遺傳性視神經萎縮（
引用本文： 金淼, 姜利斌. OPA基因突變相關遺傳性視神經病變的研究進展. 中華眼底病雜志, 2024, 40(7): 554-559. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20240313-00103 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中華眼底病雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
遺傳性視神經病變是一組異質性疾病，其主要特征為視網膜神經節細胞丟失，繼而出現視力下降、視神經萎縮、視野缺損和色覺障礙。根據遺傳方式，可分為核基因相關遺傳性視神經病變和線粒體相關遺傳性視神經病變。核基因相關遺傳性視神經病變包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳。遺傳性視神經病變可以僅表現為視神經功能異常，也可能伴有神經系統或其他系統的異常[1]。
遺傳性視神經萎縮（OPA）的基因突變會導致一種相似的臨床表型，即視神經萎縮，這一表型系列在人類孟德爾遺傳數據庫中以PS165500編號命名。目前共發現13種OPA基因，部分基因如OPA2、OPA4、OPA6、OPA8雖然已通過表型定位，但其基因型尚不完全明確，只能確定它們位于染色體上的某個特定區間，但具體的基因型尚不明確。與此相對，其他一些OPA基因已經明確基因型，并且其導致視神經萎縮的表型機理也得到了深入研究。OPA基因突變導致的視神經病變涵蓋了多種遺傳模式，包括染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳以及X連鎖遺傳。這些病變的共同臨床特征是視神經萎縮，可能以孤立的形式出現，也可能與其他全身性癥狀同時出現，這些癥狀往往與神經系統功能相關[1]（表1）。現就OPA基因突變相關遺傳性視神經病變的研究進展作一綜述。
表1
OPA基因型及表型
1 OPA基因
1.1 OPA1
OPA1基因位于染色體3q28-q29，其編碼的線粒體內膜上的蛋白質，調節幾個重要的細胞過程，包括線粒體網絡的穩定、線粒體生物能量輸出以及線粒體嵴間腔內促凋亡細胞色素C氧化酶分子的螯合[1]。
OPA1基因已被證實能影響線粒體形態，并參與能量代謝和細胞凋亡[2]。這是一個具有高度多態性的基因，已知超過333種致病變異，其中97.3%與視神經病變有關[3]。OPA1基因突變最常見的后果是導致OPA1型，又稱Kjer型視神經萎縮。大多數顯性視神經萎縮（DOA）是OPA1基因突變所致，但約30%的DOA患者無法檢測到OPA1基因突變[4]。中國DOA患者中OPA1基因突變占比為40%～100%，其OPA1基因陽性患者的平均發病年齡為8.4歲[5-6]。臨床特征為雙側對稱的視盤蒼白，伴有隱匿性視力下降（通常在4～6歲）、視野缺損和色覺障礙。視力下降程度從輕度到法定盲，通常為中度（6/10～2/10）。視野缺損呈現為盲中心、中心或旁中心暗點。色覺障礙通常表現為獲得性藍黃色盲[7]。部分患者還可出現眼外神經系統特征，如耳聾、進行性眼外肌麻痹、肌肉痙攣、反射亢進和共濟失調，這種綜合征表現形式被稱為視神經萎縮附加綜合征[1]。
OPA1基因純合或復合雜合突變可導致罕見的Behr綜合征，表現為早發性視神經萎縮并伴有神經系統特征，如共濟失調、錐體束征、痙攣和智力低下[8]。更罕見的線粒體DNA耗竭綜合征-14也是由OPA1基因純合突變引起的。Spiegel等[9]研究報道，2例OPA1基因c.1601T>G（p.Leu534Arg）純合突變的患兒，自出生起就表現出肌張力減退和外周肌張力亢進伴角弓反張姿勢，以及喂養困難和嚴重的神經發育遲緩。1例患兒哭聲微弱，雙眼追視異常，但未發現視神經萎縮，后發展為進行性非梗阻性肥厚性心肌病，并在出生10個月時死亡。另1例患兒伴有肌肉萎縮、感音神經性耳聾、視神經萎縮和進行性心肌病，出生11個月時死亡。
1.2 OPA2
