肺結核是一種由結核分枝桿菌引起的慢性感染性疾病，其高患病率、高死亡率已對全球公共衛生構成嚴重威脅。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）是一類參與調節細胞外基質降解和重塑的蛋白水解酶。MMP在肺結核中高表達，其表達受基因、表觀遺傳修飾、細胞信號通路、免疫調節及細胞環境共同調控，MMP是肺結核治療的潛在靶點。因此，該文總結了MMP在肺結核中的表達情況及相關作用機制，旨在為肺結核的診治提供參考依據。
引用本文： 譚玲, 王靜靜, 馬雪, 雷豐豐. 基質金屬蛋白酶在肺結核中的研究進展. 華西醫學, 2024, 39(4): 630-634. doi: 10.7507/1002-0179.202401245 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
肺結核是由結核分枝桿菌感染引起的一種慢性全球性感染性疾病，據報道結核分枝桿菌已感染全球1/3的人口，每年因該感染導致的死亡人數高達160萬[1]，隨著耐藥結核及相關合并癥的出現，結核病已對全球公共衛生構成嚴重威脅。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）是一類在細胞遷移、細胞外基質降解以及組織重塑方面發揮重要作用的蛋白水解酶。結核分枝桿菌感染會導致MMP表達上調，并破壞MMP及金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP）之間的平衡，從而改變細胞外基質沉積狀態[2-4]。MMP在結核病中的表達主要受基因、細胞通路、免疫等機制調控。因此，研究者提出通過抑制MMP活性以阻止基質破壞，減少結核病相關發病率及死亡率，近期研究表明MMP抑制劑作為結核病宿主定向治療的靶標具有一定潛力[5-6]。本文就MMP在肺結核中的表達情況、相關作用機制及臨床應用進行綜述，旨在為肺結核診治提供理論依據。
1 MMP
MMP是一組鋅、鈣依賴蛋白水解酶，其典型結構由N端信號序列、前肽、鋅結合催化結構域和血紅素樣C端結構組成[7]。它們以酶原形式合成和釋放，其催化活性受基因表達、室區劃分、酶原激活和抑制劑的調控[7]。TIMP是其內源性抑制劑，由TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4組成，它們以非共價形式結合MMP以抑制其活性。當組織重塑或炎癥增加時，MMP/TIMP比例失衡，細胞外基質穩態被破壞，導致病情進展[8]。
目前脊椎動物中存在28種不同類型的MMP，其中有23種在人體組織中表達[7]。MMP可由巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞、細胞基質等多種細胞表達，根據其結構和底物特性可分為間質膠原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-18）、明膠酶（MMP-2、MMP-9）、基質溶解素（MMP-7、MMP-26）、間質溶解素（MMP-3、MMP-10、MMP-11）、膜型MMP（MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25）和其他MMP（MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-21、MMP-22、MMP-23、MMP-27、MMP-28）[9]。研究表明MMP的生物功能具有多樣性，在細胞遷移、組織修復和炎癥等過程都發揮著重要作用，如促進神經系統發育和再生，促進疾病炎癥發展和腫瘤侵襲轉移等[8, 10-11]。
2 MMP在肺結核中的表達
