初診時，局部晚期甲狀腺癌患者往往難以進行根治性手術，這成為目前甲狀腺癌治療的一大挑戰。隨著甲狀腺癌系統治療的不斷發展，多項研究表明，全身新輔助治療能夠使部分患者的腫瘤縮小，從而增加獲得完整切除的機會，并改善患者的預后。靶向治療作為新輔助治療的核心組成部分，發揮著重要作用。與此同時，免疫治療的潛在療效也逐漸受到關注，展現出良好的前景。筆者對局部晚期甲狀腺癌新輔助治療的研究進展及存在的問題進行了總結，并期待更多高質量的臨床研究為局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療提供更為堅實的循證依據，以拓展治療選擇的廣度。
引用本文： 張宇, 王宇. 局部晚期甲狀腺癌新輔助治療的現狀與展望. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(11): 1295-1299. doi: 10.7507/1007-9424.202410054 復制
局部晚期甲狀腺癌的定義尚未完全統一，通常是指腫瘤明顯侵犯甲狀腺周圍重要結構或器官的甲狀腺癌，涉及甲狀腺床或轉移淋巴結，侵犯周圍肌肉、神經、氣管、食管、咽、喉、頸部大血管、皮膚等組織器官。此類患者占所有甲狀腺癌病例的5%～10%，包含各種病理類型。由于解剖的特殊性，局部晚期甲狀腺癌患者可能因氣道梗阻、出血、感染等致死。近期歐洲內分泌外科醫師協會（European Society of Endocrine Surgeons，ESES）發布的共識將局部晚期甲狀腺癌分為局部進展病變、區域淋巴結轉移病變以及遠處轉移病變[1]。攻克局部晚期甲狀腺癌是提升我國甲狀腺癌整體生存率的重要研究方向。
與早期甲狀腺癌相比，局部晚期甲狀腺癌的局部復發率更高，需要更廣泛的手術干預。而由于甲狀腺及周圍組織的局部解剖特征，局部晚期甲狀腺癌的手術難度高，R0切除困難，即使能做到R0切除也會造成氣管、喉、食管等功能損毀，術后并發癥發生率高，生活質量差。近年來，研究[2]表明，新輔助治療可促使部分局部晚期甲狀腺癌患者的腫瘤縮小，從而增加手術機會，顯著改善患者的預后。然而，局部晚期甲狀腺癌新輔助治療的發展仍是較新興的領域，規范化推進治療及相關研究尤為重要。
1 新輔助治療的定義
新輔助化療的概念最早由Haagensen和Stout于1970年提出，其目的是通過全身化療縮小腫瘤，以便使原本無法手術的局部晚期乳腺癌患者有機會接受根治性手術治療。隨著各類臨床試驗的開展和新治療理念的不斷涌現，新輔助治療作為一個更為復雜的治療概念逐漸受到廣泛關注。這一治療模式從最初的單一化療逐步演變，如今已根據不同分子亞型發展出包括新輔助化療、新輔助靶向治療及新輔助免疫治療在內的多種方式，并已在很多實體瘤中形成系統化、規范化并不斷發展的治療模式。
新輔助治療的核心目標是通過多種治療方案對不可切除的腫瘤進行轉化治療，實現腫瘤降期，從而為患者重新提供根治性手術機會。對于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），在頸部實現根治及后續獲得碘治療機會則可能實現從姑息性治療到治愈性治療的模式改變。同時，這一策略還能夠較好地保留頭頸部功能。此外，根據新輔助治療的療效評估結果，可提前優化術后輔助治療的藥物選擇。對于存在潛在微小轉移灶的患者，早期實施全身治療干預亦有望帶來顯著臨床獲益。
2023年中國醫師協會外科醫師分會甲狀腺外科醫師委員會、中國研究型醫院學會甲狀腺疾病專業委員會、中國醫療保健國際交流促進會普通外科學分會、中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會聯合發布了《局部進展期甲狀腺癌新輔助治療中國專家共識》[3]，此共識對新輔助模式中治療時機、方案選擇、評估、后期治療等方面進行了詳細闡述，已成為各中心開展新輔助治療的重要參考資料。
2 局部晚期甲狀腺癌新輔助治療的研究進展