OPA2基因位點位于染色體Xp11.4-p11.21。X連鎖視神經萎縮，這種病癥除引發視神經萎縮外，還會導致部分男性出現智力低下和神經系統異常，如構音障礙、震顫、輪替運動障礙和反射異常[10-11]。X連鎖視神經萎縮在兒童早期發病，視力呈緩慢性喪失，且不伴有眼球震顫。眼底檢查，患者雙眼視盤完全蒼白，伴有色覺障礙，視覺誘發電位檢查顯示潛伏期延長。研究報道，X連鎖視神經萎縮家族進行了DNA連鎖分析。在MAOB基因位點發現無重組的緊密連鎖，最大LOD值為4.19。多點連鎖分析將導致視神經萎縮的基因置于標記物DXS993和DXS991之間的Xp11.4-p11.21區間，而可以排除沿X染色體的任何其他定位[12]。
1.3 OPA3
OPA3基因位于染色體19q13.3，基因序列全長57.3 kb，包含3個外顯子，編碼一種由179個氨基酸構成的線粒體內膜蛋白[13]。研究證實，OPA3基因編碼線粒體外膜的一種組成蛋白，可導致線粒體的斷裂[14]。OPA3型伴白內障，由OPA3基因雜合突變引起的，臨床表現為青少年早期視力下降、視神經萎縮和白內障，多數患者無或有輕度神經系統癥狀或體征[15]。
3-甲基戊烯二酸尿癥III型（MGA3），也稱為Costeff綜合征，是一種常染色體隱性遺傳的多系統疾病，該病由OPA3基因純合突變所致，臨床特征包括早發性視神經萎縮、晚發性痙攣、錐體外系功能障礙和認知缺陷[16]。此外，患者尿液中3-甲基戊二酸和3-甲基戊烯二酸排泄增加[13]。視神經萎縮3型與Behr綜合征相似，因此對早發性視神經萎縮患者，應檢查神經系統體征并進行尿液有機酸檢測[17-18]。
1.4 OPA4
OPA4基因位點位于染色體18q12.2-q12.3，目前確切的致病基因尚不明確，可能編碼某一種線粒體蛋白[19]。1999年，Kerrison等[20]研究報道，首個與染色體18q12.2-12.3區域連鎖的DOA家族，該家族的癥狀與OPA1基因突變導致的DOA相似，視力變化從正常到法定盲，伴有視盤蒼白和色覺障礙，而無眼外發現。在這個家族中，1例8歲患兒的臨床表現為雙眼視力下降，伴有色覺障礙和輕微的視盤蒼白。
1.5 OPA5
OPA5基因又稱類動力蛋白1（DNM1L）基因，位于染色體12p11.21，基因序列全長64 kb，包含20個外顯子，編碼由736個氨基酸構成的動力相關蛋白-1（DRP1）。作為鳥苷三磷酸酶動力蛋白家族成員，DRP1在線粒體和過氧化物酶體的裂變過程中起著重要作用[21]。線粒體裂變和融合的平衡被稱為“線粒體動力學”，當DNM1L基因突變后，會導致DRP1功能異常，從而破壞線粒體動力學機制，從而導致嚴重的神經肌肉和中樞神經系統疾病[22]。
OPA5型是一種常染色體顯性遺傳性非綜合性視神經萎縮，由DNM1L基因雜合突變引起。發病年齡為1～30歲，臨床表現為緩慢性視力下降，可伴有中心暗點和色覺障礙。這種由DNM1L基因突變引起的過量線粒體融合導致的臨床表現與OPA1基因突變引起的線粒體裂變過量導致的臨床表現難以區分，DNM1L基因與OPA1基因的功能相反。研究發現，視網膜神經節細胞對線粒體融合和裂變之間的失衡非常敏感，從而影響其存活[23]。
線粒體過氧化物酶體裂殖缺陷型致死性腦病1型是一種罕見線粒體相關疾病，由DNM1L基因雜合或復合雜合突變引起，該病好發于嬰幼兒，以精神運動發育遲緩和肌張力低下為特征，可能導致兒童死亡，可伴有癲癇發作，并具有一系列多變的附加特征，包括小頭畸形、顱腦核磁共振成像（MRI）檢查異常、視神經萎縮、共濟失調和痙攣[24]。該病發病年齡、臨床特征和嚴重程度具有可變性，臨床預后也存在差異。
1.6 OPA6
OPA6基因位點位于染色體8q21-q22。2003年，Barbet等[25]研究報道，一個法國近親家庭，其中4個兄弟姐妹均患有早發性、緩慢進展的孤立性常染色體隱性OPA。患兒在2～6歲間出現視力障礙、中度畏光和紅綠色覺障礙，但無相關全身系統表現。通過全基因組分析，在標記物D8S1702和D8S1794之間的染色體8q21-q22的12 Mb區域內鑒定出一個候選疾病位點，此處稱為OPA6（標記物D8S270的最大LOD值為3.41）。2003年，Barbet等[25]將該基因座命名為ROA1。遺傳分析排除了CNGB3、DECR1和PDP1基因突變。
1.7 OPA7
