棘球蚴病（也稱“包蟲病”）是嚴重威脅人類健康的一種人畜共患疾病。該病在我國分布范圍廣，在西藏自治區、青海省、新疆維吾爾自治區、四川省等地都有分布，增加了我國社會經濟負擔。人類主要感染泡型和囊型棘球蚴病，主要累及肝、肺、腦、骨等器官組織。首選外科手術切除，內科藥物治療也是重要治療方式，當前經典的藥物主要是阿苯達唑及吡喹酮單獨或聯合應用，現也已有一些包括廣譜抗感染藥物如硝唑尼特等、抑制細胞增殖藥物如硼替佐米等、代謝藥物如二甲雙胍等或傳統醫藥如青蒿素等嘗試用于治療棘球蚴病。還提出了對棘球蚴病建議采用癌癥管理模式，并且經抗蟲治療后的囊型棘球蚴病影像學隨訪時間至少需超過3年、泡型棘球蚴病至少需超過10年，更重要的是采取宣教、疫苗接種等措施，積極預防和控制棘球蚴病，以有效降低棘球蚴病的發生率與減少傳播。
引用本文： 何達, 吳建利, 呂曉菊. 棘球蚴病的內科治療進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(10): 1188-1192. doi: 10.7507/1007-9424.202408118 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國普外基礎與臨床雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
棘球蚴病（也稱“包蟲病”）是一種嚴重的人畜共患性疾病，由帶絳蟲科棘球絳蟲屬的細粒棘球絳蟲（Echinococcus granulosus）和多房棘球絳蟲（Echinococcus multilocularis）分別導致囊型棘球蚴病（cystic echinococcosis，CE）和泡型棘球蚴病（alveolar echinococcosis，AE）。棘球蚴病的終末宿主一般為食肉動物（犬科和貓科動物），如狼、犬、狐貍等，它們進食草食性中間宿主如羊、牛的肝或肺里的棘球蚴囊而被感染，感染后形成成蟲并排出蟲卵，被羊、牛和人吞食后而感染，然后在肝、肺等臟器里發育導致棘球蚴病。棘球蚴病可累及人體多器官和組織，在不同器官或組織中發病率不同，發病率由高到低依次為肝臟、肺臟、腹腔、盆腔、脾、腎、腦、骨、肌肉、皮下、眼眶、縱隔、乳腺、腮腺、甲狀腺、胸腺、精索、心肌和心包，嚴重威脅人類健康。有研究者[1]報道，未經有效治療的AE患者10～15年的病死率可達90%，CE患者的病死率為2%～4%。CE在歐亞大陸、中東、非洲、北美和南美都有分布；AE主要分布于中歐、北歐、中亞、俄羅斯北部、日本北部、美國中北部和阿拉斯加西北部、加拿大西北部。在我國棘球蚴病主要流行于西藏自治區、青海省、新疆維吾爾自治區、四川省、云南省、寧夏回族自治區、甘肅省、內蒙古自治區、陜西省等地。棘球蚴病在我國是高度流行的疾病，其中CE在我國造成的年度經濟損失為46.1億元人民幣[2]。在全世界所有新發AE病例中，91%發生在中國，相當于世界總傷殘調整壽命年的95%[3]。因此，棘球蚴病已成為威脅世界及我國的公共健康問題和成為嚴重的社會經濟負擔。對于CE和AE的治療，有手術治療、非手術治療或觀察隨訪，它們可以單獨采用也可以聯合采用。采用非手術治療通常治療時間長，治療難度大，疾病易反復，現結合我國棘球蚴病的治療現狀，重點介紹目前棘球蚴病臨床內科藥物治療及棘球蚴病的管理和預防。
1 抗棘球蚴病的經典藥物治療
