Waardenburg綜合征是一種罕見的聽覺色素性遺傳疾病，主要癥狀為感音神經性聽力損失和皮膚、頭發、虹膜、眼底等部位的色素紊亂以及其他發育缺陷，具體分為4種不同亞型，每種亞型對應的致病基因不同，致病基因編碼轉錄因子和信號分子對神經嵴細胞向黑色素細胞的發育過程起著關鍵作用。由于Waardenburg綜合征不同亞型表現出不同的癥狀、體征及眼部表現。Waardenburg綜合征患者常因聽力喪失而首診于耳鼻喉頭頸外科，眼科醫師若缺乏與此病相關的理論知識將導致誤診或漏診。盡管目前對該疾病的治療方法有限，但隨著基因療法和聽力管理方法的不斷發展，未來治療前景將會更廣闊。
引用本文： 劉若溪, 方毅, 李朝輝, 楊芳. Waardenburg綜合征眼科的研究進展. 中華眼底病雜志, 2024, 40(7): 560-563. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231107-00445 復制
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Waardenburg綜合征是一種罕見的遺傳綜合征，為一種聽覺色素性疾病，占先天性耳聾的2%～5%[1]。全球的發病率是2～3/100 000，該病在不同的性別和種族中無明顯差異[1-2]，主要癥狀為感音神經性聽力損失和皮膚、頭發、虹膜、眼底等部位的色素紊亂以及其他發育缺陷，如瞼裂異常和內眥異位等[3-8]。Waardenburg綜合征通常分為4種不同亞型，每種類型具有特定的臨床表現和遺傳特點；不同亞型的Waardenburg綜合征的致病基因不同，其中1型和3型的致病基因均為PAX3基因；2型的遺傳基礎較為復雜，約15%的患者攜帶MITF基因突變，另一些可能與SLUG、EDNRB、SNAI2基因突變有關[6]；4型的致病基因為SOX10、EDN3和EDNRB基因。這些致病基因編碼轉錄因子和信號分子，對神經嵴細胞向黑色素細胞的發育過程起著關鍵作用[3, 7-8]。目前對該病的研究多為遺傳病或耳鼻喉等方面的相關病例報道，關于該病的眼科臨床表現，尤其是不同亞型對應的眼底改變特點尚無詳細報道，眼科醫師若缺乏與此病相關的理論知識將導致誤診或漏診。現就Waardenburg綜合征眼科的研究進展作一綜述，以期增進對這一罕見疾病的了解，為未來的研究和臨床實踐提供理論參考。
1 Waardenburg綜合征不同亞型臨床特點
1.1 1型
Waardenburg綜合征1型為常染色體顯性遺傳，即父母雙方有一方攜帶有病變的PAX3基因，子代就有可能表現出癥狀[8]。其通常由PAX3基因突變引起，該基因為導致大部分Waardenburg綜合征1型的致病基因。PAX3基因是一個編碼核轉錄因子，位于人類染色體2q35-q37.3上，PAX3基因包含10個外顯子，一種編碼含有479個氨基酸的蛋白質，PAX3基因包含配對盒結構域、同源結構域和轉錄激活結構域。其中PAIRED結構域位于配對盒基因3（PAX3）蛋白質的N-末端，也被稱為配對盒結構域，是一個高度保守的DNA結合域，能與DNA特定序列結合，從而影響基因的轉錄活性；另一個DNA結合域為位于C-末端的同源異型結構域。除DNA結合結構域外，PAX3蛋白還含有轉錄激活結構域，這個結構域能夠影響基因的轉錄過程，通過與其他轉錄因子或調節因子相互作用來調控基因表達水平[8]。最初發現PAX3基因的雜合突變與Waardenburg綜合征1型有關，僅包含外顯子2～4號，迄今為止已鑒定出約70種不同的PAX3基因突變，其中約一半為錯義突變，一半為截短突變，約95%的PAX3基因突變位于2～6號外顯子，其中基因突變率最高的是位于配對盒結構域的2號外顯子[8]。
