引用本文： 耿玉涵, 馬龍, 馬永明, 孫敬陽, 劉斌, 楊毅, 金剛, 朱自江. 單肺與雙肺移植治療終末期慢性阻塞性肺疾病的系統評價與Meta分析. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2024, 31(11): 1637-1644. doi: 10.7507/1007-4848.202305017 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國胸心血管外科臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以慢性氣流受限和氣道炎癥反應增加為特征，不完全可逆的肺部慢性疾病，通常以第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV1/FEV）＜70%確診。COPD常有許多合并癥，對患者的生活質量和生存率有顯著影響[1]。據統計，COPD是世界上第4大死亡原因[2]，隨著人口老齡化趨勢的加劇，預計未來幾十年發病率將增加[3]。據世界衛生組織估計，中度至重度COPD有
肺移植一直被認為是治療終末期肺疾病患者最有效的辦法，可以改善患者的生活質量或生存率，如膿毒性肺病、肺血管疾病、限制性肺病和COPD等。在這些肺部疾病中，COPD被認為是肺移植最主要的適應證。自1995年以來，全球有超過4萬余例患者接受了肺移植，其中33%為COPD患者[5]。根據國際心肺移植學會（ISHLT）注冊中心的數據，每年有超過
Yu等[14]在一篇Meta分析中探討了單肺與雙肺移植治療COPD、肺動脈高壓、特發性肺纖維化等多種終末期肺疾病的臨床效果，納入30篇文獻共
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 納入標準
（1）研究對象：行肺移植手術的終末期COPD患者；（2）研究類型：病例對照研究；（3）語種：不限；（4）干預措施：試驗組為單肺移植組，對照組為雙肺移植組；（5）結局指標：主要結局指標為生存率（1、2、3、5年生存率，總生存率）、術后FEV1占預測值百分比（FEV1/predicated value，FEV1%）、術后6分鐘步行距離（6-minute walking distance，6MWD）；次要結局指標為死亡率、術后FVC、術后并發癥及不良事件。
1.1.2 排除標準
（1）重復發表的研究；（2）綜述、摘要、評論、書信、二次研究、單臂試驗、病例報告/病例系列等研究；（3）數據缺失、不完整或無法提取的研究；（4）紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[16]評分<6分的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、中國知網、萬方數據庫、維普、CBM，檢索時限為建庫至2022年7月31日。收集關于單肺或雙肺移植治療COPD的病例對照研究。采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式。中文檢索詞：慢性阻塞性肺疾病、肺移植、生存期、預后等；英文檢索詞：lung transplantation、obstructive lung disease、COPD、chronic obstructive pulmonary disease 、survival、prognosis等。
1.3 文獻篩選和數據提取
嚴格按照納入與排除標準，由兩名研究人員進行文獻檢索與篩選，對于納入的文獻確定無誤后進行數據提取并交叉核驗結果，出現不一致結果時協商解決。該研究提取的基線資料包括：第一作者、發表年份、研究起止時間、試驗組與對照組患者數、性別、供者的年齡、受者的年齡、術前肺功能指標（FEV1%、6WMD）、隨訪周期、研究質量評分。對于在文中通過Kaplan-Meier生存曲線展示生存結果的研究以及提供了結局指標變化曲線圖的研究，采用Origin（V.2013）軟件提取數據。