目前，局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療主要以靶向治療為主。基于特定基因突變檢測結果指導的高選擇性抑制劑和多靶點酪氨酸激酶抑制劑（multi-targeted tyrosine kinase inhibitor，mTKI）是常用的藥物選擇。前者因其特異性更高，通常能夠實現更佳的腫瘤反應率，并且伴隨較少的不良反應。Pitoia等[4]的研究納入了在5個治療中心接受新輔助治療的局部晚期甲狀腺癌患者（n=27），新輔助治療后有55%的DTC患者、33%的甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）患者以及16%的甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC）患者成功接受了手術，R0/1切除率為26%，這顯示出新輔助治療的轉化價值，但對于患者的精準選擇也需引起關注；一項來自美國及澳大利亞的多中心、非干預性的回顧性真實世界研究（n=17）[5]，納入了具有不同病理類型及分子特征的患者，接受不同的新輔助靶向治療，結果顯示了新輔助靶向治療的整體益處，該治療方式提高了手術切除率并降低了手術并發癥發生率，但也顯示了針對不同患者及不同靶點驅動藥物療效的異質性。目前，尋找新輔助治療的潛在獲益人群、開發更精準的靶向策略以及降低潛在藥物不良反應是重要的研究方向。值得關注的是，在新輔助靶向治療的基礎上，免疫治療的術前介入，尤其是在ATC中，已顯示出令人振奮的效果。放化療在新輔助治療中的作用受限于敏感性，應用較少，而靶免新輔助治療在局部晚期甲狀腺癌的轉化治療中逐漸占據更重要的地位。
2.1 以靶向藥物為基礎的新輔助治療
2.1.1 mTKI
由于血管內皮生長因子及其受體在甲狀腺癌中的高表達廣泛存在，多項研究探討了mTKI在不同病理類型甲狀腺癌中的應用。目前，對于碘難治性分化型甲狀腺癌（radioiodine refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC），侖伐替尼、索拉非尼、安羅替尼和多納非尼是國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準的4種mTKI。而在MTC中，NMPA僅批準了安羅替尼作為靶向藥物。治療初始酪氨酸激酶抑制劑的選擇取決于體細胞突變檢測的結果，在沒有可靶向突變或結果尚不可得的情況下，mTKI通常作為首選。
在新輔助治療領域，mTKI的應用仍然缺乏大規模的臨床研究，現有的多為小規模臨床研究和個案報道。侖伐替尼通常是局部晚期甲狀腺癌優先選擇的藥物[6-7]。已有多項研究[8-11]報道，初始不可切除的局部晚期甲狀腺癌患者接受侖伐替尼新輔助治療后，可轉化為可手術切除，表明侖伐替尼在DTC、MTC以及ATC中能夠有效降低腫瘤分期，從而顯著提高根治性切除的機會。作為自主研發的國產小分子mTKI，阿帕替尼和安羅替尼也已應用于局部晚期甲狀腺癌患者的新輔助治療。一項多中心、開放標簽、單組的Ⅱ期臨床試驗[12]評估了阿帕替尼術前治療局部晚期DTC患者的療效和安全性，共有14例符合入組標準的患者接受了相應治療，其中13例患者在治療后接受了手術，結果顯示客觀緩解率（objective response rate，ORR）為53.8%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為100%；84.6%的患者接受了R0手術，其余15.4%的患者進行了R1切除，提示患者可能從手術效果及其長期預后中受益。另一項相關臨床研究[13]中，共納入了13例局部進展期DTC患者，平均接受了3.5個周期的安羅替尼新輔助治療，結果ORR達到76.9%；最終有9例患者接受了手術治療，在整體患者群體中，R0/1切除率為61.5%，而在符合方案的患者群體中，R0/1切除率為72.7%。此外，索拉非尼和舒尼替尼在新輔助治療局部晚期DTC和MTC方面也有個案報道[14-15]。然而，需要注意的是，使用這些藥物也可能增加局部并發癥的風險，如瘺管形成和出血[9]。
