界時間間隔的延遲干預可能會導致組織出血，從而抵抗液化和移位[24]。Kumar等[25]在治療滲出型AMD伴SMH患者時發現，其發病至治療的時間平均為23 d；Helaiwa等[26]、Meyer等[27]、Kimura等[19]研究則分別為13.7、9.0、9.0 d，研究對象為nAMD或PCV患者。本組患眼最長病程為15 d，治療后獲得類似療效。與上述研究比較，本組患眼發病至治療的平均時間相對較長，從療效看可行且安全有效。因此，我們認為PCV繼發SMH患者可以適度延長治療前時間，擴大治療適應證。從結果看，治療后1周所有患眼黃斑區積血均轉移至黃斑外，積血清除率達到100.0%，避免了積血對黃斑區視網膜的損傷。Terasaki等[28]研究發現，SMH患眼視網膜電圖（ERG）反應明顯降低，PPV引流SMH后，ERG反應得到恢復。盡管有這種功能改善，但Ueda-Arakawa等[29]報道，SMH患眼接受手術后，其EZ和視網膜下及RPE隆起改善并不明顯，完整性未能恢復。Kim等[30]研究也發現類似結果，最初出現廣泛EZ破壞的SMH患眼，治療后EZ均無改善。然而，另有研究發現，nAMD經治療后其EZ可得到改善[31]。本組患眼中，治療后1周出現玻璃體積血1只眼，其原因可能是由于患者存在強直性脊柱炎導致手術后無法按醫囑保持俯臥位，黃斑區空氣無法有效頂壓視網膜，導致積血滲漏；未再行手術，1個月后積血吸收，未出現其他并發癥。目前，多項報道也指出手術后發生玻璃體積血的概率很低[32-34]，本研究多項指標也證實手術的安全性。
本研究結果顯示，采用視網膜下注射tPA與玻璃體腔注射康柏西普治療PCV繼發急性大面積SMH是安全且有效的治療方法。然而，本研究亦存在一些局限性：（1）缺乏對脈絡膜厚度和黃斑區血流的評估，未能從血流角度深入探究治療前后變化；（2）研究對象的選擇局限于急性SMH患者，未能將慢性或病程較長的患者納入研究范疇，這可能限制了研究結論在更廣泛患者群體中的普適性；（3）隨訪時間相對較短且樣本量有限，不足以充分揭示長期療效及可能發生的并發癥。鑒此，未來研究應當擴大樣本規模、開展多中心合作、延長隨訪時間的方向努力，以進一步驗證本研究結果；同時，研究對象應拓展至慢性或病程較長的患者，從而為臨床實踐中PCV并發急性大面積SMH的治療提供更為扎實的循證醫學證據。
息肉樣脈絡膜血管病變（PCV）急性表現通常為廣泛視網膜下滲出和出血，血清消退后容易發生視網膜下纖維化、色素萎縮，導致瘢痕形成，而瘢痕形成的程度通常取決于出血量的大小[1-3]。文獻報道，在10年的隨訪中，30%的PCV患者會出現大面積黃斑下出血（SMH）[4]。目前，針對SMH的治療方法包括玻璃體腔注射氣體、阿替普酶（tPA）、抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物等，并取得一定效果，但對較大的SMH則治療結果并不理想[5-7]。Tranos等[8]研究表明，視網膜下注射tPA和貝伐單抗治療滲出型年齡相關性黃斑變性（AMD）并發的SMH安全有效。Jackson等[9]采用玻璃體切割手術（PPV）聯合視網膜下注射tPA治療一組不同原因引起的SMH患者，治療后患者視力得到改善。PPV聯合視網膜下積血及血凝塊的機械性清除可產生一定并發癥如視網膜脫離、增生性玻璃體視網膜病變、視網膜機械性損傷、視網膜裂孔等。為快速高效清除SMH和減少其復發率，本研究在同時發揮抗VEGF、融栓手術、機械性轉移黃斑區積血的基礎上，對一組PCV繼發大面積SMH患者行PPV聯合視網膜下注射tPA、玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療，觀察其有效性及安全性。現將結果報道如下。
1 對象和方法
回顧性臨床研究。本研究經南昌大學附屬眼科醫院倫理委員會審核（批準號：YLS20230603）；遵循《赫爾辛基宣言》原則；患者均獲知情并簽署書面知情同意書。
2021年1～9月于南昌大學附屬眼科醫院檢查確診的PCV繼發大面積SMH患者32例32只眼納入本研究。大面積SMH定義為出血直徑≥4個視盤直徑（DD）[10]。納入標準：（1）眼底檢查確診SMH，且出血直徑≥4 DD；（2）患眼突發視力下降時間≤2周；（3）吲哚青綠血管造影（ICGA）或光相干斷層掃描（OCT）檢查結果符合PCV診斷標準[11]。排除標準：（1）黃斑裂孔、黃斑劈裂、黃斑萎縮、AMD等可能導致黃斑形態結構變化者；（2）伴有糖尿病視網膜病變、缺血性視網膜病變、高度近視、青光眼等其他眼部疾病者；（3）既往有葡萄膜炎病史、玻璃體視網膜手術史者；（4）其他黃斑疾病引起的SMH；（5）嚴重心、肺、肝、腎功能不全及抗凝藥使用者。