機體感染結核分枝桿菌會出現潛伏感染和活動性感染2種情況，這取決于宿主免疫反應，涉及個體差異、細菌毒性和細菌數量。結核分枝桿菌被宿主免疫反應抑制，則處于休眠狀態，此時機體處于穩態沒有臨床癥狀，而當結核菌逃避免疫控制，則細菌活躍復制，導致肺部組織損傷。此外，該細菌還可以通過血液傳播至其他器官，引發肺外結核，嚴重時會影響機體健康。MMP可以降解和重塑細胞外基質，因此與肺組織損傷密切相關。有研究表明，MMP與肺基質破壞和肺結核疾病嚴重程度有關[12-13]。MMP-1是肺結核膠原降解的關鍵酶，能夠促進纖維狀Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型膠原的降解[14-15]。中性粒細胞來源的MMP-8也有助于膠原蛋白降解，因而MMP-1和MMP-8都參與肺結核空洞形成，通過將結核分枝桿菌釋放到氣道，促使結核分枝桿菌傳播[16]。上皮細胞來源的MMP-9促進結核感染部位單核細胞和巨噬細胞的募集，并與結核性肉芽腫形成密切相關[17-18]。此外，研究表明MMP-3、MMP-10作為MMP-1的激活劑在肺結核病理驅動中亦發揮重要作用[19]。然而，其他MMP在結核病中的致病機制和作用尚未完全明確。
2.1 動物模型及體外細胞培養實驗中MMP的表達
已有動物模型、體外細胞實驗結果表明MMP在結核分枝桿菌感染中表達上調。動物結核感染模型顯示，上皮細胞來源的MMP-9促使巨噬細胞募集和肉芽腫形成[17, 20]。而缺乏MMP-9的對照組中，肺巨噬細胞募集減少，細菌負荷減少，肉芽腫的形成較差。Subbian等[21]與Mehra等[22]進一步探索MMP在動物結核模型中的表達情況，發現MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12、MMP-13、MMP-14表達上調，且MMP的表達與肺組織損傷、修復密切相關。隨后改良的肺空洞相關動物實驗表明，MMP-1的表達在空洞病灶中明顯升高，而TIMP-3則顯著降低，揭示MMP/TIMP失衡可促使肺結核病情向高細菌負荷的空洞進展[23]。Parasa等[24]在人肺組織結核病模型中，發現感染組中MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-12表達上調。以上研究結果表明MMP活性有助于結核性肉芽腫、肺空洞的形成，并且MMP抑制劑有可能減少分枝桿菌的生長。但人與動物在結構、功能、免疫方面存在差異，且人體環境復雜，因此動物模型及體外實驗還不能完全揭示MMP在肺結核患者中的表達情況。
2.2 肺結核患者中MMP的表達
人體感染活躍期結核分枝桿菌不僅引起肺內結核，還可經血液傳播引起肺外結核，故在動物實驗的基礎上進一步研究MMP在結核患者中的表達情況十分重要。研究表明結核病患者的呼吸道液體（痰液、支氣管肺泡灌洗液）和胸腔積液中MMP（MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10）的濃度升高[16, 19, 25]。因呼吸道液體及胸腔積液中測得的MMP表達結果可能受到采集量、采集者、標本質量的影響，故在循環血標本中測量MMP可能更具參考價值。研究表明在肺結核患者血液標本中升高的MMP-8、MMP-9可作為輔助診斷肺結核及評價其病情的指標[4, 12, 26]。Kathamuthu等[2]比較了肺結核、肺外結核、潛伏感染者、健康人血液中的MMP水平，發現肺結核患者較后三者血液中MMP-1、MMP-8、MMP-9、MMP-12表達水平顯著升高，而TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3顯著降低，MMP-1、MMP-9和TIMP-2、TIMP-4可以區分肺結核和肺外結核、潛伏感染者和健康者，MMP-13和TIMP-2可以清楚區分后三者。