1.4 文獻質量評價
根據研究報告規范，針對病例對照研究，采用NOS量表[16]評估偏倚風險，NOS量表主要包括8個評價指標。由兩位作者獨立評估，仔細按照各條目對研究進行評分，出現分歧時協商解決。NOS評分≥6分的研究為高質量研究。
1.5 統計學分析
本研究數據分析通過Review Manager V5.3軟件進行。計數資料用相對危險度（relative risk，RR）以及95%置信區間（confidence interval，CI）進行合并，計量資料則采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）以及95%CI進行合并。異質性大小通過χ2檢驗和I2檢驗確定。當I2≤50%時，認為異質性較小，采用固定效應模型分析；否則，認為異質性較大，采用隨機效應模型分析。采用逐一刪除法進行敏感性分析，敏感性分析通過STATA 17.0進行。本研究的發表偏倚用漏斗圖、Begg檢驗以及Egger檢驗判斷。P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
根據檢索策略，中英文數據庫共檢索到664篇文獻，剔除重復文獻后剩余580篇。閱讀題目與摘要后去除不相關文獻剩余13篇，仔細閱讀全文內容，嚴格按照納入與排除標準復篩，最終納入8個研究[10-12,17-21]進行后續分析。文獻篩選流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究基本特征
本研究共納入8篇文獻[10-12,17-21]，共
表1
納入研究的基線資料（例/
）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局指標
2.3.1.1 生存率
共有6個研究[10-12,17-19]比較了單肺移植與雙肺移植手術后1年生存率，研究間無明顯異質性（I2=22%，P=0.270）。Meta分析結果顯示，單肺移植與雙肺移植治療COPD患者術后1年生存率差異無統計學意義［RR=0.98，95%CI（0.97，1.00），P=0.070］；見表2。 共有6個研究[10-12,17-19]比較了單肺移植與雙肺移植COPD患者術后2年生存率，研究間無明顯異質性（I2=29%，P=0.210）。Meta分析結果顯示，經單肺移植或雙肺移植術后2年生存率差異有統計學意義［RR=0.97，95%CI（0.95，0.99），P=0.002］，提示經單肺移植手術的COPD患者術后2年生存率低于雙肺移植手術患者；見表2。
表2
單肺移植與雙肺移植術后結局指標比較的Meta分析
共有5個研究[11-12,17-19]比較了單肺移植與雙肺移植COPD患者術后3年生存率，研究間無明顯異質性（I2=0%，P=0.740）。Meta分析結果顯示，經單肺移植手術的COPD患者術后3年生存率低于雙肺移植手術患者，差異有統計學意義［RR=0.95，95%CI（0.92，0.97），P＜0.001］；見表2。
共有4個研究[11-12,18-19]比較了單肺移植與雙肺移植COPD患者術后5年生存率，研究間無明顯異質性（I2=11%，P=0.340）。Meta分析結果顯示，經單肺移植的COPD患者術后5年生存率低于雙肺移植患者，差異有統計學意義［RR=0.87，95%CI（0.84，0.90），P＜0.001］。
我們對所有研究記錄的生存率進行了匯總分析，研究間存在較大異質性（I2=64%，P＜0.001）。Meta分析結果顯示，接受單肺移植的COPD患者術后總體生存率較雙肺移植低，差異有統計學意義［RR=0.94，95%CI（0.92，0.97），P＜0.001］；見表2。