患眼均行最佳矯正視力（BCVA）、裂隙燈顯微鏡加前置鏡、間接檢眼鏡、眼壓、非接觸眼壓計測量眼壓、譜域OCT（SD-OCT）、眼底彩色照相、熒光素眼底血管造影（FFA）、ICGA檢查。采用國際標準視力表行BCVA檢查，統計時換算為最小分辨角對數（logMAR）視力。采用德國Herdelberg公司共焦激光掃描眼底血管造影儀行眼底FFA、ICGA檢查。采用英國歐堡免散瞳超廣角成像系統行眼底彩色照相檢查。采用德國Heidelberg公司Spectralis OCT儀測量黃斑中心凹厚度（CMT）；內置卡尺測量穹窿下出血厚度，包括最厚處掃描，以確定視網膜下血腫的大小和位置。
32例32只眼中，男性20例（62.5%，20/32），女性12例（37.5%，12/32）；年齡（72.36±8.62）（59～85）歲；均為單眼發病。出現癥狀至治療時病程（7.21±3.36）d；SMH大小（6.82±1.53）（4～8）DD。既往曾行2次玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療3只眼，治療后突發視力下降；未接受任何治療29只眼。人工晶狀體（IOL）12只眼。患眼logMAR BCVA 1.73±0.44；CMT（727.96±236.40）μm。
患眼均行經睫狀體平坦部標準三通道23G微創PPV聯合視網膜下注射tPA、玻璃體腔注射康柏西普治療。由同一位眼底外科醫生操作完成。手術中聯合行白內障摘除IOL植入20只眼。完整切除玻璃體后，硅油注入模式下（壓力10 psi）通過41G超精微針注射250 μg/ml tPA 0.05～0.10 ml于神經上皮層下間隙。根據手術前SD-OCT檢查結果，注射部位選擇遠離視網膜色素上皮（RPE）脫離較高區域，同時避開黃斑中心凹；根據SMH大小及隆起高度，選擇1～2個部位進行注射，其中1、2個部位注射者分別為18（56.2%，18/32）、14（43.8%，14/32）只眼。注射過程中視網膜下可見泡狀視網膜脫離區。注射完成后行完全氣液交換，玻璃體腔注射10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普2.0 mg）。根據SMH大小選擇硅油或氣體填充。SMH大小≥4 DD但不超過顳側血管弓，視網膜下注射0.05 ml tPA，玻璃體腔氣體填充；SMH范圍超過顳側血管弓，視網膜下注射0.10 ml tPA，玻璃體腔硅油填充。所有鞏膜切口手術結束時7-0可吸收縫線縫合。手術后俯臥位3 d。手術后1 d內需多次緩慢交替變換頭部姿勢，利于tPA與積血充分混合。
治療后1、2個月玻璃體腔再次注射10 mg/ml康柏西普0.05 ml（含康柏西普2.0 mg），其后根據病灶愈合情況按需治療（PRN）。再治療標準：發生新的出血；SD-OCT檢查可見持續或新出現的視網膜下積液（SRF）或ICGA檢查提示病灶未完全消退。
治療后隨訪時間＞12個月。治療后1、3、6、12個月采用治療前相同設備和方法行相關檢查。以末次隨訪為療效判定時間點。觀察治療后BCVA和CMT變化、黃斑部積血清除率、黃斑部視網膜下出血復發率以及手術中及手術后并發癥發生情況。黃斑部積血完全清除定義為以黃斑中心凹為中心直徑4 DD內視網膜下積血清除。以BCVA提高大于1行及以上為視力提高，下降大于1行及以上為視力降低，BCVA變化介于1行之間為視力穩定。
采用SPSS22.0軟件行統計學分析。連續變量以均數±標準差（x±s）表示；分類變量以率和百分比表示。治療前后BCVA、CMT比較采用重復測量方差分析。采用Spearman相關性分析治療后12個月時BCVA與病程、治療前出血直徑的相關性。雙側檢驗水準α=0.05。P＜0.05為差異有統計學意義。
2 結果
隨訪期間玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數（3.75±1.34）（0～7）次。手術中和手術后聯合玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數（4.2±1.8）（1～8）次。