OPA7基因又稱跨膜蛋白126A（TMEM126A）基因位于染色體11q14.1，基因序列全長8.5 kb，包含5個外顯子，編碼高等真核生物的線粒體蛋白，該蛋白在視網膜神經節細胞層和視盤內高水平表達，其確切定位和功能尚不明確[26]。OPA7基因突變所致的OPA7型是一種常染色體隱性遺傳性疾病，由TMEM126A基因純合突變引起，伴或不伴聽神經病變。2009年，Hanein等[26]首次描述了OPA7型，其臨床特征為嚴重的雙眼視力下降、視盤蒼白和中心暗點，發病年齡在4～6歲之間。與OPA1基因突變相反，這些患者的成纖維細胞中未發現線粒體網絡斷裂和（或）線粒體DNA耗盡，這提示TMEM26A基因和OPA1基因可能在功能上沒有相關性。2010年，Meyer等[27]研究報道，1例新的TMEM126A基因純合無義突變的患者，自幼視力不佳，雙眼進行性視力下降，雙眼顳側視盤蒼白。光相干斷層掃描（OCT）檢查可見雙眼視網膜神經纖維層厚度明顯減少。聽力學檢查，聽覺神經病變，但無聽覺障礙。聽神經病變可能是TMEM126A基因相關視神經病變的一個重要特征，將其描述為常染色體隱性遺傳性TMEM126A基因相關視神經萎縮和聽神經病變。
1.8 OPA8
OPA8基因位點位于染色體16q21–q22，目前確切的致病基因尚不明確。2011年，Carelli等[28]研究報道一個意大利多世代家族，其中5例OPA患者伴遲發性感音神經性耳聾。該家族的臨床表型以持續性的視神經病變為特征，視力損傷程度從輕微到嚴重，大部分患者在10歲之前發病。患者表現為視盤黃斑束早期受累，伴有顳側視盤蒼白，最終導致全視盤蒼白。因此，所有患者都有盲中心暗點和中心視力喪失。通過全基因組連鎖分析，結果發現OPA8基因與染色體16q21-q22上的6.94-cM區域有顯著關聯性。對該區域候選基因的基因組篩選未發現任何突變。
1.9 OPA9
OPA9基因又稱為順烏頭酸酶2（ACO2）基因，位于染色體22q13.2，基因序列全長35 kb，包含18個外顯子，編碼線粒體ACO2蛋白，這是一種鐵依賴性三羧酸循環酶，負責催化檸檬酸可逆異構化為異檸檬酸。ACO2基因在體內廣泛表達，在維持線粒體DNA功能中起著重要作用[29]。
OPA9型是一種常染色體隱性或顯性遺傳性疾病，由ACO2基因復合雜合突變或雜合突變引起，臨床特征為10歲左右出現視力下降和視盤蒼白，在30歲左右出現嚴重視力下降和色覺障礙。2021年，Charif等[30]研究發現，OCT檢查可見ACO2基因突變和OPA1基因突變患者均首先累及視盤黃斑束，但疾病的嚴重程度存在差異，視力變化從無臨床癥狀的正常視力到法定盲。ACO2基因隱性突變和顯性突變患者首診時間主要在20歲前。單等位基因ACO2基因突變可導致DOA，盡管ACO2基因的顯性突變和隱性突變在臨床上有相似的眼部表現，但隱性突變似乎比顯性突變受到的影響更為嚴重，這表明雙等位基因ACO2基因突變帶來更嚴重ACO2蛋白功能的損害。在歐洲人群中，ACO2基因顯性突變比隱性突變更常見，使ACO2基因成為繼OPA1基因和WFS1基因之后導致遺傳性視神經病變第三大最常見的遺傳原因[30]。
嬰兒小腦視網膜變性是一種嚴重的常染色體隱性遺傳性神經退行性疾病，由ACO2基因突變純合或復合雜合突變引起，發病年齡為2～6個月，臨床特征為肌張力減退、手足徐動癥、癲癇發作和眼科異常表現，特別是視神經萎縮和視網膜變性。患兒可表現出嚴重的精神運動遲緩，顱腦MRI檢查可見進行性大腦和小腦退化[31]。共濟失調和發育遲緩是小腦視網膜變性患者的共同癥狀，但并非所有患者都有視神經受累，臨床癥狀的嚴重程度差異很大，部分癥狀輕微病例與眼球震顫、異常眼球追蹤、齒輪掃視、頭部擺動、構音障礙和精神運動發育遲緩有關[32-33]。
1.10 OPA10
OPA10基因又稱網織紅-4-相互作用蛋白1（RTN4IP1）基因，位于染色體6q21，編碼線粒體醌氧化還原酶，涉及2個結構域，即有熱休克蛋白10樣特征的氨基末端結構域和包含鋅結合基序的羧基末端結構域。RTN4IP1基因突變會導致線粒體復合物Ⅰ和Ⅳ活性降低[34]。
OPA10型一種常染色體隱性遺傳性疾病，伴或不伴共濟失調、智力遲緩和癲癇發作，由RTN4IP1基因純合突變或復合雜合突變引起，可表現為孤立性視神經萎縮，也可表現為嚴重的神經系統綜合征，主要臨床表現包括視神經萎縮、癲癇發作、智力障礙、生長遲緩和乳酸水平升高，OCT檢查可見患者雙眼視網膜神經纖維層厚度明顯減少，其他臨床癥狀包括眼球震顫、色覺障礙、耳聾、顱腦MRI檢查異常、腦電圖異常[34-36]。大多數RTN4IP1基因突變會影響RTN4IP1蛋白的保守酶結構域，盡管臨床表現的嚴重程度與受影響的結構域之間無明顯相關性，但氨基酸變化的分析表明，非綜合征病例中的乙醇脫氫酶結構域突變會導致氨基酸保守改變，而在綜合征患者中，所有錯義突變都會改變氨基酸殘基的生物化學性質，破壞蛋白質結構的穩定性，甚至導致蛋白質截斷[34]。