2.3.1.2 術后6MWD
共有3個研究[11,20-21]報道了術后6MWD，研究間存在較大異質性（I2=80%，P=0.002）。Meta分析結果顯示，接受單肺移植的患者術后6MWD明顯短于雙肺移植組，差異有統計學意義［MD=?44.38，95%CI（?72.11，?16.66），P=0.002］，說明雙肺移植手術可為COPD患者帶來更好的生活狀態；見表2。
2.3.1.3 術后FEV1%
共有3個研究[11,20-21]報道了術后FEV1%變化結果，各研究間存在較大異質性（I2=94%，P＜0.001）。Meta分析結果顯示，兩組患者差異有統計學意義［MD=?27.09，95%CI（?33.55，?20.63，P＜0.001］，說明雙肺移植手術在改善患者術后肺功能狀態方面要優于單肺移植；見表2。
2.3.2 次要結局指標
共有2個研究[11,18]比較了術后患者的死亡率；2個研究[20-21]比較了術后FVC；2個研究[11,21]比較了閉塞性細支氣管炎與不良事件（腦血管意外、巨細胞病毒感染、急性排斥反應）；插管時間與住院時間及原發性移植物功能障礙均來自同1篇[10]報道。Meta分析結果顯示，雙肺移植患者術后FVC與術后插管時間較單肺移植改善或縮短，差異有統計學意義（P<0.05）；在死亡率、閉塞性細支氣管炎、不良事件、住院時間、原發性移植物功能障礙方面，兩種手術方式差異無統計學意義（P>0.05）；見表2。
2.4 敏感性分析及發表偏倚
我們對總生存率指標的納入文獻采用逐一刪除法進行敏感性分析，結果顯示，經過逐一刪除納入研究后結果未發生顯著改變，表明該指標Meta分析結果穩定性良好。同時，我們對總生存率進行發表偏倚檢測，漏斗圖散點分布不均勻，Egger檢驗顯示P=0.022，說明可能存在一定的發表偏倚風險；見圖2。
圖2
總生存率的敏感性及發表偏倚風險分析
a：敏感性分析；b：發表偏倚的漏斗圖；c：Begg檢驗；d：Egger檢驗
3 討論
作為終末期肺病的唯一治療選擇，肺移植在臨床實踐中使用40年后被證明有效且相對安全[5]。自20世紀80年代初首次成功手術后，全球肺移植數量穩步增加。肺移植的方式有單肺、雙肺氣管吻合、雙側序貫支氣管吻合、心肺聯合移植等[22]。其他罕見類型的移植包括雙側分期（在對側肺移植后數月至數年進行第二次肺移植）、來自尸體供體的雙側葉裂和活體肺葉供體移植[23]，然而目前最常見的手術是單肺移植和雙側序貫肺移植，也通常稱為雙肺移植，兩者各有優勢。COPD是肺移植的主要適應證之一[24]，COPD患者肺移植的第1個成功病例是單肺移植，由Joel Cooper及其團隊報道[25]。然而，隨著雙肺移植的發展和技術的改進，雙肺移植在COPD患者中的臨床應用越來越多[26]。目前，此方向的外科手術最佳選擇仍然存在爭議，沒有指南闡明最佳方案。根據2018年的ISHLT登記研究[27]結果，肺移植后中位生存期約為6年，單肺移植和雙肺移植接受者的平均生存期分別約為5.5年和7年。基于此，我們首次對接受單肺移植和雙肺移植的COPD患者術后生存率、肺功能、死亡率及術后并發癥等相關指標進行了系統評價與Meta分析。本研究納入了8篇文獻共
雙肺移植組遠期生存率（2、3、5年）以及總生存率明顯高于單肺移植組，差異有統計學意義。這與國際心肺移植學會和UNOS（United Network for Organ Sharing）登記處的年度分析結果一致[5,28]。雙肺移植術后患者有更高的生存率可能是因為：（1）雙肺移植提供的肺通氣儲備量幾乎是單肺移植的2倍，因此可以預期，與單肺移植相比，雙肺移植在個體水平上的遠期結果將更有優勢；（2）雙肺移植患者的術后肺功能更好，這可能導致更高的遠期生存率[29]，這也與我們的研究結果一致；（3）單肺移植后，對側自體肺相關的并發癥（如肺癌、過度充氣等）并未得到緩解，另外雙肺移植術后發現閉塞性細支氣管炎發生率較低，即使發生后生存率也較高[30]，由于該并發癥是長期死亡的主要原因，沒有特別有效的治療方法。所以，雙肺移植手術后閉塞性細支氣管炎和自體肺并發癥發生率較低也有利于提高遠期生存率。