與治療前比較，手術后1、3、6、12個月，患眼BCVA逐漸提高，差異有統計學意義（F=77.402，P＜0.001）（圖1）。治療后不同時間兩兩比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。32只眼中，BCVA提高、穩定分別為30、2只眼。其中，BCVA穩定的2只眼，既往曾2次行抗VEGF藥物治療，隨訪期間多次出現SMH；SD-OCT檢查可見黃斑下RPE瘢痕化。末次隨訪時（12～18個月），所有患眼BCVA穩定。
圖1
治療前及治療后不同時間logMAR BCVA比較（n=32）
logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力
Spearman相關性分析結果顯示，治療后12個月時BCVA與病程（r=－0.696，P＜0.001）、治療前出血直徑（r=－0.280，P=0.121）均呈負相關（圖2）。
圖2
治療后12個月BCVA與病程和出血直徑的相關性分析散點圖（n=32）
2A、2B分別示病程、出血直徑 logMAR BCVA：最小分辨角對數最佳矯正視力
32只眼中，治療后1周，黃斑部積血完全清除30只眼（93.75%，30/32）；2只眼積血范圍向周邊擴大超過原邊界以外，但黃斑區下依舊存在少量積血，但是積血較前減少，大部分積血已吸收。治療后1個月，擴散至外周的積血全部吸收；治療后6、12個月，SMH完全吸收，未見復發（圖3）。
圖3
息肉樣脈絡膜血管病變合并SMH患者右眼治療前及治療后不同時間彩色眼底像
3A示治療前，黃斑區可見大片暗紅色視網膜下出血，出血范圍超過顳側血管弓；3B示治療后1個月，黃斑區積血已基本吸收；3C表示治療后12個月，SMH完全吸收 SMH：黃斑下積血
治療后1周，黃斑中心凹形態恢復24只眼（75.0%，24/32）；中心凹形態未恢復，黃斑區RPE下隆起程度較高8只眼。治療后1、3、6、12個月，患眼CMT分別為（458.56±246.21）、（356.18±261.46）、（345.82±212.38）、（334.64±165.54）μm。與治療前比較，治療后CMT逐漸下降，差異有統計學意義（F=112.480，P＜0.001）（圖4）。治療前與治療后不同隨訪時間兩兩比較，差異均有統計學意義（P＜0.001）。
圖4
圖3同眼治療前及治療后不同時間光相干斷層掃描像
4A示治療前，可見巨大PED；4B示治療后1個月，黃斑區視網膜厚度降低，PED高度降低；4C示治療后12個月，黃斑中心凹下視網膜厚度逐漸降低，PED基本消失
32只眼中，治療后橢圓體帶（EZ）結構清晰4只眼，患眼logMAR BCVA均＞0.096。EZ結構消失28只眼，患眼logMAR BCVA為0.70±0.30。其中，黃斑區RPE下隆起持續存在并瘢痕化12只眼（37.5%，12/32），ICGA檢查未見新生血管網及息肉樣病變。
治療后1周，發生玻璃體積血1只眼（3.1%，1/32），給予口服藥物、雙眼制動，2周后積血吸收，BCVA提高；治療后12個月時，玻璃體積血未見復發。末次隨訪時，所有患眼SMH未見復發，視網膜層間積液吸收。治療中及治療后均未出現視網膜裂孔、視網膜撕裂、視網膜脫離等嚴重并發癥發生。治療完畢時均未見玻璃體積血、出血性視網膜脫離擴大。
3 討論
SMH是新生血管性AMD（nAMD）的常見并發癥，急性SMH常導致視力急劇下降。PCV作為nAMD一種亞型，其特點是易出現暴發性出血，其出血量往往較大。Cho等[4]發現，PCV伴大面積SMH發生率可達29.85%；Cho等[12]報道，PCV患者大面積SMH發生率約為nAMD患者的3倍。對于大面積SMH若不及時給予治療，血細胞代謝過程中產生的鐵毒性、纖維蛋白網收縮和營養物質流量減少均可對視網膜造成包括黃斑區光感受器細胞凋亡、RPE萎縮、黃斑瘢痕等不可逆損傷。有研究表明，中小型SMH（直徑＜4 DD）給予單藥治療可達到良好效果[13]，但是對于大面積SMH則療效較差。文獻報道，大面積SMH患眼治療1年后BCVA與其初始面積呈負相關，且治療后1個月時BCVA可以預測1年后視力預后[14]。多項研究結果證實，nAMD伴大面積SMH采用PPV聯合視網膜下注射tPA，治療后患眼視力可得到顯著改善[15-17]。