1.11 OPA11
OPA11基因又稱YME1樣1（YME1L1）基因，位于染色體10p12.1，包含19個外顯子，編碼OPA1蛋白過程中已知的2種蛋白酶中的1種。OPA1蛋白由線粒體內膜中的兩種肽酶YME1L1蛋白和鋅金屬肽酶（OMA1）蛋白處理，從而平衡線粒體的融合和分裂。長型OPA1（L-OPA1）進行線粒體融合，而短型OPA1（S-OPA1）對于融合是可有可無的，但在積累時有助于線粒體分裂。YME1L1的缺失加速了OMA1依賴性L-OPA1的切割，導致S-OPA1積累、線粒體分裂增加和線粒體網絡斷裂[37]。
OPA11型是一種常染色體隱性遺傳疾病，由YME1L1基因純合突變引起。臨床特征是精神運動發育遲緩、智力障礙、共濟失調、視神經萎縮和腦成像顯示的腦白質病[37]。2016年，Hartmann等[37]研究報道4例沙特阿拉伯近親家庭的YME1L1基因純合錯義突變患者，發病年齡在5～16歲，伴有精神運動發育遲緩、智力障礙、視神經萎縮和視力障礙、共濟失調、辨距不良和手足徐動。MRI檢查提示腦白質病。YME1L1基因純合錯義突變（c.616C>T，p.Arg149Trp）導致突變蛋白降解，YME1L1底物相關進化和淋巴興趣域蛋白１蛋白和OPA1蛋白加工異常，從而使線粒體碎片增加，細胞增殖受損。
1.12 OPA12
OPA12基因又稱AFG3樣蛋白2（AFG3L2）基因，位于染色體18p11.21，基因序列全長48 kb，包含17個外顯子，編碼線粒體基質AAA金屬蛋白酶亞基。m-AAA蛋白酶是線粒體內膜的三磷酸腺苷（ATP）依賴性蛋白水解復合物，該復合物缺失會影響線粒體蛋白質合成和呼吸鏈，并導致線粒體斷裂和軸突運輸障礙，還可影響線粒體鈣單向轉運蛋白復合物的組裝，使得鈣攝取增加甚至導致神經元死亡[38]。AFG3L2基因的催化結構域由2個亞基組成，負責底物蛋白水解的蛋白水解酶結構域和ATP酶結構域。AFG3L2基因還通過OMA1蛋白調節OPA1蛋白的加工，最終影響線粒體動力學[39]。
OPA12型是一種常染色體顯性遺傳性神經系統疾病，由AFG3L2基因雜合突變引起。其特征是緩慢進行性視力下降，患者通常在出生后10年發病。臨床特征為色覺障礙、畏光、視盤蒼白、視神經萎縮和視網膜神經纖維層厚度減少。部分患者可能表現出其他神經系統特征，包括智力發育遲緩、肌張力障礙、運動障礙或共濟失調[4]。
AFG3L2基因突變與多種神經退行性疾病相關，除視神經萎縮12型外，該基因的雜合突變還可能導致脊髓小腦性共濟失調28（SCA28），而純合突變則引起常染色體隱性遺傳性痙攣性共濟失調5（SPAX5）。SCA28患者的平均發病年齡為30.7歲，多數患者表現為小腦共濟失調。其他特征包括構音障礙、眼肌麻痹、凝視誘發性眼震、掃視跟蹤、緩慢掃視和上瞼下垂[40]。SPAX5則是一種常染色體隱性遺傳性神經退行性疾病，特征為早發性痙攣導致的活動受損、小腦共濟失調、眼球運動受限、肌張力障礙和肌陣攣性癲癇[41]。SCA28和SPAX5患者均不伴視神經病變。
AFG3L2基因雜合突變導致的視神經萎縮半數為家族性顯性遺傳，其臨床特征與OPA1相關DOA相近。在某些特殊家族中，AFG3L2基因復合雜合突變會導致嚴重綜合征性視神經病變，視神經萎縮為主要特征，同時還觀察到不同嚴重程度的中樞神經系統受累，如共濟失調、痙攣、肌陣攣、舞蹈病、肌張力障礙，甚至Leigh樣表型[4]。
1.13 OPA13
OPA13基因又稱單鏈DNA結合蛋白1（SSBP1）基因，位于染色體7q34，編碼線粒體ssDNA結合蛋白，該基因在人類視網膜神經節細胞、光感受器和色素上皮中表達[42]。視神經萎縮13型伴視網膜和黃斑中心凹異常，是一種常染色體顯性遺傳性疾病，由SSBP1基因雜合突變引起，其臨床特征是雙側視神經萎縮導致的視力下降，可伴有色覺障礙、眼球震顫、斜視。多數患者在10歲前發病，但也有成年后發病的個案報道。除視神經萎縮外，大多數患者還表現出視網膜色素改變和黃斑中心凹外觀異常。部分患者可能伴有其他全身癥狀，如感音神經性耳聾、進行性腎病[42-44]。
2 小結與展望