當PAX3基因發生突變時，如錯義突變、截短突變會導致轉錄因子配對盒家族成員的編碼蛋白發生變化，這種變化使得蛋白質翻譯過程中出現移碼終止密碼子，導致蛋白質翻譯提前結束，生成的蛋白質比正常長度要短，由于這種異常的蛋白質無法正常執行其在胎兒發育過程中的關鍵作用，因此導致胎兒出現先天性感音神經性耳聾等異常臨床表現[8-9]。一些基因突變會導致PAX3蛋白的配對盒結構域和同源異型結構域的缺失或改變，這些結構域是PAX3蛋白與DNA結合的關鍵部分，這些基因突變可能會影響PAX3蛋白的DNA結合能力，使蛋白質翻譯提前結束，導致蛋白質截短，影響PAX3蛋白的穩定性、亞細胞定位、與其他蛋白質的相互作用從而影響其在胚胎發育中的作用[8-10]。總之，PAX3基因突變可以影響其編碼的蛋白質的結構和功能，從而導致Waardenburg綜合征的發生。
PAX3蛋白在胚胎期的神經脊及其衍生物的發育至關重要，尤其在黑色素母細胞的遷移、增生和分化為黑色素細胞的過程中起非常關鍵的作用。PAX3基因突變可導致患者出現虹膜、皮膚、聽力等Waardenburg綜合征1型的臨床癥狀，或發展為以骨骼肌肉異常為特點的Waardenburg綜合征3型的臨床癥狀。
Waardenburg綜合征1型的診斷標準為：受影響的個體至少需表現出2個主要標準或1個主要標準加2個次要標準[3, 6, 11-12]。其中主要標準包括：先天性感音神經性耳聾、特征性白色額發（頭發色素減退）、虹膜色素沉著異常（單眼或雙眼，局部或完全性異常）、內眥外移，即患者的W指數值超過1.95、一級親屬有Waardenburg綜合征病史。次要標準包括：皮膚色素沉著不足（先天性皮膚白斑、白皮病等）、一字眉、鼻根寬高、鼻翼發育不全、過早的灰白發（＜30歲）。
1.2 2型
Waardenburg綜合征2型遺傳方式有多種模式，主要為常染色體顯性遺傳。其2型的遺傳基礎較為復雜，其病因主要與位于染色體3p12上的MITF基因突變相關；研究報道，其致病基因還可能與SLUG、EDNRB、SNAI2等基因突變有關[3-4, 6-9]。MITF基因通過與M盒的DNA序列結合，M盒能夠調節黑色素細胞分化和幾個黑色素細胞特異性基因的轉錄，包括酪氨酸酶、酪氨酸酶相關蛋白1和多巴胺酪氨酸羥化酶相關蛋白2。同時，MITF基因還可以通過B細胞淋巴瘤-2，酪氨酸蛋白激酶Met，T-box轉錄因子2等更廣泛的調控黑色素細胞發育的許多方面如細胞存活、細胞周期等方面[8-9]。此外，MITF基因還參與黑色素細胞發育的信號傳導途徑之間的聯系作用以及其他類型細胞的發育如破骨細胞和肥大細胞等[8-9]。Waardenburg綜合征2型的臨床特征表現為與黑色素細胞相關的異常，這可能與MITF基因似乎僅對黑色素細胞譜系的發育和功能起重要調節作用有關[2, 8-9]。當MITF基因發生突變時，會導致MITF蛋白的結構和功能發生變化如截短、錯意突變等，從而影響其對下游基因的調控作用。這種變化可能導致黑色素細胞發育異常或功能受損，進而引發Waardenburg綜合征2型的臨床特征[8-9]。研究表明，SLUG基因突變也可能參與了Waardenburg綜合征2型疾病的發生，SLUG基因是一種轉錄因子，在黑色素細胞的發育和功能中起著關鍵作用。當SLUG基因發生突變時，可能會影響其調控下游基因的能力，進而影響黑色素細胞的發育和功能[8-9]。Waardenburg綜合征2型臨床表現與其他亞型的不同之處在于其無內眥異位、過早的灰白發等臨床癥狀，其特點是皮膚及眼底的色素沉著、虹膜異色等[4, 9, 11-17]。
1.3 3型