藥物治療是棘球蚴病外科手術治療圍術期間的重要輔助治療方法，特別對于無法手術或不愿手術患者，藥物治療是其唯一治療方法。苯并咪唑類是主要抗棘球蚴藥物，它包括甲苯咪唑、阿苯達唑、芬苯達唑、氟苯達唑、奧芬達唑、三氯苯達唑等。1971年甲苯咪唑首次應用于人體，20世紀80年代初吡喹酮和阿苯達唑相繼上市。在隨后幾十年，無其他抗棘球蚴病新藥獲批上市。甲苯咪唑是第一個被證明能有效治療棘球蚴病的苯并咪唑類藥物，雖然有效，但由于它在人體中吸收不良且代謝物無全身活性，需極高劑量及較長療程才能達到令人滿意結果，目前它僅被作為對阿苯達唑引起嚴重肝臟不良反應時的替代藥物。阿苯達唑，由于其生物利用度高且更容易給藥，逐步取代甲苯咪唑成為抗棘球蚴病治療的首選藥物。阿苯達唑主要是通過減少棘球蚴蟲對葡萄糖的攝取，從而降低棘球蚴生發層糖原，棘球蚴蟲組織細胞中的線粒體及內質網因缺乏能量而減少或消失，最終導致蟲體死亡。但阿苯達唑僅能抑制寄生蟲生長而無法將它們殺滅[4]，中斷治療后復發率高。
1.1 針對CE的藥物治療
根據世界衛生組織棘球蚴病非正式工作組分類[5-6]，對于囊體直徑＞5 cm的CE1～CE3分類，手術根治或經皮介入治療是主要治療方案，藥物作為輔助治療方法貫穿其整個過程；雖為CE1～CE3分類但全身狀況差導致無法耐受外科治療患者或拒絕外科手術的患者采用藥物干預治療[6]。
苯并咪唑類藥物可用于任何年齡的CE患者，而且它在年輕患者中比年老患者更有效，同時也取決于囊腫的數量、大小、類型和位置。藥物對不同囊腫的滲透影響不同，繼而影響生物利用度，比如在含大量液體的囊腫中藥物濃度被稀釋而效果極差，單獨使用苯并咪唑類對于大囊腫（直徑>10 cm）無效。苯并咪唑類對于慢性肝臟疾病患者須謹慎使用，骨髓抑制患者應避免使用，另禁用于有破裂風險的囊腫及妊娠早期。阿苯達唑的推薦劑量為10～15 mg/（kg·d），而且由于食物可提高其生物利用度，故要求早晚餐后服用。有研究者[7]報道，高脂飲食可明顯提高阿苯達唑的血漿峰值。阿苯達唑在飲食習慣不同的國家用于治療CE時，不僅要規定藥物與食物一起服用，而且還應特別強調與高脂肪早餐一同服用[8]。
吡喹酮在動物實驗中對原頭蚴和囊尾蚴有良好的抗蟲活性，與阿苯達唑相比，吡喹酮對囊內原頭節更有效[8]。研究[6]發現，吡喹酮與阿苯達唑聯合使用具有更好的抑制作用，建議外科手術前1個月聯合使用。另有研究者[9]也報道了1例CE1型囊腫病例，將吡喹酮 50 mg/（kg·d）添加到阿苯達唑 400 mg中，第1天的抽吸物顯示有存活的原頭節，盡管當時患者已經服用阿苯達唑 21 d，但在添加吡喹酮 5 d內從囊腫中新鮮抽吸的原頭節已完全退化，雖然從該研究無法判斷這是因為吡喹酮本身，但推測它與阿苯達唑具有附加或協同作用。吡喹酮屬于妊娠期B類藥，阿苯達唑為妊娠期C類藥，前者用于患棘球蚴病的妊娠期婦女相對安全。
1.2 AE的藥物治療
AE亦被稱為“蟲癌”，對AE患者主要采用根治性手術切除。無論是否進行外科手術切除，所有AE患者均需使用苯并咪唑類藥物治療。經外科手術治療的患者，苯并咪唑類藥物需至少使用3年以上；對無法手術的AE患者，須接受長期藥物治療且通常為終身。AE患者中，相較于未經藥物治療者，苯并咪唑類藥物長期治療可提高非根治性手術患者的生存率，也可有效防止根治性手術后復發[6]。
2 抗棘球蚴病的其他藥物治療