Kumar等[3]評估基線血漿中MMP和TIMP水平，隨后對患者進行規范抗結核治療6個月并評估隨訪1年后的治療結局。結果表明MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9表達升高和TIMP-1、TIMP-2表達降低與肺結核不良治療結局的風險增加相關。另一項關于兒童血漿標本的研究也表明MMP及TIMP有助于區分活動性結核[27]。以上研究結果提示MMP及TIMP在肺結核患者中的表達有助于診斷、評估肺結核病情及預后，可作為肺結核潛在的生物標志物。
3 肺結核中MMP的調控機制
MMP由不同的細胞分泌，并具有特定的底物特異性，因此在同一疾病中，特定的MMP可能與不同的生物學作用相關。例如，MMP-1、MMP-8與肺空洞形成密切相關，而MMP-9與結核分枝桿菌的傳播有關[16-18]。因此，了解調節結核病組織破壞的致病機制對于確定新的有效治療靶點至關重要。目前研究表明，結核分枝桿菌通過基因表達、表觀遺傳修飾、激活細胞通路以及免疫調節等共同驅動MMP分泌并調節其活性[16, 28-31]。
3.1 基因多態性及表觀遺傳調控機制
遺傳基因相關研究表明，MMP與結核病的風險存在關聯，例如MMP-1（2G/2G）基因型與結核病風險、MMP-1（1G）等位基因與支氣管內結核和氣管支氣管狹窄、MMP-9（1562C/C）基因型與結核病播散、MMP-1（G-1607GG）多態性與結核病后慢性肺纖維化有關[16]。研究表明結核分枝桿菌通過表觀遺傳方式誘導調控MMP表達和免疫細胞遷移等，從而改變免疫防御機制，增強其致病力[28]。Moores等[32]發現結核分枝桿菌通過組蛋白脫乙酰酶和組蛋白乙酰轉移酶活性來調控MMP-1和MMP-3的表達，并操控組蛋白乙酰化修飾。
3.2 細胞通路
結核分枝桿菌通過細胞內、細胞間網絡共同驅動MMP分泌。研究表明單核細胞和巨噬細胞感染結核分枝桿菌后誘導MMP-1、MMP-3、MMP-7基因的表達和分泌[33]。此外，促炎細胞因子如白細胞介素（白細胞介素-1β、白細胞介素-12、白細胞介素-17）、腫瘤壞死因子-α、γ干擾素和抑瘤素M，可增加基質細胞MMP分泌[19, 33]。但TIMP在此過程中并沒有代償性增加分泌。研究顯示，結核分枝桿菌感染人類原代巨噬細胞會激活多條信號通路，包括絲裂原激活蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路，以及轉錄因子核因子κB和激活蛋白-1，這些信號通路調節MMP分泌[31]。Elkington等[33]發現感染結核菌后p38/環氧合酶/前列腺素E2/環磷酸腺苷通路會上調人類原代巨噬細胞中MMP-1基因的表達和分泌。Zhou等[34]的研究結果提示，結核分枝桿菌感染降低了人類巨噬細胞中糖原合成酶激酶-3α/β的活性，并促進MMP-1、MMP-9的表達。隨后進一步的研究表明，糖原合成酶激酶-3α/β通過調控MMP-1、MMP-9表達對抗結核分枝桿菌感染，而MMP-1、MMP-9在此過程中受蛋白激酶C-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白軸上游和胞外信號調節激酶1/2磷酸化的調節[34]。因此，結核分枝桿菌感染機體后，激活細胞內外多種通路以調控MMP表達，促使結核病進展。盡管多種通路調節不同細胞類型的MMP，但尚未確定哪種通路在結核致病中占主導地位，未來可考慮擴大人體建模等方式進一步探究其作用機制。
3.3 免疫調節