Waardenburg綜合征3型又稱為Klein-Waardenburg綜合征，其3型遺傳方式既可表現為顯性遺傳，也可以表現為隱性遺傳。由于Waardenburg綜合征1、3型均為PAX3轉錄因子基因突變引發，因此Waardenburg綜合征3型具備Waardenburg綜合征1型的特點。此外，PAX3基因突變還參與了神經嵴衍生細胞類的面骨和軟骨結構的骨骼發育，從而使Waardenburg綜合征3型的臨床表現為特征性的骨骼和肌肉方面的異常[6, 8-10]。
1.4 4型
Waardenburg綜合征4型患者既可表現為常染色體顯性遺傳，也可以表現為隱性遺傳，通常由2個攜帶PAX3基因突變的父母傳遞給子代，而父母中可能有1個攜帶有突變基因而無臨床癥狀，但子代如果繼承了這些突變基因，可能出現臨床癥狀，但隱性遺傳率較高[8]。Waardenburg綜合征4型的致病基因與SOX10基因的雜合突變或EDN3和EDNRB基因的純合突變有關，其中SOX10基因的雜合突變為Waardenburg綜合征4型的主要發病機制[8]。
SOX10基因是一種轉錄因子，參與并影響了神經嵴細胞及黑色素細胞的發育、合成、存活、凋亡等功能；同時，SOX10基因對于維持腸祖細胞的多能性及其分化至關重要；SOX10基因由位于染色體22q13.1上的外顯子組成，編碼466個氨基酸的蛋白質。SOX10結構由DNA結合結構域、羧基端的反式激活結構域和蛋白質中心的保守結構域組成。當除最后1個外顯子外的任何外顯子均出現截短突變時，突變的信使RNA（mRNA）被無義介導的RNA衰變途徑識別并降解，由此出現Waardenburg綜合征4型的典型臨床表現。相反，當該突變位于最后1個編碼外顯子或倒數第2個外顯子的最后1個核苷酸中時，則無法識別該mRNA，因此產生更嚴重的顯性PCWH表型。SOX10基因發生雜合突變時，可能會影響其調控下游基因的能力，進而影響黑色素細胞的發育和功能。同時，EDN3和EDNRB基因的純合突變也會影響黑色素細胞的發育和功能[3, 5-6, 8]。Waardenburg綜合征4型可能是這些轉錄因子中任何一種突變引發的缺陷結果，其臨床體征有不同臨床表現，如皮膚色素沉著異常、眼睛虹膜顏色異常、聽力障礙等[4, 8, 11-18]。先天性巨結腸是由腸道神經叢的神經元缺陷引起的，這些神經元源自神經嵴，其發育過程類似于黑色素細胞，上述基因的表達異常會導致黑色素細胞分化受阻或功能異常，使得皮膚、眼睛和耳朵等器官中的黑色素細胞數量減少或功能改變[4, 8]。
Waardenburg綜合征4型與2型具有類似的表型，但與其他亞型的不同點是可伴隨巨結腸病及中樞神經系統的異常[3, 7-9]。Waardenburg綜合征作為一組遺傳性疾病，不同亞型患者之間的體征可能有很大變化，并非所有患者都會表現出上述所有特征[3,6-10,16]。其發病與不同基因突變相關，其中主要涉及PAX3、MITF、SLUG、SOX10、EDN3、EDNRB基因等。這些基因突變可能導致神經膠質細胞、視網膜色素上皮細胞和骨骼細胞等發育異常，從而引起視覺和聽覺障礙，以及眼部特征的改變[4, 9, 11-15, 17-18]。
2 Waardenburg綜合征的眼部臨床表現
Waardenburg綜合征的眼部特征包括虹膜異色、虹膜色素減退、虹膜黑色素斑塊以及眼底色素異常[3, 4, 11-18]。虹膜異色是Waardenburg綜合征的鮮明眼部特征之一，可表現出不同類型的色素紊亂[3-4, 13-15, 17-18]。在Waardenburg綜合征2型中，虹膜異色的發病率高達47%，這種異色可以是完全異色，即2只眼睛的虹膜顏色截然不同，也可以是部分或“扇形”異色，即虹膜內不同區域呈現不同顏色。單眼或雙眼均可呈現虹膜異色的體征。虹膜色素減退是虹膜中黑色素細胞數量減少，黑色素體變的更小且數量更少，使虹膜呈現出較為淺的顏色[4, 13-15, 17-18]。虹膜黑色素斑塊是指虹膜上出現的黑色素沉著區域，類似于皮膚上的雀斑，又稱為虹膜雀斑[15]。