目前除了苯并咪唑類藥物和吡喹酮外，尚無新藥批準用于人體棘球蚴病治療，但已有一些藥物嘗試用于治療棘球蚴病，這些藥物主要包括廣譜抗感染藥物、抑制細胞增殖和代謝藥物等。
2.1 抗感染藥物新作用
早期在嚙齒類動物研究[10]中表明，絲裂霉素C、哌嗪和喹諾酮衍生物、烷基氨基醚和丙炔醇具有與苯并咪唑類藥物相當或略低的抗蟲作用。硝唑尼特是噻唑內酯家族的廣譜抗寄生蟲藥物，在體外實驗中表現出很好的抗棘球蚴活性，同時對實驗感染小鼠有效[11]，對人類AE患者無效[12]，而它可能對CE患者有效[13]。兩性霉素B脫氧膽酸鹽是一種抗真菌藥物，不論體外還是體內實驗均可有效抑制棘球蚴的生長，但靜脈給藥方式使其臨床使用受到一定限制[14]。甲氟喹是一種抗瘧疾藥物，不僅對瘧原蟲有效，同時也有抗吸蟲類病原體活性，體內外實驗提示它治療棘球蚴感染具有劑量依賴性[15-16]。MMV665807是一種水楊酰苯胺衍生物，體外效果是甲氟喹10倍以上，但在小鼠模型中卻無抑蟲作用[15]。氯硝柳胺是一種對各類型絳蟲的成蟲階段有抗性的抗寄生蟲類藥物，在實驗中發現對帕金森病、糖尿病、病毒和微生物感染以及不同類型的癌癥有效[17]，與MMV665807相比，氯硝柳胺在體外對棘球蚴表現出更強的抗性，但氯硝柳胺在動物體內難以吸收。
2.2 抑制細胞增殖藥物
AE的侵襲模式類似惡性腫瘤。目前，許多抗腫瘤藥物被發現具有較高的抗棘球蚴作用[18-19]。阿霉素廣泛應用于多種癌癥，它與聚異己基氰基丙烯酸酯納米顆粒結合后可抑制多房棘球蚴活性，但阿霉素的副作用限制了對其進一步研究。5-氟尿嘧啶與紫杉醇的聯合使用被證實對細粒棘球蚴絳蟲幼蟲有效[20]。用于胃腸道癌癥和神經內分泌腫瘤治療的奧曲肽，可刺激細粒棘球蚴過表達自噬基因，從而表現出自噬表型[21]。線粒體呼吸鏈抑制劑（布帕伐醌、阿托伐醌和ELQ-400）在體外被鑒定為高活性化合物[22]，其中阿托伐醌在動物體內和實驗感染小鼠中有效[21]。硼替佐米是一種用于骨髓瘤化療的蛋白酶體抑制劑，而蛋白酶體是多房棘球蚴的藥物靶點，因而硼替佐米或其他蛋白酶體抑制劑被認為對AE治療有一定研發前景[23]。目前有研究者[24]提出將組蛋白脫乙酰酶抑制劑entinostat單獨或與阿苯達唑聯合治療CE被提上日程。此外，在體外研究[25]發現，鈣通道阻滯劑維拉帕米殺死原頭節的速度比相同濃度的阿苯達唑亞砜更快，因此，鈣調蛋白依賴性蛋白激酶有可能成為未來人類抗CE新藥的合適靶點，但還需要做大量工作。Shiee等[26]報道，選擇性血清素3受體拮抗劑托烷司瓊和格拉司瓊具有劑量依賴性的原幼蟲殺滅活性，托烷司瓊的作用更顯著，值得進一步探索。
2.3 代謝藥物
一些代謝類藥物對絳蟲病治療也有一定效果。二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線藥物，已被證實具有潛在抗腫瘤作用，后又被發現可抑制棘球絳蟲的生長[27]。格列本脲是一種磺脲類降糖藥，同樣被發現可通過抑制能量代謝對細粒棘球蚴幼蟲階段有生長抑制作用[28]。
2.4 傳統醫藥