雙肺移植組術后優異的肺功能表現也是本研究的另一大發現。有文獻[31]報道，盡管所有患者的肺功能測定值均顯著改善，但單肺移植接受者在術后4年內的每個測量時間點的FEV1%平均降低20%。接受雙肺移植手術的COPD患者能夠獲得更好的肺功能的主要原因可能是：（1）呼吸功能正常的移植肺全部替代呼吸功能低下的病肺是最直接的原因；（2）不同程度的自體肺過度充氣是單肺移植后的常見并發癥，其可壓迫移植肺并降低其功能[32-33]；（3）盡管在移植前進行了大小匹配，由于受者胸部過度擴張（尤其是COPD患者），兩個供體肺移植到過度膨脹的胸部可能導致更高的FEV1%和FVC[34]；（4）單肺移植的自體肺與移植肺之間存在不同程度的膨脹和排空，導致胸壁不對稱和縱隔移位。縱隔移位至手術側，并壓迫供體肺，這可能大大降低單肺移植術后的FEV1%和FVC[35]。
術后并發癥是肺移植術后死亡的主要原因，由于本文納入的文章數量有限，報道COPD患者肺移植術后并發癥的文獻較少，僅有3篇文獻[10-11,21]報道了術后原發性移植物功能障礙、閉塞性細支氣管炎以及腦血管意外、病毒感染、急性排斥反應等不良事件。原發性移植物功能障礙是術后較為常見的并發癥，是導致患者死亡的主要原因之一（約占42%）[36]。Liu等[37]發現，單肺移植伴原發性移植物功能障礙患者的死亡率是無該并發癥患者的8倍。缺血-再灌注損傷、先天性免疫機制、氧化和亞硝化應激、炎癥反應和血管功能障礙伴肺泡結構喪失等事件被認為是原發性移植物功能障礙發生的基本病理生理機制。常見的原因有單側肺移植手術、受者肥胖、肺動脈高壓等基礎疾病，因此適當的供體選擇、術前優化匹配以及改進后的肺保存療法和技術可以預防原發性移植物功能障礙的發展[36]。自體肺潛在并發癥是單肺移植的另一大問題。Mineura等[33]分析了11例單肺移植接受者的并發癥，其中5例發生了自體肺并發癥，包括過度充氣、氣胸、血胸、肺炎、侵襲性曲霉病和活動性結核。肺移植受者中真菌感染的患病率估計為15%～35%，念珠菌和曲霉菌是最常見的病原體，因此抗真菌預防和護理應根據每種微生物的真菌傳播狀況進行調整。急性細胞排斥反應是單肺移植之后的常見并發癥。30%的移植患者（單肺移植）在術后第1年至少經歷1次發作，主要是在術后前6個月[33]，該并發癥的診斷主要通過經支氣管肺活檢進行，其具有共同的組織學特征：單核細胞沿小血管周圍浸潤[38]。因此，術前詳細的評估和仔細的候選人選擇，以及合理考慮最合適的肺移植類型，對于優化術后結果至關重要。另外，Whited等[39]發現，當年輕受者（≤60歲）使用老年供體（>50歲）時，雙肺移植可獲得更高的生存率。Salamo等[40]的研究則表明，對于年輕且肺分配評分較低的受者選擇雙肺移植手術后表現出顯著的生存優勢。
該Meta分析有一定的局限性：（1）納入的研究數量較少，可能影響研究的最終結果；（2）本研究納入文獻均為回顧性研究，部分結局指標資料缺乏，如死亡率以及術后并發癥指標，未能得到全面分析；（3）本文只比較了單肺移植與雙肺移植治療終末期COPD患者的效果，對于其他肺移植術式沒有進行對比討論；（4）因納入的研究數量有限，因此未根據年齡、性別等因素進行亞組分析；（5）部分研究指標異質性大，究其原因可能為納入文獻數量較少、原始文獻研究時間跨度大、多年來手術方式的改進使術后效果較以前有大幅改變、納入研究指標的多樣性等。