2.1.2 BRAF特異性抑制劑
BRAFV600E突變在DTC和ATC中的發生率最高，BRAF抑制劑聯合絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）抑制劑，即BRAF/MEK抑制劑（BRAF/MEK inhibitors，BRAF/MEKi）革新了ATC的治療，為這一之前不可治愈的疾病帶來了更好的預后[16]。ATC通常進展迅速，傳統治療敏感性差，但BRAFV600E突變ATC（BRAF V600E-variant anaplastic thyroid cancer，BRAFv-ATC）對靶向治療的反應顯著且迅速。MD Anderson腫瘤中心的研究中，6例接受達拉非尼聯合曲美替尼新輔助治療的局部晚期BRAFv-ATC患者，均達到R0、R1切除，術后予以放療加靶向治療維持治療，在短期隨訪中，6個月總生存率為100%，12個月總生存率為 83%，無局部復發，顯示了新輔助治療對局部晚期BRAFv-ATC的轉化潛力和應用價值[17-18]。盡管美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[19]僅建議對邊緣可切除的患者采取新輔助治療策略，但最新數據[20]表明，曾經無法切除的甲狀腺癌新輔助治療轉化后成功實現了R0切除。這些結果表明，BRAF/MEKi聯合使用在局部晚期ATC患者的新輔助治療中具有令人矚目的前景。
2.1.3 RET特異性抑制劑
RET基因突變也是甲狀腺癌常見的突變位點之一。在甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）中，有10%～20%的患者存在RET基因融合或重排，而在MTC中，RET基因突變的發生率高達50%～70%[21-22]。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批準塞普替尼（selpercatinib）和普拉替尼（pralsetinib）用于RET融合陽性DTC和RET突變MTC患者。在ARROW試驗[23]中，接受普拉替尼治療的9例晚期甲狀腺癌患者的緩解率達到89%。近期復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸外科報道了2例使用普拉替尼新輔助治療RET突變的PTC患者案例[24]。該2例局部晚期PTC患者接受了每日400 mg的普拉替尼治療，以期縮小腫瘤并增加R0切除的機會。這2例具有RET融合特征的PTC患者在接受4個月的普拉替尼新輔助治療后，成功完成了R0切除且沒有出現嚴重手術并發癥，顯示了普拉替尼作為RET融合PTC新輔助治療藥物的潛力。
2.2 以免疫治療為基礎的新輔助治療
免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在多種腫瘤的治療中取得了令人振奮的效果。這些藥物通過阻斷特定的細胞表面受體，促進T淋巴細胞識別并攻擊源自腫瘤細胞的抗原。然而，免疫治療在新輔助治療中的作用仍處于探索階段，通常與靶向治療聯合應用，但相關的臨床試驗報道相對較少。
對于程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）表達強陽性的局部晚期甲狀腺癌，特別是ATC患者，可以考慮應用相應的抑制劑進行治療[25]。免疫治療與BRAF/MEKi聯合使用可能比單獨使用BRAF/MEKi更具療效潛力。今年公布的1項研究[26]探討了達拉菲尼和曲美替尼聯合帕姆單抗（pembrolizumab）作為局部晚期BRAFv-ATC患者新輔助治療藥物的效果：在新輔助治療組的23例患者中，中位總生存期（median overall sur- vival，mOS）最長為63.0個月 ［（95%CI：（15.5，110.5）個月］，有32.4%的患者出現了免疫相關不良事件。