由于Waardenburg綜合征有多個亞型，不同亞型可能表現出不同的癥狀和體征，彩色眼底照相檢查可見部分Waardenburg綜合征患者視網膜、脈絡膜的色素不足、沉著、且出現不規則的色素斑點[3-5, 7, 9, 11, 13-18]。在Waardenburg綜合征的不同亞型中最常見的是Waardenburg綜合征1型和Waardenburg綜合征2型（表1）。
表1
Waardenburg綜合征的不同分型、致病基因及可能出現的眼底改變
研究表明，Waardenburg綜合征患者的脈絡膜色素不均勻，厚度不一致，并可能伴隨熒光素滲漏[3-5, 7, 9, 11, 13-18]。眼科醫師若缺乏與此病相關的理論知識，可能導致漏診，或誤診為視網膜色素變性、脈絡膜痣、脈絡膜黑色素瘤或Vogt-Koyanagi-Harada綜合征等[4]。因此了解Waardenburg綜合征的眼部臨床表現對Waardenburg綜合征的早期篩查、預測以及盡早建議患者進行相關基因檢測與治療均起到重要作用[6, 13, 15]。
Waardenburg綜合征1～4型是一組復雜的遺傳性綜合征，其臨床癥狀具有個體差異。眼底改變只是Waardenburg綜合征的一部分，患者通常還表現出其他特征，如虹膜異色、聽覺損失、皮膚色素異常、肌肉骨骼異常、巨結腸病等。盡管Waardenburg綜合征患者脈絡膜色素異常，但通常不會對患者的視力產生不利影響。這些眼部特征在臨床上起到重要的輔助診斷作用，有助于確診Waardenburg綜合征。不同類型的Waardenburg綜合征可以表現出不同的眼部特征，這對于診斷和遺傳咨詢非常重要。深入了解這些眼部表現有助于更好地理解Waardenburg綜合征的多樣性和病理機制。
3 Waardenburg綜合征的治療方法
Waardenburg綜合征的治療目前主要側重于管理聽力損失和其他相關癥狀：（1）對于感音神經性耳聾，患者可以使用助聽器或進行聽覺康復，以提高聽力和語言交流能力。（2）Waardenburg綜合征是一種遺傳性疾病，因此遺傳咨詢對于患者和家庭至關重要。遺傳咨詢可以幫助家庭了解遺傳風險，提供家庭規劃建議，以減少疾病在家族中的傳播。（3）盡管Waardenburg綜合征患者的視力通常不會受到影響，但定期進行眼科檢查仍然很重要，以便監測任何可能出現的眼部并發癥[6, 18]。
不同類型的Waardenburg綜合征通常與不同的基因突變有關，這些突變基因通過影響在黑色素細胞發育和功能中起關鍵作用的蛋白質而參與疾病的發展[6-7]。深入了解這些不同的Waardenburg綜合征類型和相關基因突變有助于更好地理解這一疾病的病理機制和臨床表現，也為未來更精確的疾病管理和治療提供基礎。基因療法的快速發展使Waardenburg綜合征的治療前景變得更加樂觀。基因檢測與治療的方法旨在通過修復或替代患者體內缺陷基因的方式，恢復或改善患者眼部和聽力方面的功能，治療遺傳性疾病。隨著對Waardenburg綜合征病理機制和基因突變的深入了解，未來有望出現更多Waardenburg綜合征的早期診斷方法，探索出更有效的治療策略，深入研究與不同基因突變相關的分子機制將有助于開發更有針對性的治療方法，為進一步改善患者的生活質量和眼部健康提供新方法。
4 小結與展望