遺傳性視神經病變作為一類復雜的遺傳性疾病，其致病根源主要源于核基因或線粒體DNA的突變，這些突變進而引發視神經的損傷和功能障礙。特別需要注意的是，OPA基因突變作為其中的一種重要形式，共同的臨床特征是視神經萎縮。這種萎縮可能單獨出現，也可能伴隨一系列全身性癥狀，這些癥狀多與神經系統的功能異常相關。這不僅能夠為臨床診斷和治療提供有益的指導，也為未來研發更為精準和有效的治療方法提供了理論支持。隨著研究的不斷深入，將對遺傳性視神經病變的認識將會更加深入，為患者的康復和生活質量的提升帶來更大的希望。
遺傳性視神經病變是一組異質性疾病，其主要特征為視網膜神經節細胞丟失，繼而出現視力下降、視神經萎縮、視野缺損和色覺障礙。根據遺傳方式，可分為核基因相關遺傳性視神經病變和線粒體相關遺傳性視神經病變。核基因相關遺傳性視神經病變包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、X連鎖遺傳。遺傳性視神經病變可以僅表現為視神經功能異常，也可能伴有神經系統或其他系統的異常[1]。
遺傳性視神經萎縮（OPA）的基因突變會導致一種相似的臨床表型，即視神經萎縮，這一表型系列在人類孟德爾遺傳數據庫中以PS165500編號命名。目前共發現13種OPA基因，部分基因如OPA2、OPA4、OPA6、OPA8雖然已通過表型定位，但其基因型尚不完全明確，只能確定它們位于染色體上的某個特定區間，但具體的基因型尚不明確。與此相對，其他一些OPA基因已經明確基因型，并且其導致視神經萎縮的表型機理也得到了深入研究。OPA基因突變導致的視神經病變涵蓋了多種遺傳模式，包括染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳以及X連鎖遺傳。這些病變的共同臨床特征是視神經萎縮，可能以孤立的形式出現，也可能與其他全身性癥狀同時出現，這些癥狀往往與神經系統功能相關[1]（表1）。現就OPA基因突變相關遺傳性視神經病變的研究進展作一綜述。
表1
OPA基因型及表型
1 OPA基因
1.1 OPA1
OPA1基因位于染色體3q28-q29，其編碼的線粒體內膜上的蛋白質，調節幾個重要的細胞過程，包括線粒體網絡的穩定、線粒體生物能量輸出以及線粒體嵴間腔內促凋亡細胞色素C氧化酶分子的螯合[1]。
OPA1基因已被證實能影響線粒體形態，并參與能量代謝和細胞凋亡[2]。這是一個具有高度多態性的基因，已知超過333種致病變異，其中97.3%與視神經病變有關[3]。OPA1基因突變最常見的后果是導致OPA1型，又稱Kjer型視神經萎縮。大多數顯性視神經萎縮（DOA）是OPA1基因突變所致，但約30%的DOA患者無法檢測到OPA1基因突變[4]。中國DOA患者中OPA1基因突變占比為40%～100%，其OPA1基因陽性患者的平均發病年齡為8.4歲[5-6]。臨床特征為雙側對稱的視盤蒼白，伴有隱匿性視力下降（通常在4～6歲）、視野缺損和色覺障礙。視力下降程度從輕度到法定盲，通常為中度（6/10～2/10）。視野缺損呈現為盲中心、中心或旁中心暗點。色覺障礙通常表現為獲得性藍黃色盲[7]。部分患者還可出現眼外神經系統特征，如耳聾、進行性眼外肌麻痹、肌肉痙攣、反射亢進和共濟失調，這種綜合征表現形式被稱為視神經萎縮附加綜合征[1]。
OPA1基因純合或復合雜合突變可導致罕見的Behr綜合征，表現為早發性視神經萎縮并伴有神經系統特征，如共濟失調、錐體束征、痙攣和智力低下[8]。更罕見的線粒體DNA耗竭綜合征-14也是由OPA1基因純合突變引起的。Spiegel等[9]研究報道，2例OPA1基因c.1601T>G（p.Leu534Arg）純合突變的患兒，自出生起就表現出肌張力減退和外周肌張力亢進伴角弓反張姿勢，以及喂養困難和嚴重的神經發育遲緩。1例患兒哭聲微弱，雙眼追視異常，但未發現視神經萎縮，后發展為進行性非梗阻性肥厚性心肌病，并在出生10個月時死亡。另1例患兒伴有肌肉萎縮、感音神經性耳聾、視神經萎縮和進行性心肌病，出生11個月時死亡。
1.2 OPA2
OPA2基因位點位于染色體Xp11.4-p11.21。X連鎖視神經萎縮，這種病癥除引發視神經萎縮外，還會導致部分男性出現智力低下和神經系統異常，如構音障礙、震顫、輪替運動障礙和反射異常[10-11]。X連鎖視神經萎縮在兒童早期發病，視力呈緩慢性喪失，且不伴有眼球震顫。眼底檢查，患者雙眼視盤完全蒼白，伴有色覺障礙，視覺誘發電位檢查顯示潛伏期延長。研究報道，X連鎖視神經萎縮家族進行了DNA連鎖分析。在MAOB基因位點發現無重組的緊密連鎖，最大LOD值為4.19。多點連鎖分析將導致視神經萎縮的基因置于標記物DXS993和DXS991之間的Xp11.4-p11.21區間，而可以排除沿X染色體的任何其他定位[12]。