意大利研究中心[27]近期報道了1例BRAFv-ATC患者接受了侖伐替尼聯合帕博利珠單抗（pembrolizumab）的新輔助治療結果。侖伐替尼以每日14 mg的劑量開始，帕博利珠單抗則按照標準方案（每3周200 mg）給藥。經過1個月治療后，患者獲得了R0切除腫瘤的機會[27]。一項單臂Ⅱ期研究[28]評估了索凡替尼聯合程序性死亡受體-1在局部晚期DTC 患者中的新輔助療效，結果顯示ORR為55.6%，10例患者中有7例患者接受了手術，均實現了R0切除。
2.3 以化療為基礎的新輔助治療
DTC和MTC對化療不敏感，新輔助化療在局部晚期DTC和MTC中的療效尚未得到肯定結論。紫杉醇是ATC化療的常用藥物，據報道[29]對局部晚期ATC可能有效減輕腫瘤負荷，并為進一步的根治性手術提供可能性。在一項納入50例ATC患者的日本Ⅱ期研究[29]中，接受紫杉醇轉化治療后獲得根治性切除的8例患者的mOS為7.6個月，顯著長于無法手術的患者（mOS為5.4個月），紫杉醇的ORR為23%。2024年，Yamazaki等[30]的研究評估了使用紫杉醇作為新輔助治療ATC患者的治療結果：在接受紫杉醇治療后進行手術的患者中，mOS為14.7個月，明顯優于未進行手術患者，紫杉醇的ORR為31%。此外，4例Ⅳ B期患者在接受紫杉醇治療后成功進行了根治性手術。尋找預測紫杉醇治療反應的標志物對于改善切除率和預后至關重要。
3 部分治療經驗
局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療應與晚期甲狀腺癌管理一樣，基于多學科治療團隊（multi- disciplinary team，MDT）進行綜合評估、術前轉化治療、手術、后續治療及隨訪。盡管新輔助治療，尤其是靶向治療在局部晚期甲狀腺癌的術前轉化中顯示出良好的潛力，但多數臨床決策仍需更高級別的循證依據來指導，特別是在適應證把握和患者治療獲益預測評估方面。筆者認為，新輔助靶向治療應優先應用于癥狀明顯、快速進展甚至危及生命的局部晚期甲狀腺癌患者。目前尚無明確共識來確定最佳一線治療方案，通常應在可行的情況下根據特定基因突變或信號通路異常來進行決策，并根據藥物可用性、患者的主要治療目標、潛在不良反應以及患者的反應進行個體化動態調整。在MDT背景下，何時啟動或終止治療、治療相關副作用的潛在耐受性以及患者的癥狀承受度，均需臨床醫生與患者進行充分溝通。這對于促進患者的治療獲益至關重要，切忌采用“一刀切”的臨床管理模式。腫瘤的可切除性評估貫穿于整個診療過程，需在治療的各個階段進行多次評估。頸部CT應特別關注腫瘤對鄰近血管、呼吸道及消化道的潛在侵犯情況，以及各個區域淋巴結的轉移和外侵狀況[31]；必要時，可結合MRI、喉鏡、氣管鏡、食管鏡、食管造影等檢查，以進一步明確局部受累情況[32-33]。通常建議每2個周期進行1次可切除性評估，以選擇最佳的手術時機，平衡系統治療的獲益與并發癥風險，并充分考慮耐藥的可能性。如經MDT討論計劃進行手術治療，需同時規劃后續輔助治療，以確保包括ATC在內的高危患者在各個治療環節中能夠緊密銜接，從而提高治療效果和生存率。新輔助治療后接受手術的局部晚期甲狀腺癌患者，術后是否需要進行靶向或免疫輔助治療，目前尚存在爭議。對于ATC 或低分化甲狀腺癌，多數情況下仍建議進行輔助治療；而對于DTC患者，則需根據同位素治療效果及其他高危因素進行綜合評估，高危患者需接受輔助治療，但由于循證醫學證據較少，輔助治療方案及其持續時間尚未明確。
4 展望
局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療仍是一個新興的研究領域。在其他腫瘤類型（如乳腺癌、結腸癌、胰腺癌和胃腸道間質瘤）中的新輔助治療經驗表明，新輔助治療策略在提高手術切除的可行性和減少廣泛腫瘤切除所致的手術并發癥方面具有顯著效果。然而，與其他腫瘤的治療模式相比，甲狀腺癌的整體治療尚未形成規范化、系統化的精準治療體系。局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療也尚未形成成熟、系統的治療模式，仍存在爭議。對于新輔助體系建設、治療指征、分子檢測指導的藥物個體化選擇、新輔助治療后的手術時機及范圍、后續治療等方面，仍有待在臨床經驗豐富的甲狀腺癌MDT框架下，結合精心設計的臨床試驗和轉化基礎研究進一步探索，以推動甲狀腺癌精準綜合治療的進展。