綜上所述，與單肺移植相比，雙肺移植可以為患者提供更好的遠期生存率與術后肺功能，雙肺移植的優勢隨著生存期的延長而增加，在住院死亡率和術后并發癥等指標上兩種方式未見明顯差異。上述結論仍需更多研究進一步論證。
利益沖突：無。
作者貢獻：耿玉涵負責論文構思、撰寫；馬永明、劉斌、孫敬陽負責文獻檢索，數據分析與整理；馬龍、楊毅、金剛負責統計學分析指導；朱自江負責論文審核及修改。
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以慢性氣流受限和氣道炎癥反應增加為特征，不完全可逆的肺部慢性疾病，通常以第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，FEV1/FEV）＜70%確診。COPD常有許多合并癥，對患者的生活質量和生存率有顯著影響[1]。據統計，COPD是世界上第4大死亡原因[2]，隨著人口老齡化趨勢的加劇，預計未來幾十年發病率將增加[3]。據世界衛生組織估計，中度至重度COPD有
肺移植一直被認為是治療終末期肺疾病患者最有效的辦法，可以改善患者的生活質量或生存率，如膿毒性肺病、肺血管疾病、限制性肺病和COPD等。在這些肺部疾病中，COPD被認為是肺移植最主要的適應證。自1995年以來，全球有超過4萬余例患者接受了肺移植，其中33%為COPD患者[5]。根據國際心肺移植學會（ISHLT）注冊中心的數據，每年有超過
Yu等[14]在一篇Meta分析中探討了單肺與雙肺移植治療COPD、肺動脈高壓、特發性肺纖維化等多種終末期肺疾病的臨床效果，納入30篇文獻共
1 資料與方法
1.1 文獻納入和排除標準
1.1.1 納入標準
（1）研究對象：行肺移植手術的終末期COPD患者；（2）研究類型：病例對照研究；（3）語種：不限；（4）干預措施：試驗組為單肺移植組，對照組為雙肺移植組；（5）結局指標：主要結局指標為生存率（1、2、3、5年生存率，總生存率）、術后FEV1占預測值百分比（FEV1/predicated value，FEV1%）、術后6分鐘步行距離（6-minute walking distance，6MWD）；次要結局指標為死亡率、術后FVC、術后并發癥及不良事件。
1.1.2 排除標準
（1）重復發表的研究；（2）綜述、摘要、評論、書信、二次研究、單臂試驗、病例報告/病例系列等研究；（3）數據缺失、不完整或無法提取的研究；（4）紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[16]評分<6分的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、中國知網、萬方數據庫、維普、CBM，檢索時限為建庫至2022年7月31日。收集關于單肺或雙肺移植治療COPD的病例對照研究。采用主題詞與自由詞相結合的檢索方式。中文檢索詞：慢性阻塞性肺疾病、肺移植、生存期、預后等；英文檢索詞：lung transplantation、obstructive lung disease、COPD、chronic obstructive pulmonary disease 、survival、prognosis等。
1.3 文獻篩選和數據提取
嚴格按照納入與排除標準，由兩名研究人員進行文獻檢索與篩選，對于納入的文獻確定無誤后進行數據提取并交叉核驗結果，出現不一致結果時協商解決。該研究提取的基線資料包括：第一作者、發表年份、研究起止時間、試驗組與對照組患者數、性別、供者的年齡、受者的年齡、術前肺功能指標（FEV1%、6WMD）、隨訪周期、研究質量評分。對于在文中通過Kaplan-Meier生存曲線展示生存結果的研究以及提供了結局指標變化曲線圖的研究，采用Origin（V.2013）軟件提取數據。
1.4 文獻質量評價