Waardenburg綜合征是一種罕見的聽覺色素性遺傳疾病。每種亞型對應的致病基因不同，這些致病基因編碼轉錄因子和信號分子對神經嵴細胞向黑色素細胞的發育過程起關鍵作用。Waardenburg綜合征眼前節表現主要為虹膜異色、虹膜色素減退、虹膜黑色素斑塊；眼底表現主要為視網膜、脈絡膜的顏色色素不足、沉著，或呈不規則的色素斑點，脈絡膜色素不均勻，厚度不一致，并可能伴隨熒光素滲漏。Waardenburg綜合征患者常因聽力喪失而首診于耳鼻喉頭頸外科，眼科醫師若缺乏與此病相關的理論知識將導致漏診或誤診為視網膜色素變性、脈絡膜痣、脈絡膜黑色素瘤或Vogt-Koyanagi-Harada綜合征等，因此了解其的眼部臨床表現對Waardenburg綜合征的早期篩查、預測以及盡早建議患者進行相關基因檢測與治療均起到重要作用。盡管目前對該疾病的治療方法有限，但隨著基因療法和聽力管理方法的不斷發展，未來治療前景將會更廣闊。
Waardenburg綜合征是一種罕見的遺傳綜合征，為一種聽覺色素性疾病，占先天性耳聾的2%～5%[1]。全球的發病率是2～3/100 000，該病在不同的性別和種族中無明顯差異[1-2]，主要癥狀為感音神經性聽力損失和皮膚、頭發、虹膜、眼底等部位的色素紊亂以及其他發育缺陷，如瞼裂異常和內眥異位等[3-8]。Waardenburg綜合征通常分為4種不同亞型，每種類型具有特定的臨床表現和遺傳特點；不同亞型的Waardenburg綜合征的致病基因不同，其中1型和3型的致病基因均為PAX3基因；2型的遺傳基礎較為復雜，約15%的患者攜帶MITF基因突變，另一些可能與SLUG、EDNRB、SNAI2基因突變有關[6]；4型的致病基因為SOX10、EDN3和EDNRB基因。這些致病基因編碼轉錄因子和信號分子，對神經嵴細胞向黑色素細胞的發育過程起著關鍵作用[3, 7-8]。目前對該病的研究多為遺傳病或耳鼻喉等方面的相關病例報道，關于該病的眼科臨床表現，尤其是不同亞型對應的眼底改變特點尚無詳細報道，眼科醫師若缺乏與此病相關的理論知識將導致誤診或漏診。現就Waardenburg綜合征眼科的研究進展作一綜述，以期增進對這一罕見疾病的了解，為未來的研究和臨床實踐提供理論參考。
1 Waardenburg綜合征不同亞型臨床特點
1.1 1型
Waardenburg綜合征1型為常染色體顯性遺傳，即父母雙方有一方攜帶有病變的PAX3基因，子代就有可能表現出癥狀[8]。其通常由PAX3基因突變引起，該基因為導致大部分Waardenburg綜合征1型的致病基因。PAX3基因是一個編碼核轉錄因子，位于人類染色體2q35-q37.3上，PAX3基因包含10個外顯子，一種編碼含有479個氨基酸的蛋白質，PAX3基因包含配對盒結構域、同源結構域和轉錄激活結構域。其中PAIRED結構域位于配對盒基因3（PAX3）蛋白質的N-末端，也被稱為配對盒結構域，是一個高度保守的DNA結合域，能與DNA特定序列結合，從而影響基因的轉錄活性；另一個DNA結合域為位于C-末端的同源異型結構域。除DNA結合結構域外，PAX3蛋白還含有轉錄激活結構域，這個結構域能夠影響基因的轉錄過程，通過與其他轉錄因子或調節因子相互作用來調控基因表達水平[8]。最初發現PAX3基因的雜合突變與Waardenburg綜合征1型有關，僅包含外顯子2～4號，迄今為止已鑒定出約70種不同的PAX3基因突變，其中約一半為錯義突變，一半為截短突變，約95%的PAX3基因突變位于2～6號外顯子，其中基因突變率最高的是位于配對盒結構域的2號外顯子[8]。
當PAX3基因發生突變時，如錯義突變、截短突變會導致轉錄因子配對盒家族成員的編碼蛋白發生變化，這種變化使得蛋白質翻譯過程中出現移碼終止密碼子，導致蛋白質翻譯提前結束，生成的蛋白質比正常長度要短，由于這種異常的蛋白質無法正常執行其在胎兒發育過程中的關鍵作用，因此導致胎兒出現先天性感音神經性耳聾等異常臨床表現[8-9]。一些基因突變會導致PAX3蛋白的配對盒結構域和同源異型結構域的缺失或改變，這些結構域是PAX3蛋白與DNA結合的關鍵部分，這些基因突變可能會影響PAX3蛋白的DNA結合能力，使蛋白質翻譯提前結束，導致蛋白質截短，影響PAX3蛋白的穩定性、亞細胞定位、與其他蛋白質的相互作用從而影響其在胚胎發育中的作用[8-10]。總之，PAX3基因突變可以影響其編碼的蛋白質的結構和功能，從而導致Waardenburg綜合征的發生。