重要聲明
利益沖突聲明：本文所有作者已閱讀并理解《中國普外基礎與臨床雜志》的相關政策聲明，我們聲明不存在任何相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張宇撰寫文稿，王宇審閱和修改內容。
局部晚期甲狀腺癌的定義尚未完全統一，通常是指腫瘤明顯侵犯甲狀腺周圍重要結構或器官的甲狀腺癌，涉及甲狀腺床或轉移淋巴結，侵犯周圍肌肉、神經、氣管、食管、咽、喉、頸部大血管、皮膚等組織器官。此類患者占所有甲狀腺癌病例的5%～10%，包含各種病理類型。由于解剖的特殊性，局部晚期甲狀腺癌患者可能因氣道梗阻、出血、感染等致死。近期歐洲內分泌外科醫師協會（European Society of Endocrine Surgeons，ESES）發布的共識將局部晚期甲狀腺癌分為局部進展病變、區域淋巴結轉移病變以及遠處轉移病變[1]。攻克局部晚期甲狀腺癌是提升我國甲狀腺癌整體生存率的重要研究方向。
與早期甲狀腺癌相比，局部晚期甲狀腺癌的局部復發率更高，需要更廣泛的手術干預。而由于甲狀腺及周圍組織的局部解剖特征，局部晚期甲狀腺癌的手術難度高，R0切除困難，即使能做到R0切除也會造成氣管、喉、食管等功能損毀，術后并發癥發生率高，生活質量差。近年來，研究[2]表明，新輔助治療可促使部分局部晚期甲狀腺癌患者的腫瘤縮小，從而增加手術機會，顯著改善患者的預后。然而，局部晚期甲狀腺癌新輔助治療的發展仍是較新興的領域，規范化推進治療及相關研究尤為重要。
1 新輔助治療的定義
新輔助化療的概念最早由Haagensen和Stout于1970年提出，其目的是通過全身化療縮小腫瘤，以便使原本無法手術的局部晚期乳腺癌患者有機會接受根治性手術治療。隨著各類臨床試驗的開展和新治療理念的不斷涌現，新輔助治療作為一個更為復雜的治療概念逐漸受到廣泛關注。這一治療模式從最初的單一化療逐步演變，如今已根據不同分子亞型發展出包括新輔助化療、新輔助靶向治療及新輔助免疫治療在內的多種方式，并已在很多實體瘤中形成系統化、規范化并不斷發展的治療模式。
新輔助治療的核心目標是通過多種治療方案對不可切除的腫瘤進行轉化治療，實現腫瘤降期，從而為患者重新提供根治性手術機會。對于分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC），在頸部實現根治及后續獲得碘治療機會則可能實現從姑息性治療到治愈性治療的模式改變。同時，這一策略還能夠較好地保留頭頸部功能。此外，根據新輔助治療的療效評估結果，可提前優化術后輔助治療的藥物選擇。對于存在潛在微小轉移灶的患者，早期實施全身治療干預亦有望帶來顯著臨床獲益。
2023年中國醫師協會外科醫師分會甲狀腺外科醫師委員會、中國研究型醫院學會甲狀腺疾病專業委員會、中國醫療保健國際交流促進會普通外科學分會、中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會聯合發布了《局部進展期甲狀腺癌新輔助治療中國專家共識》[3]，此共識對新輔助模式中治療時機、方案選擇、評估、后期治療等方面進行了詳細闡述，已成為各中心開展新輔助治療的重要參考資料。
2 局部晚期甲狀腺癌新輔助治療的研究進展