根據研究報告規范，針對病例對照研究，采用NOS量表[16]評估偏倚風險，NOS量表主要包括8個評價指標。由兩位作者獨立評估，仔細按照各條目對研究進行評分，出現分歧時協商解決。NOS評分≥6分的研究為高質量研究。
1.5 統計學分析
本研究數據分析通過Review Manager V5.3軟件進行。計數資料用相對危險度（relative risk，RR）以及95%置信區間（confidence interval，CI）進行合并，計量資料則采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）以及95%CI進行合并。異質性大小通過χ2檢驗和I2檢驗確定。當I2≤50%時，認為異質性較小，采用固定效應模型分析；否則，認為異質性較大，采用隨機效應模型分析。采用逐一刪除法進行敏感性分析，敏感性分析通過STATA 17.0進行。本研究的發表偏倚用漏斗圖、Begg檢驗以及Egger檢驗判斷。P≤0.05為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選結果
根據檢索策略，中英文數據庫共檢索到664篇文獻，剔除重復文獻后剩余580篇。閱讀題目與摘要后去除不相關文獻剩余13篇，仔細閱讀全文內容，嚴格按照納入與排除標準復篩，最終納入8個研究[10-12,17-21]進行后續分析。文獻篩選流程見圖1。
圖1
文獻篩選流程圖
2.2 納入研究基本特征
本研究共納入8篇文獻[10-12,17-21]，共
表1
納入研究的基線資料（例/）
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要結局指標
2.3.1.1 生存率
共有6個研究[10-12,17-19]比較了單肺移植與雙肺移植手術后1年生存率，研究間無明顯異質性（I2=22%，P=0.270）。Meta分析結果顯示，單肺移植與雙肺移植治療COPD患者術后1年生存率差異無統計學意義［RR=0.98，95%CI（0.97，1.00），P=0.070］；見表2。 共有6個研究[10-12,17-19]比較了單肺移植與雙肺移植COPD患者術后2年生存率，研究間無明顯異質性（I2=29%，P=0.210）。Meta分析結果顯示，經單肺移植或雙肺移植術后2年生存率差異有統計學意義［RR=0.97，95%CI（0.95，0.99），P=0.002］，提示經單肺移植手術的COPD患者術后2年生存率低于雙肺移植手術患者；見表2。
表2
單肺移植與雙肺移植術后結局指標比較的Meta分析
共有5個研究[11-12,17-19]比較了單肺移植與雙肺移植COPD患者術后3年生存率，研究間無明顯異質性（I2=0%，P=0.740）。Meta分析結果顯示，經單肺移植手術的COPD患者術后3年生存率低于雙肺移植手術患者，差異有統計學意義［RR=0.95，95%CI（0.92，0.97），P＜0.001］；見表2。
共有4個研究[11-12,18-19]比較了單肺移植與雙肺移植COPD患者術后5年生存率，研究間無明顯異質性（I2=11%，P=0.340）。Meta分析結果顯示，經單肺移植的COPD患者術后5年生存率低于雙肺移植患者，差異有統計學意義［RR=0.87，95%CI（0.84，0.90），P＜0.001］。
我們對所有研究記錄的生存率進行了匯總分析，研究間存在較大異質性（I2=64%，P＜0.001）。Meta分析結果顯示，接受單肺移植的COPD患者術后總體生存率較雙肺移植低，差異有統計學意義［RR=0.94，95%CI（0.92，0.97），P＜0.001］；見表2。
2.3.1.2 術后6MWD