Fassbender等[18]采用3種方法治療了一組AMD繼發SMH患眼，發現PPV聯合視網膜下注射tPA者最終瘢痕面積遠小于僅接受玻璃體內氣體（氣壓置換）和玻璃體內空氣和tPA聯合治療者，表明tPA直接注射在視網膜下積血部位對積血液化、轉移具有促進作用。本研究結果顯示，治療后1個月，30只眼BCVA較治療前提高，這可能與積血的分散、黃斑未造成嚴重破壞有關。2只眼視力穩定，可能原因是這2例患者出現SMH前存在多次小出血，且已經對黃斑部光感受器細胞和RPE造成損傷；通過治療后SD-OCT檢查發現其黃斑瘢痕化、RPE萎縮是視力提高不明顯的主要原因。治療后3、6、12個月，30只眼視力持續提升，其幅度與治療后1個月相比明顯降低，可能得益于治療后玻璃體腔注射抗VEGF藥物持續對PCV發揮作用。
本組患眼手術中及手術后共行抗VEGF藥物次數平均4.2次；由于經濟條件限制1只眼僅手術中行1次抗VEGF藥物治療，其余患者均采用手術后每個月注射1次，連續2個月，其后采用PRN方案。Kimura等[19]報道，tPA聯合雷珠單抗或康柏西普治療PCV后，平均治療次數為4.1次/年，與本研究注射次數相近。對于PPV對抗VEGF藥物是否存在影響，Bressler等[20]對比觀察了是否行PPV患眼抗VEGF藥物治療的療效，發現兩者視力改善程度和玻璃體腔注射抗VEGF藥物次數差異均無統計學意義。Inoue等[21]報道，在12個月隨訪期內，未接受PPV治療的PCV患眼每年需平均5.0次+PRN注射治療；Cho等[22]和Hikichi[23]研究中，未接受PPV治療的PCV患眼每年需平均4.9次+PRN（平均隨訪期12個月）、3.6次+PRN（平均隨訪期6年）注射治療。Kimura等[19]采用PPV+手術后PRN方案治療PCV合并SMH，平均33個月隨訪期內，平均每年給予4.1次注射。本研究采用3+PRN方案，同樣獲得較少的注射次數，但還需進行更長時間隨訪觀察，評估此方案在PPV后治療PCV的療效。
目前對于治療最佳時間的選擇尚存在差異。有學者提出早期治療可能會增加再出血風險而超過臨界時間間隔的延遲干預可能會導致組織出血，從而抵抗液化和移位[24]。Kumar等[25]在治療滲出型AMD伴SMH患者時發現，其發病至治療的時間平均為23 d；Helaiwa等[26]、Meyer等[27]、Kimura等[19]研究則分別為13.7、9.0、9.0 d，研究對象為nAMD或PCV患者。本組患眼最長病程為15 d，治療后獲得類似療效。與上述研究比較，本組患眼發病至治療的平均時間相對較長，從療效看可行且安全有效。因此，我們認為PCV繼發SMH患者可以適度延長治療前時間，擴大治療適應證。從結果看，治療后1周所有患眼黃斑區積血均轉移至黃斑外，積血清除率達到100.0%，避免了積血對黃斑區視網膜的損傷。Terasaki等[28]研究發現，SMH患眼視網膜電圖（ERG）反應明顯降低，PPV引流SMH后，ERG反應得到恢復。盡管有這種功能改善，但Ueda-Arakawa等[29]報道，SMH患眼接受手術后，其EZ和視網膜下及RPE隆起改善并不明顯，完整性未能恢復。Kim等[30]研究也發現類似結果，最初出現廣泛EZ破壞的SMH患眼，治療后EZ均無改善。然而，另有研究發現，nAMD經治療后其EZ可得到改善[31]。本組患眼中，治療后1周出現玻璃體積血1只眼，其原因可能是由于患者存在強直性脊柱炎導致手術后無法按醫囑保持俯臥位，黃斑區空氣無法有效頂壓視網膜，導致積血滲漏；未再行手術，1個月后積血吸收，未出現其他并發癥。目前，多項報道也指出手術后發生玻璃體積血的概率很低[32-34]，本研究多項指標也證實手術的安全性。
本研究結果顯示，采用視網膜下注射tPA與玻璃體腔注射康柏西普治療PCV繼發急性大面積SMH是安全且有效的治療方法。然而，本研究亦存在一些局限性：（1）缺乏對脈絡膜厚度和黃斑區血流的評估，未能從血流角度深入探究治療前后變化；（2）研究對象的選擇局限于急性SMH患者，未能將慢性或病程較長的患者納入研究范疇，這可能限制了研究結論在更廣泛患者群體中的普適性；（3）隨訪時間相對較短且樣本量有限，不足以充分揭示長期療效及可能發生的并發癥。鑒此，未來研究應當擴大樣本規模、開展多中心合作、延長隨訪時間的方向努力，以進一步驗證本研究結果；同時，研究對象應拓展至慢性或病程較長的患者，從而為臨床實踐中PCV并發急性大面積SMH的治療提供更為扎實的循證醫學證據。