1.3 OPA3
OPA3基因位于染色體19q13.3，基因序列全長57.3 kb，包含3個外顯子，編碼一種由179個氨基酸構成的線粒體內膜蛋白[13]。研究證實，OPA3基因編碼線粒體外膜的一種組成蛋白，可導致線粒體的斷裂[14]。OPA3型伴白內障，由OPA3基因雜合突變引起的，臨床表現為青少年早期視力下降、視神經萎縮和白內障，多數患者無或有輕度神經系統癥狀或體征[15]。
3-甲基戊烯二酸尿癥III型（MGA3），也稱為Costeff綜合征，是一種常染色體隱性遺傳的多系統疾病，該病由OPA3基因純合突變所致，臨床特征包括早發性視神經萎縮、晚發性痙攣、錐體外系功能障礙和認知缺陷[16]。此外，患者尿液中3-甲基戊二酸和3-甲基戊烯二酸排泄增加[13]。視神經萎縮3型與Behr綜合征相似，因此對早發性視神經萎縮患者，應檢查神經系統體征并進行尿液有機酸檢測[17-18]。
1.4 OPA4
OPA4基因位點位于染色體18q12.2-q12.3，目前確切的致病基因尚不明確，可能編碼某一種線粒體蛋白[19]。1999年，Kerrison等[20]研究報道，首個與染色體18q12.2-12.3區域連鎖的DOA家族，該家族的癥狀與OPA1基因突變導致的DOA相似，視力變化從正常到法定盲，伴有視盤蒼白和色覺障礙，而無眼外發現。在這個家族中，1例8歲患兒的臨床表現為雙眼視力下降，伴有色覺障礙和輕微的視盤蒼白。
1.5 OPA5
OPA5基因又稱類動力蛋白1（DNM1L）基因，位于染色體12p11.21，基因序列全長64 kb，包含20個外顯子，編碼由736個氨基酸構成的動力相關蛋白-1（DRP1）。作為鳥苷三磷酸酶動力蛋白家族成員，DRP1在線粒體和過氧化物酶體的裂變過程中起著重要作用[21]。線粒體裂變和融合的平衡被稱為“線粒體動力學”，當DNM1L基因突變后，會導致DRP1功能異常，從而破壞線粒體動力學機制，從而導致嚴重的神經肌肉和中樞神經系統疾病[22]。
OPA5型是一種常染色體顯性遺傳性非綜合性視神經萎縮，由DNM1L基因雜合突變引起。發病年齡為1～30歲，臨床表現為緩慢性視力下降，可伴有中心暗點和色覺障礙。這種由DNM1L基因突變引起的過量線粒體融合導致的臨床表現與OPA1基因突變引起的線粒體裂變過量導致的臨床表現難以區分，DNM1L基因與OPA1基因的功能相反。研究發現，視網膜神經節細胞對線粒體融合和裂變之間的失衡非常敏感，從而影響其存活[23]。
線粒體過氧化物酶體裂殖缺陷型致死性腦病1型是一種罕見線粒體相關疾病，由DNM1L基因雜合或復合雜合突變引起，該病好發于嬰幼兒，以精神運動發育遲緩和肌張力低下為特征，可能導致兒童死亡，可伴有癲癇發作，并具有一系列多變的附加特征，包括小頭畸形、顱腦核磁共振成像（MRI）檢查異常、視神經萎縮、共濟失調和痙攣[24]。該病發病年齡、臨床特征和嚴重程度具有可變性，臨床預后也存在差異。
1.6 OPA6
OPA6基因位點位于染色體8q21-q22。2003年，Barbet等[25]研究報道，一個法國近親家庭，其中4個兄弟姐妹均患有早發性、緩慢進展的孤立性常染色體隱性OPA。患兒在2～6歲間出現視力障礙、中度畏光和紅綠色覺障礙，但無相關全身系統表現。通過全基因組分析，在標記物D8S1702和D8S1794之間的染色體8q21-q22的12 Mb區域內鑒定出一個候選疾病位點，此處稱為OPA6（標記物D8S270的最大LOD值為3.41）。2003年，Barbet等[25]將該基因座命名為ROA1。遺傳分析排除了CNGB3、DECR1和PDP1基因突變。
1.7 OPA7
OPA7基因又稱跨膜蛋白126A（TMEM126A）基因位于染色體11q14.1，基因序列全長8.5 kb，包含5個外顯子，編碼高等真核生物的線粒體蛋白，該蛋白在視網膜神經節細胞層和視盤內高水平表達，其確切定位和功能尚不明確[26]。OPA7基因突變所致的OPA7型是一種常染色體隱性遺傳性疾病，由TMEM126A基因純合突變引起，伴或不伴聽神經病變。2009年，Hanein等[26]首次描述了OPA7型，其臨床特征為嚴重的雙眼視力下降、視盤蒼白和中心暗點，發病年齡在4～6歲之間。與OPA1基因突變相反，這些患者的成纖維細胞中未發現線粒體網絡斷裂和（或）線粒體DNA耗盡，這提示TMEM26A基因和OPA1基因可能在功能上沒有相關性。2010年，Meyer等[27]研究報道，1例新的TMEM126A基因純合無義突變的患者，自幼視力不佳，雙眼進行性視力下降，雙眼顳側視盤蒼白。光相干斷層掃描（OCT）檢查可見雙眼視網膜神經纖維層厚度明顯減少。聽力學檢查，聽覺神經病變，但無聽覺障礙。聽神經病變可能是TMEM126A基因相關視神經病變的一個重要特征，將其描述為常染色體隱性遺傳性TMEM126A基因相關視神經萎縮和聽神經病變。