PAX3蛋白在胚胎期的神經脊及其衍生物的發育至關重要，尤其在黑色素母細胞的遷移、增生和分化為黑色素細胞的過程中起非常關鍵的作用。PAX3基因突變可導致患者出現虹膜、皮膚、聽力等Waardenburg綜合征1型的臨床癥狀，或發展為以骨骼肌肉異常為特點的Waardenburg綜合征3型的臨床癥狀。
Waardenburg綜合征1型的診斷標準為：受影響的個體至少需表現出2個主要標準或1個主要標準加2個次要標準[3, 6, 11-12]。其中主要標準包括：先天性感音神經性耳聾、特征性白色額發（頭發色素減退）、虹膜色素沉著異常（單眼或雙眼，局部或完全性異常）、內眥外移，即患者的W指數值超過1.95、一級親屬有Waardenburg綜合征病史。次要標準包括：皮膚色素沉著不足（先天性皮膚白斑、白皮病等）、一字眉、鼻根寬高、鼻翼發育不全、過早的灰白發（＜30歲）。
1.2 2型
Waardenburg綜合征2型遺傳方式有多種模式，主要為常染色體顯性遺傳。其2型的遺傳基礎較為復雜，其病因主要與位于染色體3p12上的MITF基因突變相關；研究報道，其致病基因還可能與SLUG、EDNRB、SNAI2等基因突變有關[3-4, 6-9]。MITF基因通過與M盒的DNA序列結合，M盒能夠調節黑色素細胞分化和幾個黑色素細胞特異性基因的轉錄，包括酪氨酸酶、酪氨酸酶相關蛋白1和多巴胺酪氨酸羥化酶相關蛋白2。同時，MITF基因還可以通過B細胞淋巴瘤-2，酪氨酸蛋白激酶Met，T-box轉錄因子2等更廣泛的調控黑色素細胞發育的許多方面如細胞存活、細胞周期等方面[8-9]。此外，MITF基因還參與黑色素細胞發育的信號傳導途徑之間的聯系作用以及其他類型細胞的發育如破骨細胞和肥大細胞等[8-9]。Waardenburg綜合征2型的臨床特征表現為與黑色素細胞相關的異常，這可能與MITF基因似乎僅對黑色素細胞譜系的發育和功能起重要調節作用有關[2, 8-9]。當MITF基因發生突變時，會導致MITF蛋白的結構和功能發生變化如截短、錯意突變等，從而影響其對下游基因的調控作用。這種變化可能導致黑色素細胞發育異常或功能受損，進而引發Waardenburg綜合征2型的臨床特征[8-9]。研究表明，SLUG基因突變也可能參與了Waardenburg綜合征2型疾病的發生，SLUG基因是一種轉錄因子，在黑色素細胞的發育和功能中起著關鍵作用。當SLUG基因發生突變時，可能會影響其調控下游基因的能力，進而影響黑色素細胞的發育和功能[8-9]。Waardenburg綜合征2型臨床表現與其他亞型的不同之處在于其無內眥異位、過早的灰白發等臨床癥狀，其特點是皮膚及眼底的色素沉著、虹膜異色等[4, 9, 11-17]。
1.3 3型
Waardenburg綜合征3型又稱為Klein-Waardenburg綜合征，其3型遺傳方式既可表現為顯性遺傳，也可以表現為隱性遺傳。由于Waardenburg綜合征1、3型均為PAX3轉錄因子基因突變引發，因此Waardenburg綜合征3型具備Waardenburg綜合征1型的特點。此外，PAX3基因突變還參與了神經嵴衍生細胞類的面骨和軟骨結構的骨骼發育，從而使Waardenburg綜合征3型的臨床表現為特征性的骨骼和肌肉方面的異常[6, 8-10]。
1.4 4型