共有3個研究[11,20-21]報道了術后6MWD，研究間存在較大異質性（I2=80%，P=0.002）。Meta分析結果顯示，接受單肺移植的患者術后6MWD明顯短于雙肺移植組，差異有統計學意義［MD=?44.38，95%CI（?72.11，?16.66），P=0.002］，說明雙肺移植手術可為COPD患者帶來更好的生活狀態；見表2。
2.3.1.3 術后FEV1%
共有3個研究[11,20-21]報道了術后FEV1%變化結果，各研究間存在較大異質性（I2=94%，P＜0.001）。Meta分析結果顯示，兩組患者差異有統計學意義［MD=?27.09，95%CI（?33.55，?20.63，P＜0.001］，說明雙肺移植手術在改善患者術后肺功能狀態方面要優于單肺移植；見表2。
2.3.2 次要結局指標
共有2個研究[11,18]比較了術后患者的死亡率；2個研究[20-21]比較了術后FVC；2個研究[11,21]比較了閉塞性細支氣管炎與不良事件（腦血管意外、巨細胞病毒感染、急性排斥反應）；插管時間與住院時間及原發性移植物功能障礙均來自同1篇[10]報道。Meta分析結果顯示，雙肺移植患者術后FVC與術后插管時間較單肺移植改善或縮短，差異有統計學意義（P<0.05）；在死亡率、閉塞性細支氣管炎、不良事件、住院時間、原發性移植物功能障礙方面，兩種手術方式差異無統計學意義（P>0.05）；見表2。
2.4 敏感性分析及發表偏倚
我們對總生存率指標的納入文獻采用逐一刪除法進行敏感性分析，結果顯示，經過逐一刪除納入研究后結果未發生顯著改變，表明該指標Meta分析結果穩定性良好。同時，我們對總生存率進行發表偏倚檢測，漏斗圖散點分布不均勻，Egger檢驗顯示P=0.022，說明可能存在一定的發表偏倚風險；見圖2。
圖2
總生存率的敏感性及發表偏倚風險分析
a：敏感性分析；b：發表偏倚的漏斗圖；c：Begg檢驗；d：Egger檢驗
3 討論
作為終末期肺病的唯一治療選擇，肺移植在臨床實踐中使用40年后被證明有效且相對安全[5]。自20世紀80年代初首次成功手術后，全球肺移植數量穩步增加。肺移植的方式有單肺、雙肺氣管吻合、雙側序貫支氣管吻合、心肺聯合移植等[22]。其他罕見類型的移植包括雙側分期（在對側肺移植后數月至數年進行第二次肺移植）、來自尸體供體的雙側葉裂和活體肺葉供體移植[23]，然而目前最常見的手術是單肺移植和雙側序貫肺移植，也通常稱為雙肺移植，兩者各有優勢。COPD是肺移植的主要適應證之一[24]，COPD患者肺移植的第1個成功病例是單肺移植，由Joel Cooper及其團隊報道[25]。然而，隨著雙肺移植的發展和技術的改進，雙肺移植在COPD患者中的臨床應用越來越多[26]。目前，此方向的外科手術最佳選擇仍然存在爭議，沒有指南闡明最佳方案。根據2018年的ISHLT登記研究[27]結果，肺移植后中位生存期約為6年，單肺移植和雙肺移植接受者的平均生存期分別約為5.5年和7年。基于此，我們首次對接受單肺移植和雙肺移植的COPD患者術后生存率、肺功能、死亡率及術后并發癥等相關指標進行了系統評價與Meta分析。本研究納入了8篇文獻共
雙肺移植組遠期生存率（2、3、5年）以及總生存率明顯高于單肺移植組，差異有統計學意義。這與國際心肺移植學會和UNOS（United Network for Organ Sharing）登記處的年度分析結果一致[5,28]。雙肺移植術后患者有更高的生存率可能是因為：（1）雙肺移植提供的肺通氣儲備量幾乎是單肺移植的2倍，因此可以預期，與單肺移植相比，雙肺移植在個體水平上的遠期結果將更有優勢；（2）雙肺移植患者的術后肺功能更好，這可能導致更高的遠期生存率[29]，這也與我們的研究結果一致；（3）單肺移植后，對側自體肺相關的并發癥（如肺癌、過度充氣等）并未得到緩解，另外雙肺移植術后發現閉塞性細支氣管炎發生率較低，即使發生后生存率也較高[30]，由于該并發癥是長期死亡的主要原因，沒有特別有效的治療方法。所以，雙肺移植手術后閉塞性細支氣管炎和自體肺并發癥發生率較低也有利于提高遠期生存率。