機體感染結核分枝桿菌后會激發宿主免疫反應，表現為募集大量巨噬細胞、T淋巴細胞和其他細胞因子至感染部位，一方面通過細胞自噬、凋亡等程序消滅病菌，另一方面長期的慢性炎癥促使病灶形成肉芽腫，以包裹致病菌。然而，結核性肉芽腫能促進結核分枝桿菌增殖并損傷肺組織[35]。研究表明結核分枝桿菌通過免疫逃避機制，促使MMP、細胞因子失調，使肉芽腫破壞、炎癥細胞死亡并形成干酪樣壞死病灶，使結核菌增殖擴散，最終引發支氣管擴張、限制性和阻塞性肺疾病[29-30]。此外，研究表明MMP-9表達上調與先天性免疫反應中單核細胞和巨噬細胞的募集有關，這些細胞在肉芽腫的形成中發揮重要作用[19]。使用MMP抑制劑抑制MMP-9、MMP-10的表達，不僅減少了炎性細胞募集，也改變了膠原酶活性，影響肉芽腫形成[36]。MMP是肺組織破壞先天炎癥免疫反應的重要組成部分，通過調節炎癥細胞的浸潤和活化，影響炎性反應的程度和持續時間，從而影響肺結核病情進展。因此，免疫調節也是MMP在肺結核致病過程中的重要環節。
3.4 其他
結核分枝桿菌在體內活躍時會改變細胞周圍環境，致使肺組織缺氧并形成酸性微環境，缺氧及酸性環境可以通過炎性反應促進MMP表達，介導肺結核分枝桿菌感染，造成肺損傷。Belton等[37]發現人巨噬細胞在缺氧環境下通過缺氧誘導因子-1α轉錄因子（宿主對缺氧反應的重要調節因子）的作用，增強單核細胞和中性粒細胞MMP的分泌，使MMP-1基因表達增加170倍，當阻斷缺氧誘導因子-1α時，MMP-1基因的表達和分泌減少，因此缺氧協同增強MMP活性，促使肺結構破壞和空洞形成。Whittington等[38]在酸性微環境下探索MMP與肺結核細胞的關系，發現巨噬細胞來源的MMP-1、MMP-3因酸中毒表達上調。因此，細胞環境改變在結核菌感染的MMP表達中也發揮著調控作用。
4 MMP抑制劑在肺結核中的潛在應用價值
結核病治療通常需使用抗結核分枝桿菌藥物數月。隨著結核菌耐藥株的出現，以及合并人類免疫缺陷病毒感染、糖尿病等使得患者的死亡率仍較高。為了縮短治療時間及提高治愈率，需開發新的治療方案，如新型抗菌藥物、宿主定向療法等。已有研究結果表明，MMP抑制劑作為新靶點可廣泛用于宿主定向治療研究[6, 39]。Xu等[39]最近的研究表明，單獨用marimastat（選擇性MMP-2和MMP-9抑制劑）對結核分枝桿菌感染的小鼠沒有保護作用。然而，在輔助利福平或異煙肼治療時，marimastat能夠增加感染肺組織中的藥物暴露量，與單獨使用利福平或異煙肼治療的動物相比，減少了肺部細菌負荷量。另一項結核病小鼠模型研究使用cipemastat（一種選擇性MMP抑制劑）治療感染小鼠，結果顯示cipemastat使用組的小鼠疾病惡化，并增加了病灶空洞形成[40]。
多西環素是美國食品藥品監督管理局批準的唯一廣譜MMP抑制劑，前期動物及體外實驗結果表明，該藥治療結核菌感染可以抑制MMP-1和MMP-9的表達，單用該藥還表現出抗菌活性即降低感染肺部的細菌負荷量[5]。Miow等[6]進一步探討多西環素加入到30例肺結核患者標準治療中的宿主定向治療效應。在接受多西環素治療組中，該藥顯著降低患者痰液中MMP-1、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13的表達，并抑制Ⅰ型膠原和彈性蛋白破壞，且減少了患者的肺容積。隨后的轉錄組學研究顯示，與多西環素治療相關的Ⅰ型和Ⅱ型干擾素被抑制并降低了MMP-9基因表達[6]。Miow等[6]的研究結果提示多西環素輔助治療可調節免疫和炎性反應基因的表達，并且在接受2周多西環素干預后，這些作用可持續6周，表明其作為宿主定向治療的可行性。以上研究結果提示MMP抑制劑在單獨給藥或與抗結核藥物聯合使用時可能有利，也可能造成機體進一步損害。因此在進入臨床試驗前，需進行嚴格的臨床前評估。
5 結語