除了上述化學藥物對棘球蚴病有治療前景，仍不能忽略傳統醫藥的貢獻。藏藥紫堇、砂生槐、25味銅灰散以及中藥駱駝蓬、青蒿、消包粉、烏雷合劑等藥物對棘球蚴生長有一定的抑制作用[29-30]。例如青蒿素已被證明對CE有效，它可通過一系列反應導致活性氧自由基的產生抑制寄生蟲生長[31]。此外，有文獻[8]報道，抗棘球蚴活性在體外原頭節活力測定法（即幼蟲發育測定法）中已證明單萜類、倍半萜、醇（香茅醇）、精油酚、酯（香茅醇甲酸酯）和精油醌具有良好的活性。2021年伊朗研究者[32]報道了Zataria multiflora精油用于15例CE患者（直徑<5 cm、未鈣化且無繼發感染）的療效，連續治療180 d后囊腫體積縮小，且與阿苯達唑相比，Zataria multiflora精油治療者的包蟲囊腫體積減少幅度更大（P<0.05），提出可進一步開展工作以確定其哪些成分具有原棘球蚴殺滅活性。Moghadaszadeh等[33]評估了從某些胡桃中提取的酚類化合物5-羥基-1,4-萘醌對細粒棘球蚴原頭節在體外表現出顯著的殺原頭節活性，通過納米脂質體遞送可增強這種能力，但它用于治療人類CE還有待研究。
2.5 聯合用藥
阿苯達唑作為目前抗棘球蚴一線用藥，單藥治療局限，聯合其他藥物治療常可降低藥物劑量、減少藥物不良反應、提高藥物療效及減少耐藥產生[34]。常用的聯合藥物是吡喹酮，有動物研究[35-36]表明，某些藥物聯合阿苯達唑亦有更強的抗寄生蟲作用，如5-氟尿嘧啶或氟苯達唑-硝唑尼特聯合阿苯達唑與阿苯達唑單藥相比，抑蟲作用更強。白介素-12、腫瘤壞死因子-α聯合阿苯達唑可增強感染棘球蚴小鼠的免疫力，表現出更強的抗寄生蟲活性[37]。但并非所有聯合治療就一定能增強藥效，阿苯達唑聯合甲氟喹并無提高療效的結果[38]。
3 對棘球蚴病的管理和隨訪
考慮到棘球蚴病易于復發，類似癌癥樣性質，因此建議參照癌癥管理模式。該模式提倡多學科，甚至跨學科團隊共同診治，以商定治療決策。提倡手術和藥物治療相結合，對患者進行長期隨訪，制定棘球蚴病治療的國際標準[6]。
棘球蚴病復發率較高，經抗蟲治療后，CE影像學隨訪時間需＞3年，AE需＞10年[6]。血常規、肝功能需每個月復查，以評估藥物相關不良反應。口服抗寄生蟲藥物劑量應根據不同患者進行調整，以達到最佳血藥濃度的個體化治療，但目前很多醫療機構還不具備阿苯達唑等藥物血藥濃度水平測定條件。血清標志物可預測棘球蚴病的復發，目前處于廣泛研究中；抗體的持續升高或者后續出現升高可能提示棘球蚴病灶殘余或復發，但同樣會發生在經手術成功去除病灶的患者中[39]。
4 棘球蚴病的預防
積極預防和控制可有減少棘球蚴病的發生與傳播。① 需加強疫區人群對棘球蚴病的認識及相關防控知識的宣傳。② 安全的動物屠宰條件（防止給狗喂食受感染動物的臟器），同時給狗服用抗棘球蚴藥物。③ 疫苗接種。對綿羊接種Eg95疫苗，目前廣泛推薦用于阻止CE傳播，且在中國和南美已開展了此試驗[40]。然而，對于大多數CE流行國家，接種足夠數量的動物所需疫苗，其物流和成本可能會妨礙其廣泛應用。犬類疫苗接種將是控制棘球蚴病傳播的有效措施，但研究進展較為緩慢[41-42]。而且開發一種同時對犬只的CE和AE都有效的單一疫苗可能具有實用性，因該兩種疾病在北半球許多國家呈同域分布[1]。Umhang等[43]建議可投食含有疫苗的誘餌，從而中斷寄生蟲在城市、公園、農村地區的野生動物間（尤其是狐貍）的傳播。④ 采用分子生物學方法檢測環境樣品（例如土壤、污水和蔬菜）中的棘球蚴蟲卵DNA可以更好識別高危流行地區人群感染的實際途徑[1]，從而實現對棘球蚴病更有效的防控。
5 總結