目前，局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療主要以靶向治療為主。基于特定基因突變檢測結果指導的高選擇性抑制劑和多靶點酪氨酸激酶抑制劑（multi-targeted tyrosine kinase inhibitor，mTKI）是常用的藥物選擇。前者因其特異性更高，通常能夠實現更佳的腫瘤反應率，并且伴隨較少的不良反應。Pitoia等[4]的研究納入了在5個治療中心接受新輔助治療的局部晚期甲狀腺癌患者（n=27），新輔助治療后有55%的DTC患者、33%的甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）患者以及16%的甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC）患者成功接受了手術，R0/1切除率為26%，這顯示出新輔助治療的轉化價值，但對于患者的精準選擇也需引起關注；一項來自美國及澳大利亞的多中心、非干預性的回顧性真實世界研究（n=17）[5]，納入了具有不同病理類型及分子特征的患者，接受不同的新輔助靶向治療，結果顯示了新輔助靶向治療的整體益處，該治療方式提高了手術切除率并降低了手術并發癥發生率，但也顯示了針對不同患者及不同靶點驅動藥物療效的異質性。目前，尋找新輔助治療的潛在獲益人群、開發更精準的靶向策略以及降低潛在藥物不良反應是重要的研究方向。值得關注的是，在新輔助靶向治療的基礎上，免疫治療的術前介入，尤其是在ATC中，已顯示出令人振奮的效果。放化療在新輔助治療中的作用受限于敏感性，應用較少，而靶免新輔助治療在局部晚期甲狀腺癌的轉化治療中逐漸占據更重要的地位。
2.1 以靶向藥物為基礎的新輔助治療
2.1.1 mTKI
由于血管內皮生長因子及其受體在甲狀腺癌中的高表達廣泛存在，多項研究探討了mTKI在不同病理類型甲狀腺癌中的應用。目前，對于碘難治性分化型甲狀腺癌（radioiodine refractory differentiated thyroid cancer，RAIR-DTC），侖伐替尼、索拉非尼、安羅替尼和多納非尼是國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準的4種mTKI。而在MTC中，NMPA僅批準了安羅替尼作為靶向藥物。治療初始酪氨酸激酶抑制劑的選擇取決于體細胞突變檢測的結果，在沒有可靶向突變或結果尚不可得的情況下，mTKI通常作為首選。
在新輔助治療領域，mTKI的應用仍然缺乏大規模的臨床研究，現有的多為小規模臨床研究和個案報道。侖伐替尼通常是局部晚期甲狀腺癌優先選擇的藥物[6-7]。已有多項研究[8-11]報道，初始不可切除的局部晚期甲狀腺癌患者接受侖伐替尼新輔助治療后，可轉化為可手術切除，表明侖伐替尼在DTC、MTC以及ATC中能夠有效降低腫瘤分期，從而顯著提高根治性切除的機會。作為自主研發的國產小分子mTKI，阿帕替尼和安羅替尼也已應用于局部晚期甲狀腺癌患者的新輔助治療。一項多中心、開放標簽、單組的Ⅱ期臨床試驗[12]評估了阿帕替尼術前治療局部晚期DTC患者的療效和安全性，共有14例符合入組標準的患者接受了相應治療，其中13例患者在治療后接受了手術，結果顯示客觀緩解率（objective response rate，ORR）為53.8%，疾病控制率（disease control rate，DCR）為100%；84.6%的患者接受了R0手術，其余15.4%的患者進行了R1切除，提示患者可能從手術效果及其長期預后中受益。另一項相關臨床研究[13]中，共納入了13例局部進展期DTC患者，平均接受了3.5個周期的安羅替尼新輔助治療，結果ORR達到76.9%；最終有9例患者接受了手術治療，在整體患者群體中，R0/1切除率為61.5%，而在符合方案的患者群體中，R0/1切除率為72.7%。此外，索拉非尼和舒尼替尼在新輔助治療局部晚期DTC和MTC方面也有個案報道[14-15]。然而，需要注意的是，使用這些藥物也可能增加局部并發癥的風險，如瘺管形成和出血[9]。
2.1.2 BRAF特異性抑制劑