MMP在肺結核中高表達，其通過基因、表觀遺傳、細胞通路、免疫調節等在結核病理過程中發揮作用。因此，MMP在肺結核中的調節機制和臨床應用具有重要的研究意義。然而，在肺結核感染的各個階段，MMP調節機制仍有待進一步探索。目前的抗結核治療需長療程聯合多種藥物，患者的依從性差、合并癥以及耐藥菌株的出現給臨床治療帶來了巨大挑戰。因此，MMP作為潛在靶點可有助于結核病診斷，或可提高當前抗結核藥物的效力。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
肺結核是由結核分枝桿菌感染引起的一種慢性全球性感染性疾病，據報道結核分枝桿菌已感染全球1/3的人口，每年因該感染導致的死亡人數高達160萬[1]，隨著耐藥結核及相關合并癥的出現，結核病已對全球公共衛生構成嚴重威脅。基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）是一類在細胞遷移、細胞外基質降解以及組織重塑方面發揮重要作用的蛋白水解酶。結核分枝桿菌感染會導致MMP表達上調，并破壞MMP及金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue inhibitor of metalloproteinase, TIMP）之間的平衡，從而改變細胞外基質沉積狀態[2-4]。MMP在結核病中的表達主要受基因、細胞通路、免疫等機制調控。因此，研究者提出通過抑制MMP活性以阻止基質破壞，減少結核病相關發病率及死亡率，近期研究表明MMP抑制劑作為結核病宿主定向治療的靶標具有一定潛力[5-6]。本文就MMP在肺結核中的表達情況、相關作用機制及臨床應用進行綜述，旨在為肺結核診治提供理論依據。
1 MMP
MMP是一組鋅、鈣依賴蛋白水解酶，其典型結構由N端信號序列、前肽、鋅結合催化結構域和血紅素樣C端結構組成[7]。它們以酶原形式合成和釋放，其催化活性受基因表達、室區劃分、酶原激活和抑制劑的調控[7]。TIMP是其內源性抑制劑，由TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3、TIMP-4組成，它們以非共價形式結合MMP以抑制其活性。當組織重塑或炎癥增加時，MMP/TIMP比例失衡，細胞外基質穩態被破壞，導致病情進展[8]。
目前脊椎動物中存在28種不同類型的MMP，其中有23種在人體組織中表達[7]。MMP可由巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞、細胞基質等多種細胞表達，根據其結構和底物特性可分為間質膠原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-13、MMP-18）、明膠酶（MMP-2、MMP-9）、基質溶解素（MMP-7、MMP-26）、間質溶解素（MMP-3、MMP-10、MMP-11）、膜型MMP（MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-24、MMP-25）和其他MMP（MMP-12、MMP-19、MMP-20、MMP-21、MMP-22、MMP-23、MMP-27、MMP-28）[9]。研究表明MMP的生物功能具有多樣性，在細胞遷移、組織修復和炎癥等過程都發揮著重要作用，如促進神經系統發育和再生，促進疾病炎癥發展和腫瘤侵襲轉移等[8, 10-11]。
2 MMP在肺結核中的表達