棘球蚴病是一類嚴重威脅人類公共衛生安全的疾病，流行范圍廣，需要在棘球蚴病高發地區強化對其相關防護知識的宣傳，加強對牲畜驅蟲，同時注意衛生條件，避免蟲卵污染草源、水源而引發棘球蚴病的感染傳播。棘球蚴病的治療方式主要包括手術治療和藥物治療。目前抗棘球蚴病藥物主要是阿苯達唑和吡喹酮，雖然現在有較多文獻報道新型藥物和傳統醫藥治療棘球蚴病，但是其確切療效還有待進一步論證和觀察。單用藥物治療效果有限，根治需要外科手術聯合藥物治療。棘球蚴病藥物治療療程長、難度大，藥物治療期間及治療后仍需長期隨訪觀察。研發新型、強效、安全的抗棘球蚴病藥物及疫苗仍任重道遠。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：何達與吳建利為共同第一作者，共同參與文章內容的構思、文獻收集及撰寫；呂曉菊為通訊作者，參與文章最終審核。
棘球蚴病（也稱“包蟲病”）是一種嚴重的人畜共患性疾病，由帶絳蟲科棘球絳蟲屬的細粒棘球絳蟲（Echinococcus granulosus）和多房棘球絳蟲（Echinococcus multilocularis）分別導致囊型棘球蚴病（cystic echinococcosis，CE）和泡型棘球蚴病（alveolar echinococcosis，AE）。棘球蚴病的終末宿主一般為食肉動物（犬科和貓科動物），如狼、犬、狐貍等，它們進食草食性中間宿主如羊、牛的肝或肺里的棘球蚴囊而被感染，感染后形成成蟲并排出蟲卵，被羊、牛和人吞食后而感染，然后在肝、肺等臟器里發育導致棘球蚴病。棘球蚴病可累及人體多器官和組織，在不同器官或組織中發病率不同，發病率由高到低依次為肝臟、肺臟、腹腔、盆腔、脾、腎、腦、骨、肌肉、皮下、眼眶、縱隔、乳腺、腮腺、甲狀腺、胸腺、精索、心肌和心包，嚴重威脅人類健康。有研究者[1]報道，未經有效治療的AE患者10～15年的病死率可達90%，CE患者的病死率為2%～4%。CE在歐亞大陸、中東、非洲、北美和南美都有分布；AE主要分布于中歐、北歐、中亞、俄羅斯北部、日本北部、美國中北部和阿拉斯加西北部、加拿大西北部。在我國棘球蚴病主要流行于西藏自治區、青海省、新疆維吾爾自治區、四川省、云南省、寧夏回族自治區、甘肅省、內蒙古自治區、陜西省等地。棘球蚴病在我國是高度流行的疾病，其中CE在我國造成的年度經濟損失為46.1億元人民幣[2]。在全世界所有新發AE病例中，91%發生在中國，相當于世界總傷殘調整壽命年的95%[3]。因此，棘球蚴病已成為威脅世界及我國的公共健康問題和成為嚴重的社會經濟負擔。對于CE和AE的治療，有手術治療、非手術治療或觀察隨訪，它們可以單獨采用也可以聯合采用。采用非手術治療通常治療時間長，治療難度大，疾病易反復，現結合我國棘球蚴病的治療現狀，重點介紹目前棘球蚴病臨床內科藥物治療及棘球蚴病的管理和預防。
1 抗棘球蚴病的經典藥物治療
藥物治療是棘球蚴病外科手術治療圍術期間的重要輔助治療方法，特別對于無法手術或不愿手術患者，藥物治療是其唯一治療方法。苯并咪唑類是主要抗棘球蚴藥物，它包括甲苯咪唑、阿苯達唑、芬苯達唑、氟苯達唑、奧芬達唑、三氯苯達唑等。1971年甲苯咪唑首次應用于人體，20世紀80年代初吡喹酮和阿苯達唑相繼上市。在隨后幾十年，無其他抗棘球蚴病新藥獲批上市。甲苯咪唑是第一個被證明能有效治療棘球蚴病的苯并咪唑類藥物，雖然有效，但由于它在人體中吸收不良且代謝物無全身活性，需極高劑量及較長療程才能達到令人滿意結果，目前它僅被作為對阿苯達唑引起嚴重肝臟不良反應時的替代藥物。阿苯達唑，由于其生物利用度高且更容易給藥，逐步取代甲苯咪唑成為抗棘球蚴病治療的首選藥物。阿苯達唑主要是通過減少棘球蚴蟲對葡萄糖的攝取，從而降低棘球蚴生發層糖原，棘球蚴蟲組織細胞中的線粒體及內質網因缺乏能量而減少或消失，最終導致蟲體死亡。但阿苯達唑僅能抑制寄生蟲生長而無法將它們殺滅[4]，中斷治療后復發率高。