1.8 OPA8
OPA8基因位點位于染色體16q21–q22，目前確切的致病基因尚不明確。2011年，Carelli等[28]研究報道一個意大利多世代家族，其中5例OPA患者伴遲發性感音神經性耳聾。該家族的臨床表型以持續性的視神經病變為特征，視力損傷程度從輕微到嚴重，大部分患者在10歲之前發病。患者表現為視盤黃斑束早期受累，伴有顳側視盤蒼白，最終導致全視盤蒼白。因此，所有患者都有盲中心暗點和中心視力喪失。通過全基因組連鎖分析，結果發現OPA8基因與染色體16q21-q22上的6.94-cM區域有顯著關聯性。對該區域候選基因的基因組篩選未發現任何突變。
1.9 OPA9
OPA9基因又稱為順烏頭酸酶2（ACO2）基因，位于染色體22q13.2，基因序列全長35 kb，包含18個外顯子，編碼線粒體ACO2蛋白，這是一種鐵依賴性三羧酸循環酶，負責催化檸檬酸可逆異構化為異檸檬酸。ACO2基因在體內廣泛表達，在維持線粒體DNA功能中起著重要作用[29]。
OPA9型是一種常染色體隱性或顯性遺傳性疾病，由ACO2基因復合雜合突變或雜合突變引起，臨床特征為10歲左右出現視力下降和視盤蒼白，在30歲左右出現嚴重視力下降和色覺障礙。2021年，Charif等[30]研究發現，OCT檢查可見ACO2基因突變和OPA1基因突變患者均首先累及視盤黃斑束，但疾病的嚴重程度存在差異，視力變化從無臨床癥狀的正常視力到法定盲。ACO2基因隱性突變和顯性突變患者首診時間主要在20歲前。單等位基因ACO2基因突變可導致DOA，盡管ACO2基因的顯性突變和隱性突變在臨床上有相似的眼部表現，但隱性突變似乎比顯性突變受到的影響更為嚴重，這表明雙等位基因ACO2基因突變帶來更嚴重ACO2蛋白功能的損害。在歐洲人群中，ACO2基因顯性突變比隱性突變更常見，使ACO2基因成為繼OPA1基因和WFS1基因之后導致遺傳性視神經病變第三大最常見的遺傳原因[30]。
嬰兒小腦視網膜變性是一種嚴重的常染色體隱性遺傳性神經退行性疾病，由ACO2基因突變純合或復合雜合突變引起，發病年齡為2～6個月，臨床特征為肌張力減退、手足徐動癥、癲癇發作和眼科異常表現，特別是視神經萎縮和視網膜變性。患兒可表現出嚴重的精神運動遲緩，顱腦MRI檢查可見進行性大腦和小腦退化[31]。共濟失調和發育遲緩是小腦視網膜變性患者的共同癥狀，但并非所有患者都有視神經受累，臨床癥狀的嚴重程度差異很大，部分癥狀輕微病例與眼球震顫、異常眼球追蹤、齒輪掃視、頭部擺動、構音障礙和精神運動發育遲緩有關[32-33]。
1.10 OPA10
OPA10基因又稱網織紅-4-相互作用蛋白1（RTN4IP1）基因，位于染色體6q21，編碼線粒體醌氧化還原酶，涉及2個結構域，即有熱休克蛋白10樣特征的氨基末端結構域和包含鋅結合基序的羧基末端結構域。RTN4IP1基因突變會導致線粒體復合物Ⅰ和Ⅳ活性降低[34]。
OPA10型一種常染色體隱性遺傳性疾病，伴或不伴共濟失調、智力遲緩和癲癇發作，由RTN4IP1基因純合突變或復合雜合突變引起，可表現為孤立性視神經萎縮，也可表現為嚴重的神經系統綜合征，主要臨床表現包括視神經萎縮、癲癇發作、智力障礙、生長遲緩和乳酸水平升高，OCT檢查可見患者雙眼視網膜神經纖維層厚度明顯減少，其他臨床癥狀包括眼球震顫、色覺障礙、耳聾、顱腦MRI檢查異常、腦電圖異常[34-36]。大多數RTN4IP1基因突變會影響RTN4IP1蛋白的保守酶結構域，盡管臨床表現的嚴重程度與受影響的結構域之間無明顯相關性，但氨基酸變化的分析表明，非綜合征病例中的乙醇脫氫酶結構域突變會導致氨基酸保守改變，而在綜合征患者中，所有錯義突變都會改變氨基酸殘基的生物化學性質，破壞蛋白質結構的穩定性，甚至導致蛋白質截斷[34]。
1.11 OPA11