機體感染結核分枝桿菌會出現潛伏感染和活動性感染2種情況，這取決于宿主免疫反應，涉及個體差異、細菌毒性和細菌數量。結核分枝桿菌被宿主免疫反應抑制，則處于休眠狀態，此時機體處于穩態沒有臨床癥狀，而當結核菌逃避免疫控制，則細菌活躍復制，導致肺部組織損傷。此外，該細菌還可以通過血液傳播至其他器官，引發肺外結核，嚴重時會影響機體健康。MMP可以降解和重塑細胞外基質，因此與肺組織損傷密切相關。有研究表明，MMP與肺基質破壞和肺結核疾病嚴重程度有關[12-13]。MMP-1是肺結核膠原降解的關鍵酶，能夠促進纖維狀Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ型膠原的降解[14-15]。中性粒細胞來源的MMP-8也有助于膠原蛋白降解，因而MMP-1和MMP-8都參與肺結核空洞形成，通過將結核分枝桿菌釋放到氣道，促使結核分枝桿菌傳播[16]。上皮細胞來源的MMP-9促進結核感染部位單核細胞和巨噬細胞的募集，并與結核性肉芽腫形成密切相關[17-18]。此外，研究表明MMP-3、MMP-10作為MMP-1的激活劑在肺結核病理驅動中亦發揮重要作用[19]。然而，其他MMP在結核病中的致病機制和作用尚未完全明確。
2.1 動物模型及體外細胞培養實驗中MMP的表達
已有動物模型、體外細胞實驗結果表明MMP在結核分枝桿菌感染中表達上調。動物結核感染模型顯示，上皮細胞來源的MMP-9促使巨噬細胞募集和肉芽腫形成[17, 20]。而缺乏MMP-9的對照組中，肺巨噬細胞募集減少，細菌負荷減少，肉芽腫的形成較差。Subbian等[21]與Mehra等[22]進一步探索MMP在動物結核模型中的表達情況，發現MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12、MMP-13、MMP-14表達上調，且MMP的表達與肺組織損傷、修復密切相關。隨后改良的肺空洞相關動物實驗表明，MMP-1的表達在空洞病灶中明顯升高，而TIMP-3則顯著降低，揭示MMP/TIMP失衡可促使肺結核病情向高細菌負荷的空洞進展[23]。Parasa等[24]在人肺組織結核病模型中，發現感染組中MMP-1、MMP-3、MMP-9、MMP-12表達上調。以上研究結果表明MMP活性有助于結核性肉芽腫、肺空洞的形成，并且MMP抑制劑有可能減少分枝桿菌的生長。但人與動物在結構、功能、免疫方面存在差異，且人體環境復雜，因此動物模型及體外實驗還不能完全揭示MMP在肺結核患者中的表達情況。
2.2 肺結核患者中MMP的表達
人體感染活躍期結核分枝桿菌不僅引起肺內結核，還可經血液傳播引起肺外結核，故在動物實驗的基礎上進一步研究MMP在結核患者中的表達情況十分重要。研究表明結核病患者的呼吸道液體（痰液、支氣管肺泡灌洗液）和胸腔積液中MMP（MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10）的濃度升高[16, 19, 25]。因呼吸道液體及胸腔積液中測得的MMP表達結果可能受到采集量、采集者、標本質量的影響，故在循環血標本中測量MMP可能更具參考價值。研究表明在肺結核患者血液標本中升高的MMP-8、MMP-9可作為輔助診斷肺結核及評價其病情的指標[4, 12, 26]。Kathamuthu等[2]比較了肺結核、肺外結核、潛伏感染者、健康人血液中的MMP水平，發現肺結核患者較后三者血液中MMP-1、MMP-8、MMP-9、MMP-12表達水平顯著升高，而TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3顯著降低，MMP-1、MMP-9和TIMP-2、TIMP-4可以區分肺結核和肺外結核、潛伏感染者和健康者，MMP-13和TIMP-2可以清楚區分后三者。Kumar等[3]評估基線血漿中MMP和TIMP水平，隨后對患者進行規范抗結核治療6個月并評估隨訪1年后的治療結局。結果表明MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9表達升高和TIMP-1、TIMP-2表達降低與肺結核不良治療結局的風險增加相關。另一項關于兒童血漿標本的研究也表明MMP及TIMP有助于區分活動性結核[27]。以上研究結果提示MMP及TIMP在肺結核患者中的表達有助于診斷、評估肺結核病情及預后，可作為肺結核潛在的生物標志物。