BRAFV600E突變在DTC和ATC中的發生率最高，BRAF抑制劑聯合絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MEK）抑制劑，即BRAF/MEK抑制劑（BRAF/MEK inhibitors，BRAF/MEKi）革新了ATC的治療，為這一之前不可治愈的疾病帶來了更好的預后[16]。ATC通常進展迅速，傳統治療敏感性差，但BRAFV600E突變ATC（BRAF V600E-variant anaplastic thyroid cancer，BRAFv-ATC）對靶向治療的反應顯著且迅速。MD Anderson腫瘤中心的研究中，6例接受達拉非尼聯合曲美替尼新輔助治療的局部晚期BRAFv-ATC患者，均達到R0、R1切除，術后予以放療加靶向治療維持治療，在短期隨訪中，6個月總生存率為100%，12個月總生存率為 83%，無局部復發，顯示了新輔助治療對局部晚期BRAFv-ATC的轉化潛力和應用價值[17-18]。盡管美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[19]僅建議對邊緣可切除的患者采取新輔助治療策略，但最新數據[20]表明，曾經無法切除的甲狀腺癌新輔助治療轉化后成功實現了R0切除。這些結果表明，BRAF/MEKi聯合使用在局部晚期ATC患者的新輔助治療中具有令人矚目的前景。
2.1.3 RET特異性抑制劑
RET基因突變也是甲狀腺癌常見的突變位點之一。在甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）中，有10%～20%的患者存在RET基因融合或重排，而在MTC中，RET基因突變的發生率高達50%～70%[21-22]。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批準塞普替尼（selpercatinib）和普拉替尼（pralsetinib）用于RET融合陽性DTC和RET突變MTC患者。在ARROW試驗[23]中，接受普拉替尼治療的9例晚期甲狀腺癌患者的緩解率達到89%。近期復旦大學附屬腫瘤醫院頭頸外科報道了2例使用普拉替尼新輔助治療RET突變的PTC患者案例[24]。該2例局部晚期PTC患者接受了每日400 mg的普拉替尼治療，以期縮小腫瘤并增加R0切除的機會。這2例具有RET融合特征的PTC患者在接受4個月的普拉替尼新輔助治療后，成功完成了R0切除且沒有出現嚴重手術并發癥，顯示了普拉替尼作為RET融合PTC新輔助治療藥物的潛力。
2.2 以免疫治療為基礎的新輔助治療
免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在多種腫瘤的治療中取得了令人振奮的效果。這些藥物通過阻斷特定的細胞表面受體，促進T淋巴細胞識別并攻擊源自腫瘤細胞的抗原。然而，免疫治療在新輔助治療中的作用仍處于探索階段，通常與靶向治療聯合應用，但相關的臨床試驗報道相對較少。
對于程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1）表達強陽性的局部晚期甲狀腺癌，特別是ATC患者，可以考慮應用相應的抑制劑進行治療[25]。免疫治療與BRAF/MEKi聯合使用可能比單獨使用BRAF/MEKi更具療效潛力。今年公布的1項研究[26]探討了達拉菲尼和曲美替尼聯合帕姆單抗（pembrolizumab）作為局部晚期BRAFv-ATC患者新輔助治療藥物的效果：在新輔助治療組的23例患者中，中位總生存期（median overall sur- vival，mOS）最長為63.0個月 ［（95%CI：（15.5，110.5）個月］，有32.4%的患者出現了免疫相關不良事件。
意大利研究中心[27]近期報道了1例BRAFv-ATC患者接受了侖伐替尼聯合帕博利珠單抗（pembrolizumab）的新輔助治療結果。侖伐替尼以每日14 mg的劑量開始，帕博利珠單抗則按照標準方案（每3周200 mg）給藥。經過1個月治療后，患者獲得了R0切除腫瘤的機會[27]。一項單臂Ⅱ期研究[28]評估了索凡替尼聯合程序性死亡受體-1在局部晚期DTC 患者中的新輔助療效，結果顯示ORR為55.6%，10例患者中有7例患者接受了手術，均實現了R0切除。