1.1 針對CE的藥物治療
根據世界衛生組織棘球蚴病非正式工作組分類[5-6]，對于囊體直徑＞5 cm的CE1～CE3分類，手術根治或經皮介入治療是主要治療方案，藥物作為輔助治療方法貫穿其整個過程；雖為CE1～CE3分類但全身狀況差導致無法耐受外科治療患者或拒絕外科手術的患者采用藥物干預治療[6]。
苯并咪唑類藥物可用于任何年齡的CE患者，而且它在年輕患者中比年老患者更有效，同時也取決于囊腫的數量、大小、類型和位置。藥物對不同囊腫的滲透影響不同，繼而影響生物利用度，比如在含大量液體的囊腫中藥物濃度被稀釋而效果極差，單獨使用苯并咪唑類對于大囊腫（直徑>10 cm）無效。苯并咪唑類對于慢性肝臟疾病患者須謹慎使用，骨髓抑制患者應避免使用，另禁用于有破裂風險的囊腫及妊娠早期。阿苯達唑的推薦劑量為10～15 mg/（kg·d），而且由于食物可提高其生物利用度，故要求早晚餐后服用。有研究者[7]報道，高脂飲食可明顯提高阿苯達唑的血漿峰值。阿苯達唑在飲食習慣不同的國家用于治療CE時，不僅要規定藥物與食物一起服用，而且還應特別強調與高脂肪早餐一同服用[8]。
吡喹酮在動物實驗中對原頭蚴和囊尾蚴有良好的抗蟲活性，與阿苯達唑相比，吡喹酮對囊內原頭節更有效[8]。研究[6]發現，吡喹酮與阿苯達唑聯合使用具有更好的抑制作用，建議外科手術前1個月聯合使用。另有研究者[9]也報道了1例CE1型囊腫病例，將吡喹酮 50 mg/（kg·d）添加到阿苯達唑 400 mg中，第1天的抽吸物顯示有存活的原頭節，盡管當時患者已經服用阿苯達唑 21 d，但在添加吡喹酮 5 d內從囊腫中新鮮抽吸的原頭節已完全退化，雖然從該研究無法判斷這是因為吡喹酮本身，但推測它與阿苯達唑具有附加或協同作用。吡喹酮屬于妊娠期B類藥，阿苯達唑為妊娠期C類藥，前者用于患棘球蚴病的妊娠期婦女相對安全。
1.2 AE的藥物治療
AE亦被稱為“蟲癌”，對AE患者主要采用根治性手術切除。無論是否進行外科手術切除，所有AE患者均需使用苯并咪唑類藥物治療。經外科手術治療的患者，苯并咪唑類藥物需至少使用3年以上；對無法手術的AE患者，須接受長期藥物治療且通常為終身。AE患者中，相較于未經藥物治療者，苯并咪唑類藥物長期治療可提高非根治性手術患者的生存率，也可有效防止根治性手術后復發[6]。
2 抗棘球蚴病的其他藥物治療
目前除了苯并咪唑類藥物和吡喹酮外，尚無新藥批準用于人體棘球蚴病治療，但已有一些藥物嘗試用于治療棘球蚴病，這些藥物主要包括廣譜抗感染藥物、抑制細胞增殖和代謝藥物等。
2.1 抗感染藥物新作用