3 肺結核中MMP的調控機制
MMP由不同的細胞分泌，并具有特定的底物特異性，因此在同一疾病中，特定的MMP可能與不同的生物學作用相關。例如，MMP-1、MMP-8與肺空洞形成密切相關，而MMP-9與結核分枝桿菌的傳播有關[16-18]。因此，了解調節結核病組織破壞的致病機制對于確定新的有效治療靶點至關重要。目前研究表明，結核分枝桿菌通過基因表達、表觀遺傳修飾、激活細胞通路以及免疫調節等共同驅動MMP分泌并調節其活性[16, 28-31]。
3.1 基因多態性及表觀遺傳調控機制
遺傳基因相關研究表明，MMP與結核病的風險存在關聯，例如MMP-1（2G/2G）基因型與結核病風險、MMP-1（1G）等位基因與支氣管內結核和氣管支氣管狹窄、MMP-9（1562C/C）基因型與結核病播散、MMP-1（G-1607GG）多態性與結核病后慢性肺纖維化有關[16]。研究表明結核分枝桿菌通過表觀遺傳方式誘導調控MMP表達和免疫細胞遷移等，從而改變免疫防御機制，增強其致病力[28]。Moores等[32]發現結核分枝桿菌通過組蛋白脫乙酰酶和組蛋白乙酰轉移酶活性來調控MMP-1和MMP-3的表達，并操控組蛋白乙酰化修飾。
3.2 細胞通路
結核分枝桿菌通過細胞內、細胞間網絡共同驅動MMP分泌。研究表明單核細胞和巨噬細胞感染結核分枝桿菌后誘導MMP-1、MMP-3、MMP-7基因的表達和分泌[33]。此外，促炎細胞因子如白細胞介素（白細胞介素-1β、白細胞介素-12、白細胞介素-17）、腫瘤壞死因子-α、γ干擾素和抑瘤素M，可增加基質細胞MMP分泌[19, 33]。但TIMP在此過程中并沒有代償性增加分泌。研究顯示，結核分枝桿菌感染人類原代巨噬細胞會激活多條信號通路，包括絲裂原激活蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路，以及轉錄因子核因子κB和激活蛋白-1，這些信號通路調節MMP分泌[31]。Elkington等[33]發現感染結核菌后p38/環氧合酶/前列腺素E2/環磷酸腺苷通路會上調人類原代巨噬細胞中MMP-1基因的表達和分泌。Zhou等[34]的研究結果提示，結核分枝桿菌感染降低了人類巨噬細胞中糖原合成酶激酶-3α/β的活性，并促進MMP-1、MMP-9的表達。隨后進一步的研究表明，糖原合成酶激酶-3α/β通過調控MMP-1、MMP-9表達對抗結核分枝桿菌感染，而MMP-1、MMP-9在此過程中受蛋白激酶C-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白軸上游和胞外信號調節激酶1/2磷酸化的調節[34]。因此，結核分枝桿菌感染機體后，激活細胞內外多種通路以調控MMP表達，促使結核病進展。盡管多種通路調節不同細胞類型的MMP，但尚未確定哪種通路在結核致病中占主導地位，未來可考慮擴大人體建模等方式進一步探究其作用機制。
3.3 免疫調節
機體感染結核分枝桿菌后會激發宿主免疫反應，表現為募集大量巨噬細胞、T淋巴細胞和其他細胞因子至感染部位，一方面通過細胞自噬、凋亡等程序消滅病菌，另一方面長期的慢性炎癥促使病灶形成肉芽腫，以包裹致病菌。然而，結核性肉芽腫能促進結核分枝桿菌增殖并損傷肺組織[35]。研究表明結核分枝桿菌通過免疫逃避機制，促使MMP、細胞因子失調，使肉芽腫破壞、炎癥細胞死亡并形成干酪樣壞死病灶，使結核菌增殖擴散，最終引發支氣管擴張、限制性和阻塞性肺疾病[29-30]。此外，研究表明MMP-9表達上調與先天性免疫反應中單核細胞和巨噬細胞的募集有關，這些細胞在肉芽腫的形成中發揮重要作用[19]。使用MMP抑制劑抑制MMP-9、MMP-10的表達，不僅減少了炎性細胞募集，也改變了膠原酶活性，影響肉芽腫形成[36]。MMP是肺組織破壞先天炎癥免疫反應的重要組成部分，通過調節炎癥細胞的浸潤和活化，影響炎性反應的程度和持續時間，從而影響肺結核病情進展。因此，免疫調節也是MMP在肺結核致病過程中的重要環節。