Waardenburg綜合征4型患者既可表現為常染色體顯性遺傳，也可以表現為隱性遺傳，通常由2個攜帶PAX3基因突變的父母傳遞給子代，而父母中可能有1個攜帶有突變基因而無臨床癥狀，但子代如果繼承了這些突變基因，可能出現臨床癥狀，但隱性遺傳率較高[8]。Waardenburg綜合征4型的致病基因與SOX10基因的雜合突變或EDN3和EDNRB基因的純合突變有關，其中SOX10基因的雜合突變為Waardenburg綜合征4型的主要發病機制[8]。
SOX10基因是一種轉錄因子，參與并影響了神經嵴細胞及黑色素細胞的發育、合成、存活、凋亡等功能；同時，SOX10基因對于維持腸祖細胞的多能性及其分化至關重要；SOX10基因由位于染色體22q13.1上的外顯子組成，編碼466個氨基酸的蛋白質。SOX10結構由DNA結合結構域、羧基端的反式激活結構域和蛋白質中心的保守結構域組成。當除最后1個外顯子外的任何外顯子均出現截短突變時，突變的信使RNA（mRNA）被無義介導的RNA衰變途徑識別并降解，由此出現Waardenburg綜合征4型的典型臨床表現。相反，當該突變位于最后1個編碼外顯子或倒數第2個外顯子的最后1個核苷酸中時，則無法識別該mRNA，因此產生更嚴重的顯性PCWH表型。SOX10基因發生雜合突變時，可能會影響其調控下游基因的能力，進而影響黑色素細胞的發育和功能。同時，EDN3和EDNRB基因的純合突變也會影響黑色素細胞的發育和功能[3, 5-6, 8]。Waardenburg綜合征4型可能是這些轉錄因子中任何一種突變引發的缺陷結果，其臨床體征有不同臨床表現，如皮膚色素沉著異常、眼睛虹膜顏色異常、聽力障礙等[4, 8, 11-18]。先天性巨結腸是由腸道神經叢的神經元缺陷引起的，這些神經元源自神經嵴，其發育過程類似于黑色素細胞，上述基因的表達異常會導致黑色素細胞分化受阻或功能異常，使得皮膚、眼睛和耳朵等器官中的黑色素細胞數量減少或功能改變[4, 8]。
Waardenburg綜合征4型與2型具有類似的表型，但與其他亞型的不同點是可伴隨巨結腸病及中樞神經系統的異常[3, 7-9]。Waardenburg綜合征作為一組遺傳性疾病，不同亞型患者之間的體征可能有很大變化，并非所有患者都會表現出上述所有特征[3,6-10,16]。其發病與不同基因突變相關，其中主要涉及PAX3、MITF、SLUG、SOX10、EDN3、EDNRB基因等。這些基因突變可能導致神經膠質細胞、視網膜色素上皮細胞和骨骼細胞等發育異常，從而引起視覺和聽覺障礙，以及眼部特征的改變[4, 9, 11-15, 17-18]。
2 Waardenburg綜合征的眼部臨床表現
Waardenburg綜合征的眼部特征包括虹膜異色、虹膜色素減退、虹膜黑色素斑塊以及眼底色素異常[3, 4, 11-18]。虹膜異色是Waardenburg綜合征的鮮明眼部特征之一，可表現出不同類型的色素紊亂[3-4, 13-15, 17-18]。在Waardenburg綜合征2型中，虹膜異色的發病率高達47%，這種異色可以是完全異色，即2只眼睛的虹膜顏色截然不同，也可以是部分或“扇形”異色，即虹膜內不同區域呈現不同顏色。單眼或雙眼均可呈現虹膜異色的體征。虹膜色素減退是虹膜中黑色素細胞數量減少，黑色素體變的更小且數量更少，使虹膜呈現出較為淺的顏色[4, 13-15, 17-18]。虹膜黑色素斑塊是指虹膜上出現的黑色素沉著區域，類似于皮膚上的雀斑，又稱為虹膜雀斑[15]。
由于Waardenburg綜合征有多個亞型，不同亞型可能表現出不同的癥狀和體征，彩色眼底照相檢查可見部分Waardenburg綜合征患者視網膜、脈絡膜的色素不足、沉著、且出現不規則的色素斑點[3-5, 7, 9, 11, 13-18]。在Waardenburg綜合征的不同亞型中最常見的是Waardenburg綜合征1型和Waardenburg綜合征2型（表1）。
表1