早期在嚙齒類動物研究[10]中表明，絲裂霉素C、哌嗪和喹諾酮衍生物、烷基氨基醚和丙炔醇具有與苯并咪唑類藥物相當或略低的抗蟲作用。硝唑尼特是噻唑內酯家族的廣譜抗寄生蟲藥物，在體外實驗中表現出很好的抗棘球蚴活性，同時對實驗感染小鼠有效[11]，對人類AE患者無效[12]，而它可能對CE患者有效[13]。兩性霉素B脫氧膽酸鹽是一種抗真菌藥物，不論體外還是體內實驗均可有效抑制棘球蚴的生長，但靜脈給藥方式使其臨床使用受到一定限制[14]。甲氟喹是一種抗瘧疾藥物，不僅對瘧原蟲有效，同時也有抗吸蟲類病原體活性，體內外實驗提示它治療棘球蚴感染具有劑量依賴性[15-16]。MMV665807是一種水楊酰苯胺衍生物，體外效果是甲氟喹10倍以上，但在小鼠模型中卻無抑蟲作用[15]。氯硝柳胺是一種對各類型絳蟲的成蟲階段有抗性的抗寄生蟲類藥物，在實驗中發現對帕金森病、糖尿病、病毒和微生物感染以及不同類型的癌癥有效[17]，與MMV665807相比，氯硝柳胺在體外對棘球蚴表現出更強的抗性，但氯硝柳胺在動物體內難以吸收。
2.2 抑制細胞增殖藥物
AE的侵襲模式類似惡性腫瘤。目前，許多抗腫瘤藥物被發現具有較高的抗棘球蚴作用[18-19]。阿霉素廣泛應用于多種癌癥，它與聚異己基氰基丙烯酸酯納米顆粒結合后可抑制多房棘球蚴活性，但阿霉素的副作用限制了對其進一步研究。5-氟尿嘧啶與紫杉醇的聯合使用被證實對細粒棘球蚴絳蟲幼蟲有效[20]。用于胃腸道癌癥和神經內分泌腫瘤治療的奧曲肽，可刺激細粒棘球蚴過表達自噬基因，從而表現出自噬表型[21]。線粒體呼吸鏈抑制劑（布帕伐醌、阿托伐醌和ELQ-400）在體外被鑒定為高活性化合物[22]，其中阿托伐醌在動物體內和實驗感染小鼠中有效[21]。硼替佐米是一種用于骨髓瘤化療的蛋白酶體抑制劑，而蛋白酶體是多房棘球蚴的藥物靶點，因而硼替佐米或其他蛋白酶體抑制劑被認為對AE治療有一定研發前景[23]。目前有研究者[24]提出將組蛋白脫乙酰酶抑制劑entinostat單獨或與阿苯達唑聯合治療CE被提上日程。此外，在體外研究[25]發現，鈣通道阻滯劑維拉帕米殺死原頭節的速度比相同濃度的阿苯達唑亞砜更快，因此，鈣調蛋白依賴性蛋白激酶有可能成為未來人類抗CE新藥的合適靶點，但還需要做大量工作。Shiee等[26]報道，選擇性血清素3受體拮抗劑托烷司瓊和格拉司瓊具有劑量依賴性的原幼蟲殺滅活性，托烷司瓊的作用更顯著，值得進一步探索。
2.3 代謝藥物
一些代謝類藥物對絳蟲病治療也有一定效果。二甲雙胍作為治療2型糖尿病的一線藥物，已被證實具有潛在抗腫瘤作用，后又被發現可抑制棘球絳蟲的生長[27]。格列本脲是一種磺脲類降糖藥，同樣被發現可通過抑制能量代謝對細粒棘球蚴幼蟲階段有生長抑制作用[28]。
2.4 傳統醫藥
除了上述化學藥物對棘球蚴病有治療前景，仍不能忽略傳統醫藥的貢獻。藏藥紫堇、砂生槐、25味銅灰散以及中藥駱駝蓬、青蒿、消包粉、烏雷合劑等藥物對棘球蚴生長有一定的抑制作用[29-30]。例如青蒿素已被證明對CE有效，它可通過一系列反應導致活性氧自由基的產生抑制寄生蟲生長[31]。此外，有文獻[8]報道，抗棘球蚴活性在體外原頭節活力測定法（即幼蟲發育測定法）中已證明單萜類、倍半萜、醇（香茅醇）、精油酚、酯（香茅醇甲酸酯）和精油醌具有良好的活性。2021年伊朗研究者[32]報道了Zataria multiflora精油用于15例CE患者（直徑<5 cm、未鈣化且無繼發感染）的療效，連續治療180 d后囊腫體積縮小，且與阿苯達唑相比，Zataria multiflora精油治療者的包蟲囊腫體積減少幅度更大（P<0.05），提出可進一步開展工作以確定其哪些成分具有原棘球蚴殺滅活性。Moghadaszadeh等[33]評估了從某些胡桃中提取的酚類化合物5-羥基-1,4-萘醌對細粒棘球蚴原頭節在體外表現出顯著的殺原頭節活性，通過納米脂質體遞送可增強這種能力，但它用于治療人類CE還有待研究。