2.3 以化療為基礎的新輔助治療
DTC和MTC對化療不敏感，新輔助化療在局部晚期DTC和MTC中的療效尚未得到肯定結論。紫杉醇是ATC化療的常用藥物，據報道[29]對局部晚期ATC可能有效減輕腫瘤負荷，并為進一步的根治性手術提供可能性。在一項納入50例ATC患者的日本Ⅱ期研究[29]中，接受紫杉醇轉化治療后獲得根治性切除的8例患者的mOS為7.6個月，顯著長于無法手術的患者（mOS為5.4個月），紫杉醇的ORR為23%。2024年，Yamazaki等[30]的研究評估了使用紫杉醇作為新輔助治療ATC患者的治療結果：在接受紫杉醇治療后進行手術的患者中，mOS為14.7個月，明顯優于未進行手術患者，紫杉醇的ORR為31%。此外，4例Ⅳ B期患者在接受紫杉醇治療后成功進行了根治性手術。尋找預測紫杉醇治療反應的標志物對于改善切除率和預后至關重要。
3 部分治療經驗
局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療應與晚期甲狀腺癌管理一樣，基于多學科治療團隊（multi- disciplinary team，MDT）進行綜合評估、術前轉化治療、手術、后續治療及隨訪。盡管新輔助治療，尤其是靶向治療在局部晚期甲狀腺癌的術前轉化中顯示出良好的潛力，但多數臨床決策仍需更高級別的循證依據來指導，特別是在適應證把握和患者治療獲益預測評估方面。筆者認為，新輔助靶向治療應優先應用于癥狀明顯、快速進展甚至危及生命的局部晚期甲狀腺癌患者。目前尚無明確共識來確定最佳一線治療方案，通常應在可行的情況下根據特定基因突變或信號通路異常來進行決策，并根據藥物可用性、患者的主要治療目標、潛在不良反應以及患者的反應進行個體化動態調整。在MDT背景下，何時啟動或終止治療、治療相關副作用的潛在耐受性以及患者的癥狀承受度，均需臨床醫生與患者進行充分溝通。這對于促進患者的治療獲益至關重要，切忌采用“一刀切”的臨床管理模式。腫瘤的可切除性評估貫穿于整個診療過程，需在治療的各個階段進行多次評估。頸部CT應特別關注腫瘤對鄰近血管、呼吸道及消化道的潛在侵犯情況，以及各個區域淋巴結的轉移和外侵狀況[31]；必要時，可結合MRI、喉鏡、氣管鏡、食管鏡、食管造影等檢查，以進一步明確局部受累情況[32-33]。通常建議每2個周期進行1次可切除性評估，以選擇最佳的手術時機，平衡系統治療的獲益與并發癥風險，并充分考慮耐藥的可能性。如經MDT討論計劃進行手術治療，需同時規劃后續輔助治療，以確保包括ATC在內的高危患者在各個治療環節中能夠緊密銜接，從而提高治療效果和生存率。新輔助治療后接受手術的局部晚期甲狀腺癌患者，術后是否需要進行靶向或免疫輔助治療，目前尚存在爭議。對于ATC 或低分化甲狀腺癌，多數情況下仍建議進行輔助治療；而對于DTC患者，則需根據同位素治療效果及其他高危因素進行綜合評估，高危患者需接受輔助治療，但由于循證醫學證據較少，輔助治療方案及其持續時間尚未明確。
4 展望
局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療仍是一個新興的研究領域。在其他腫瘤類型（如乳腺癌、結腸癌、胰腺癌和胃腸道間質瘤）中的新輔助治療經驗表明，新輔助治療策略在提高手術切除的可行性和減少廣泛腫瘤切除所致的手術并發癥方面具有顯著效果。然而，與其他腫瘤的治療模式相比，甲狀腺癌的整體治療尚未形成規范化、系統化的精準治療體系。局部晚期甲狀腺癌的新輔助治療也尚未形成成熟、系統的治療模式，仍存在爭議。對于新輔助體系建設、治療指征、分子檢測指導的藥物個體化選擇、新輔助治療后的手術時機及范圍、后續治療等方面，仍有待在臨床經驗豐富的甲狀腺癌MDT框架下，結合精心設計的臨床試驗和轉化基礎研究進一步探索，以推動甲狀腺癌精準綜合治療的進展。
重要聲明
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作者貢獻聲明：張宇撰寫文稿，王宇審閱和修改內容。