雙肺移植組術后優異的肺功能表現也是本研究的另一大發現。有文獻[31]報道，盡管所有患者的肺功能測定值均顯著改善，但單肺移植接受者在術后4年內的每個測量時間點的FEV1%平均降低20%。接受雙肺移植手術的COPD患者能夠獲得更好的肺功能的主要原因可能是：（1）呼吸功能正常的移植肺全部替代呼吸功能低下的病肺是最直接的原因；（2）不同程度的自體肺過度充氣是單肺移植后的常見并發癥，其可壓迫移植肺并降低其功能[32-33]；（3）盡管在移植前進行了大小匹配，由于受者胸部過度擴張（尤其是COPD患者），兩個供體肺移植到過度膨脹的胸部可能導致更高的FEV1%和FVC[34]；（4）單肺移植的自體肺與移植肺之間存在不同程度的膨脹和排空，導致胸壁不對稱和縱隔移位。縱隔移位至手術側，并壓迫供體肺，這可能大大降低單肺移植術后的FEV1%和FVC[35]。
術后并發癥是肺移植術后死亡的主要原因，由于本文納入的文章數量有限，報道COPD患者肺移植術后并發癥的文獻較少，僅有3篇文獻[10-11,21]報道了術后原發性移植物功能障礙、閉塞性細支氣管炎以及腦血管意外、病毒感染、急性排斥反應等不良事件。原發性移植物功能障礙是術后較為常見的并發癥，是導致患者死亡的主要原因之一（約占42%）[36]。Liu等[37]發現，單肺移植伴原發性移植物功能障礙患者的死亡率是無該并發癥患者的8倍。缺血-再灌注損傷、先天性免疫機制、氧化和亞硝化應激、炎癥反應和血管功能障礙伴肺泡結構喪失等事件被認為是原發性移植物功能障礙發生的基本病理生理機制。常見的原因有單側肺移植手術、受者肥胖、肺動脈高壓等基礎疾病，因此適當的供體選擇、術前優化匹配以及改進后的肺保存療法和技術可以預防原發性移植物功能障礙的發展[36]。自體肺潛在并發癥是單肺移植的另一大問題。Mineura等[33]分析了11例單肺移植接受者的并發癥，其中5例發生了自體肺并發癥，包括過度充氣、氣胸、血胸、肺炎、侵襲性曲霉病和活動性結核。肺移植受者中真菌感染的患病率估計為15%～35%，念珠菌和曲霉菌是最常見的病原體，因此抗真菌預防和護理應根據每種微生物的真菌傳播狀況進行調整。急性細胞排斥反應是單肺移植之后的常見并發癥。30%的移植患者（單肺移植）在術后第1年至少經歷1次發作，主要是在術后前6個月[33]，該并發癥的診斷主要通過經支氣管肺活檢進行，其具有共同的組織學特征：單核細胞沿小血管周圍浸潤[38]。因此，術前詳細的評估和仔細的候選人選擇，以及合理考慮最合適的肺移植類型，對于優化術后結果至關重要。另外，Whited等[39]發現，當年輕受者（≤60歲）使用老年供體（>50歲）時，雙肺移植可獲得更高的生存率。Salamo等[40]的研究則表明，對于年輕且肺分配評分較低的受者選擇雙肺移植手術后表現出顯著的生存優勢。
該Meta分析有一定的局限性：（1）納入的研究數量較少，可能影響研究的最終結果；（2）本研究納入文獻均為回顧性研究，部分結局指標資料缺乏，如死亡率以及術后并發癥指標，未能得到全面分析；（3）本文只比較了單肺移植與雙肺移植治療終末期COPD患者的效果，對于其他肺移植術式沒有進行對比討論；（4）因納入的研究數量有限，因此未根據年齡、性別等因素進行亞組分析；（5）部分研究指標異質性大，究其原因可能為納入文獻數量較少、原始文獻研究時間跨度大、多年來手術方式的改進使術后效果較以前有大幅改變、納入研究指標的多樣性等。
綜上所述，與單肺移植相比，雙肺移植可以為患者提供更好的遠期生存率與術后肺功能，雙肺移植的優勢隨著生存期的延長而增加，在住院死亡率和術后并發癥等指標上兩種方式未見明顯差異。上述結論仍需更多研究進一步論證。
利益沖突：無。
作者貢獻：耿玉涵負責論文構思、撰寫；馬永明、劉斌、孫敬陽負責文獻檢索，數據分析與整理；馬龍、楊毅、金剛負責統計學分析指導；朱自江負責論文審核及修改。