3.4 其他
結核分枝桿菌在體內活躍時會改變細胞周圍環境，致使肺組織缺氧并形成酸性微環境，缺氧及酸性環境可以通過炎性反應促進MMP表達，介導肺結核分枝桿菌感染，造成肺損傷。Belton等[37]發現人巨噬細胞在缺氧環境下通過缺氧誘導因子-1α轉錄因子（宿主對缺氧反應的重要調節因子）的作用，增強單核細胞和中性粒細胞MMP的分泌，使MMP-1基因表達增加170倍，當阻斷缺氧誘導因子-1α時，MMP-1基因的表達和分泌減少，因此缺氧協同增強MMP活性，促使肺結構破壞和空洞形成。Whittington等[38]在酸性微環境下探索MMP與肺結核細胞的關系，發現巨噬細胞來源的MMP-1、MMP-3因酸中毒表達上調。因此，細胞環境改變在結核菌感染的MMP表達中也發揮著調控作用。
4 MMP抑制劑在肺結核中的潛在應用價值
結核病治療通常需使用抗結核分枝桿菌藥物數月。隨著結核菌耐藥株的出現，以及合并人類免疫缺陷病毒感染、糖尿病等使得患者的死亡率仍較高。為了縮短治療時間及提高治愈率，需開發新的治療方案，如新型抗菌藥物、宿主定向療法等。已有研究結果表明，MMP抑制劑作為新靶點可廣泛用于宿主定向治療研究[6, 39]。Xu等[39]最近的研究表明，單獨用marimastat（選擇性MMP-2和MMP-9抑制劑）對結核分枝桿菌感染的小鼠沒有保護作用。然而，在輔助利福平或異煙肼治療時，marimastat能夠增加感染肺組織中的藥物暴露量，與單獨使用利福平或異煙肼治療的動物相比，減少了肺部細菌負荷量。另一項結核病小鼠模型研究使用cipemastat（一種選擇性MMP抑制劑）治療感染小鼠，結果顯示cipemastat使用組的小鼠疾病惡化，并增加了病灶空洞形成[40]。
多西環素是美國食品藥品監督管理局批準的唯一廣譜MMP抑制劑，前期動物及體外實驗結果表明，該藥治療結核菌感染可以抑制MMP-1和MMP-9的表達，單用該藥還表現出抗菌活性即降低感染肺部的細菌負荷量[5]。Miow等[6]進一步探討多西環素加入到30例肺結核患者標準治療中的宿主定向治療效應。在接受多西環素治療組中，該藥顯著降低患者痰液中MMP-1、MMP-8、MMP-9、MMP-12、MMP-13的表達，并抑制Ⅰ型膠原和彈性蛋白破壞，且減少了患者的肺容積。隨后的轉錄組學研究顯示，與多西環素治療相關的Ⅰ型和Ⅱ型干擾素被抑制并降低了MMP-9基因表達[6]。Miow等[6]的研究結果提示多西環素輔助治療可調節免疫和炎性反應基因的表達，并且在接受2周多西環素干預后，這些作用可持續6周，表明其作為宿主定向治療的可行性。以上研究結果提示MMP抑制劑在單獨給藥或與抗結核藥物聯合使用時可能有利，也可能造成機體進一步損害。因此在進入臨床試驗前，需進行嚴格的臨床前評估。
5 結語
MMP在肺結核中高表達，其通過基因、表觀遺傳、細胞通路、免疫調節等在結核病理過程中發揮作用。因此，MMP在肺結核中的調節機制和臨床應用具有重要的研究意義。然而，在肺結核感染的各個階段，MMP調節機制仍有待進一步探索。目前的抗結核治療需長療程聯合多種藥物，患者的依從性差、合并癥以及耐藥菌株的出現給臨床治療帶來了巨大挑戰。因此，MMP作為潛在靶點可有助于結核病診斷，或可提高當前抗結核藥物的效力。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。