OPA11基因又稱YME1樣1（YME1L1）基因，位于染色體10p12.1，包含19個外顯子，編碼OPA1蛋白過程中已知的2種蛋白酶中的1種。OPA1蛋白由線粒體內膜中的兩種肽酶YME1L1蛋白和鋅金屬肽酶（OMA1）蛋白處理，從而平衡線粒體的融合和分裂。長型OPA1（L-OPA1）進行線粒體融合，而短型OPA1（S-OPA1）對于融合是可有可無的，但在積累時有助于線粒體分裂。YME1L1的缺失加速了OMA1依賴性L-OPA1的切割，導致S-OPA1積累、線粒體分裂增加和線粒體網絡斷裂[37]。
OPA11型是一種常染色體隱性遺傳疾病，由YME1L1基因純合突變引起。臨床特征是精神運動發育遲緩、智力障礙、共濟失調、視神經萎縮和腦成像顯示的腦白質病[37]。2016年，Hartmann等[37]研究報道4例沙特阿拉伯近親家庭的YME1L1基因純合錯義突變患者，發病年齡在5～16歲，伴有精神運動發育遲緩、智力障礙、視神經萎縮和視力障礙、共濟失調、辨距不良和手足徐動。MRI檢查提示腦白質病。YME1L1基因純合錯義突變（c.616C>T，p.Arg149Trp）導致突變蛋白降解，YME1L1底物相關進化和淋巴興趣域蛋白１蛋白和OPA1蛋白加工異常，從而使線粒體碎片增加，細胞增殖受損。
1.12 OPA12
OPA12基因又稱AFG3樣蛋白2（AFG3L2）基因，位于染色體18p11.21，基因序列全長48 kb，包含17個外顯子，編碼線粒體基質AAA金屬蛋白酶亞基。m-AAA蛋白酶是線粒體內膜的三磷酸腺苷（ATP）依賴性蛋白水解復合物，該復合物缺失會影響線粒體蛋白質合成和呼吸鏈，并導致線粒體斷裂和軸突運輸障礙，還可影響線粒體鈣單向轉運蛋白復合物的組裝，使得鈣攝取增加甚至導致神經元死亡[38]。AFG3L2基因的催化結構域由2個亞基組成，負責底物蛋白水解的蛋白水解酶結構域和ATP酶結構域。AFG3L2基因還通過OMA1蛋白調節OPA1蛋白的加工，最終影響線粒體動力學[39]。
OPA12型是一種常染色體顯性遺傳性神經系統疾病，由AFG3L2基因雜合突變引起。其特征是緩慢進行性視力下降，患者通常在出生后10年發病。臨床特征為色覺障礙、畏光、視盤蒼白、視神經萎縮和視網膜神經纖維層厚度減少。部分患者可能表現出其他神經系統特征，包括智力發育遲緩、肌張力障礙、運動障礙或共濟失調[4]。
AFG3L2基因突變與多種神經退行性疾病相關，除視神經萎縮12型外，該基因的雜合突變還可能導致脊髓小腦性共濟失調28（SCA28），而純合突變則引起常染色體隱性遺傳性痙攣性共濟失調5（SPAX5）。SCA28患者的平均發病年齡為30.7歲，多數患者表現為小腦共濟失調。其他特征包括構音障礙、眼肌麻痹、凝視誘發性眼震、掃視跟蹤、緩慢掃視和上瞼下垂[40]。SPAX5則是一種常染色體隱性遺傳性神經退行性疾病，特征為早發性痙攣導致的活動受損、小腦共濟失調、眼球運動受限、肌張力障礙和肌陣攣性癲癇[41]。SCA28和SPAX5患者均不伴視神經病變。
AFG3L2基因雜合突變導致的視神經萎縮半數為家族性顯性遺傳，其臨床特征與OPA1相關DOA相近。在某些特殊家族中，AFG3L2基因復合雜合突變會導致嚴重綜合征性視神經病變，視神經萎縮為主要特征，同時還觀察到不同嚴重程度的中樞神經系統受累，如共濟失調、痙攣、肌陣攣、舞蹈病、肌張力障礙，甚至Leigh樣表型[4]。
1.13 OPA13
OPA13基因又稱單鏈DNA結合蛋白1（SSBP1）基因，位于染色體7q34，編碼線粒體ssDNA結合蛋白，該基因在人類視網膜神經節細胞、光感受器和色素上皮中表達[42]。視神經萎縮13型伴視網膜和黃斑中心凹異常，是一種常染色體顯性遺傳性疾病，由SSBP1基因雜合突變引起，其臨床特征是雙側視神經萎縮導致的視力下降，可伴有色覺障礙、眼球震顫、斜視。多數患者在10歲前發病，但也有成年后發病的個案報道。除視神經萎縮外，大多數患者還表現出視網膜色素改變和黃斑中心凹外觀異常。部分患者可能伴有其他全身癥狀，如感音神經性耳聾、進行性腎病[42-44]。
2 小結與展望
遺傳性視神經病變作為一類復雜的遺傳性疾病，其致病根源主要源于核基因或線粒體DNA的突變，這些突變進而引發視神經的損傷和功能障礙。特別需要注意的是，OPA基因突變作為其中的一種重要形式，共同的臨床特征是視神經萎縮。這種萎縮可能單獨出現，也可能伴隨一系列全身性癥狀，這些癥狀多與神經系統的功能異常相關。這不僅能夠為臨床診斷和治療提供有益的指導，也為未來研發更為精準和有效的治療方法提供了理論支持。隨著研究的不斷深入，將對遺傳性視神經病變的認識將會更加深入，為患者的康復和生活質量的提升帶來更大的希望。