2.5 聯合用藥
阿苯達唑作為目前抗棘球蚴一線用藥，單藥治療局限，聯合其他藥物治療常可降低藥物劑量、減少藥物不良反應、提高藥物療效及減少耐藥產生[34]。常用的聯合藥物是吡喹酮，有動物研究[35-36]表明，某些藥物聯合阿苯達唑亦有更強的抗寄生蟲作用，如5-氟尿嘧啶或氟苯達唑-硝唑尼特聯合阿苯達唑與阿苯達唑單藥相比，抑蟲作用更強。白介素-12、腫瘤壞死因子-α聯合阿苯達唑可增強感染棘球蚴小鼠的免疫力，表現出更強的抗寄生蟲活性[37]。但并非所有聯合治療就一定能增強藥效，阿苯達唑聯合甲氟喹并無提高療效的結果[38]。
3 對棘球蚴病的管理和隨訪
考慮到棘球蚴病易于復發，類似癌癥樣性質，因此建議參照癌癥管理模式。該模式提倡多學科，甚至跨學科團隊共同診治，以商定治療決策。提倡手術和藥物治療相結合，對患者進行長期隨訪，制定棘球蚴病治療的國際標準[6]。
棘球蚴病復發率較高，經抗蟲治療后，CE影像學隨訪時間需＞3年，AE需＞10年[6]。血常規、肝功能需每個月復查，以評估藥物相關不良反應。口服抗寄生蟲藥物劑量應根據不同患者進行調整，以達到最佳血藥濃度的個體化治療，但目前很多醫療機構還不具備阿苯達唑等藥物血藥濃度水平測定條件。血清標志物可預測棘球蚴病的復發，目前處于廣泛研究中；抗體的持續升高或者后續出現升高可能提示棘球蚴病灶殘余或復發，但同樣會發生在經手術成功去除病灶的患者中[39]。
4 棘球蚴病的預防
積極預防和控制可有減少棘球蚴病的發生與傳播。① 需加強疫區人群對棘球蚴病的認識及相關防控知識的宣傳。② 安全的動物屠宰條件（防止給狗喂食受感染動物的臟器），同時給狗服用抗棘球蚴藥物。③ 疫苗接種。對綿羊接種Eg95疫苗，目前廣泛推薦用于阻止CE傳播，且在中國和南美已開展了此試驗[40]。然而，對于大多數CE流行國家，接種足夠數量的動物所需疫苗，其物流和成本可能會妨礙其廣泛應用。犬類疫苗接種將是控制棘球蚴病傳播的有效措施，但研究進展較為緩慢[41-42]。而且開發一種同時對犬只的CE和AE都有效的單一疫苗可能具有實用性，因該兩種疾病在北半球許多國家呈同域分布[1]。Umhang等[43]建議可投食含有疫苗的誘餌，從而中斷寄生蟲在城市、公園、農村地區的野生動物間（尤其是狐貍）的傳播。④ 采用分子生物學方法檢測環境樣品（例如土壤、污水和蔬菜）中的棘球蚴蟲卵DNA可以更好識別高危流行地區人群感染的實際途徑[1]，從而實現對棘球蚴病更有效的防控。
5 總結
棘球蚴病是一類嚴重威脅人類公共衛生安全的疾病，流行范圍廣，需要在棘球蚴病高發地區強化對其相關防護知識的宣傳，加強對牲畜驅蟲，同時注意衛生條件，避免蟲卵污染草源、水源而引發棘球蚴病的感染傳播。棘球蚴病的治療方式主要包括手術治療和藥物治療。目前抗棘球蚴病藥物主要是阿苯達唑和吡喹酮，雖然現在有較多文獻報道新型藥物和傳統醫藥治療棘球蚴病，但是其確切療效還有待進一步論證和觀察。單用藥物治療效果有限，根治需要外科手術聯合藥物治療。棘球蚴病藥物治療療程長、難度大，藥物治療期間及治療后仍需長期隨訪觀察。研發新型、強效、安全的抗棘球蚴病藥物及疫苗仍任重道遠。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：何達與吳建利為共同第一作者，共同參與文章內容的構思、文獻收集及撰寫；呂曉菊為通訊作者，參與文章最終審核。