Waardenburg綜合征的不同分型、致病基因及可能出現的眼底改變
研究表明，Waardenburg綜合征患者的脈絡膜色素不均勻，厚度不一致，并可能伴隨熒光素滲漏[3-5, 7, 9, 11, 13-18]。眼科醫師若缺乏與此病相關的理論知識，可能導致漏診，或誤診為視網膜色素變性、脈絡膜痣、脈絡膜黑色素瘤或Vogt-Koyanagi-Harada綜合征等[4]。因此了解Waardenburg綜合征的眼部臨床表現對Waardenburg綜合征的早期篩查、預測以及盡早建議患者進行相關基因檢測與治療均起到重要作用[6, 13, 15]。
Waardenburg綜合征1～4型是一組復雜的遺傳性綜合征，其臨床癥狀具有個體差異。眼底改變只是Waardenburg綜合征的一部分，患者通常還表現出其他特征，如虹膜異色、聽覺損失、皮膚色素異常、肌肉骨骼異常、巨結腸病等。盡管Waardenburg綜合征患者脈絡膜色素異常，但通常不會對患者的視力產生不利影響。這些眼部特征在臨床上起到重要的輔助診斷作用，有助于確診Waardenburg綜合征。不同類型的Waardenburg綜合征可以表現出不同的眼部特征，這對于診斷和遺傳咨詢非常重要。深入了解這些眼部表現有助于更好地理解Waardenburg綜合征的多樣性和病理機制。
3 Waardenburg綜合征的治療方法
Waardenburg綜合征的治療目前主要側重于管理聽力損失和其他相關癥狀：（1）對于感音神經性耳聾，患者可以使用助聽器或進行聽覺康復，以提高聽力和語言交流能力。（2）Waardenburg綜合征是一種遺傳性疾病，因此遺傳咨詢對于患者和家庭至關重要。遺傳咨詢可以幫助家庭了解遺傳風險，提供家庭規劃建議，以減少疾病在家族中的傳播。（3）盡管Waardenburg綜合征患者的視力通常不會受到影響，但定期進行眼科檢查仍然很重要，以便監測任何可能出現的眼部并發癥[6, 18]。
不同類型的Waardenburg綜合征通常與不同的基因突變有關，這些突變基因通過影響在黑色素細胞發育和功能中起關鍵作用的蛋白質而參與疾病的發展[6-7]。深入了解這些不同的Waardenburg綜合征類型和相關基因突變有助于更好地理解這一疾病的病理機制和臨床表現，也為未來更精確的疾病管理和治療提供基礎。基因療法的快速發展使Waardenburg綜合征的治療前景變得更加樂觀。基因檢測與治療的方法旨在通過修復或替代患者體內缺陷基因的方式，恢復或改善患者眼部和聽力方面的功能，治療遺傳性疾病。隨著對Waardenburg綜合征病理機制和基因突變的深入了解，未來有望出現更多Waardenburg綜合征的早期診斷方法，探索出更有效的治療策略，深入研究與不同基因突變相關的分子機制將有助于開發更有針對性的治療方法，為進一步改善患者的生活質量和眼部健康提供新方法。
4 小結與展望
Waardenburg綜合征是一種罕見的聽覺色素性遺傳疾病。每種亞型對應的致病基因不同，這些致病基因編碼轉錄因子和信號分子對神經嵴細胞向黑色素細胞的發育過程起關鍵作用。Waardenburg綜合征眼前節表現主要為虹膜異色、虹膜色素減退、虹膜黑色素斑塊；眼底表現主要為視網膜、脈絡膜的顏色色素不足、沉著，或呈不規則的色素斑點，脈絡膜色素不均勻，厚度不一致，并可能伴隨熒光素滲漏。Waardenburg綜合征患者常因聽力喪失而首診于耳鼻喉頭頸外科，眼科醫師若缺乏與此病相關的理論知識將導致漏診或誤診為視網膜色素變性、脈絡膜痣、脈絡膜黑色素瘤或Vogt-Koyanagi-Harada綜合征等，因此了解其的眼部臨床表現對Waardenburg綜合征的早期篩查、預測以及盡早建議患者進行相關基因檢測與治療均起到重要作用。盡管目前對該疾病的治療方法有限，但隨著基因療法和聽力管理方法的不斷發展，未來治療前景將會更廣闊。
