放射性碘-131（radioiodine-131，131I）治療是分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）術后經典的靶向治療手段。基于DTC腫瘤細胞在一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細胞表達鈉碘同向轉運體（sodium iodide symporter，NIS）的功能，131I引入人體后可被DTC細胞特異性攝取，其發射的γ射線有助于核醫學顯像在體內探測殘余甲狀腺組織及DTC病灶，而其發射的β射線將會對上述探測靶區實施精準打擊。通過131I這種診療一體化（theranostic）手段，可有效改善具有攝碘功能殘留/復發/轉移性病灶DTC患者的無進展生存、疾病特異性生存及總生存，并有助于降低高危患者的復發風險。然而，與131I“精準化”治療理念相比，臨床實踐過程中，131I治療前評估、治療劑量制定、治療后療效評價等環節仍欠精細化，未能真正展現出131I診療一體化的優勢。近年來，隨著循證醫學證據的增加，131I治療在診療理念、治療前風險分層、治療后動態評估、患者全程管理等方面不斷更新與細化，以發揮131I精準診療的優勢，筆者就上述內容及其更新作一簡述。
引用本文： 張騰, 李嬌, 林巖松. 分化型甲狀腺癌131I治療簡述與展望. 中國普外基礎與臨床雜志, 2024, 31(11): 1300-1306. doi: 10.7507/1007-9424.202405028 復制
放射性碘-131（radioiodine-131，131I）治療是分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）術后經典的靶向治療手段。其主要分子生物學基礎是基于DTC腫瘤細胞在一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細胞表達鈉碘同向轉運體（sodium iodide symporter，NIS）的功能。然而，與131I“精準化”治療理念相比，臨床實踐過程中，在131I治療前評估、治療劑量制定、治療后療效評價等環節仍欠精細化。近年來，隨著循證醫學證據的增加，131I治療在診療理念、治療前風險分層、治療后動態評估、患者全程管理等方面不斷更新與細化，進而助力131I精準診療，筆者就相關內容更新作如下綜述。
1 131I診療一體化理念及其在DTC診療中的意義
DTC主要包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）和甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid cancer，FTC），其治療手段包括手術、術后131I治療和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療。其中，131I治療為DTC術后輔助治療的重要組成部分，自20世紀40年代應用至今已80余年，是最早的腫瘤放射性靶向治療手段。
碘是甲狀腺合成甲狀腺激素的原料之一，131I與碘元素有相同的化學性質，所以131I可被甲狀腺濾泡細胞基底膜上的NIS經逆濃度梯度及電化學梯度主動轉運進入正常甲狀腺濾泡細胞及保留部分濾泡細胞功能的DTC細胞內。131I以口服方式引入人體后，以上述方式被DTC細胞上的NIS特異性攝取，通過發射的γ射線進行核醫學功能顯像，如在SPECT/CT（單光子發射計算機斷層成像技術）進行的131I全身顯像（post-therapeutical 131I wholebody scan，Rx-WBS）及局部斷層顯像。其目的是在體內定位攝碘的殘余甲狀腺及轉移性DTC病灶的分布，這使131I治療前治療靶點探測、預測療效和相關不良反應成為可能；同時，131I發射的β射線將會對上述探測靶區實施精準打擊。簡便的口服方式、NIS生物靶向、適中的物理半衰期（8 d）和較短的平均射程（0.8 mm），使131I在DTC的治療中具有簡便、精準化、長時程、直擊腫瘤單鏈或雙鏈DNA的致死性殺瘤優勢。而這種兼顧診斷與治療于一體的特征被稱為“診療一體化（theranostics）”，近年來131I在DTC診治中的這種獨特優勢日益受到重視。利用診斷性131I全身顯像（diagnostic 131I wholebody scan，Dx-WBS）有助于131I治療前精準可視化評估、治療計劃制定和DTC術后及任意時間動態風險評估，從而助力DTC術后全程管理。目前，這種診療一體化理念正在被納入131I治療前評估及決策體系[1-2]。
2 131I治療前風險分層的細化
2.1 TNM分期及復發風險分層的優化
DTC術后評估是已行甲狀腺全切除/近全切除術患者是否進行131I治療的重要步驟。該評估主要整合包括TNM分期（死亡風險）、復發風險和實時動態評估在內的三重風險評估體系。
目前，臨床最常使用的分期體系是由美國癌癥聯合委員會（the American Joint Committee on Cancer，AJCC）和國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）聯合制定的TNM分期，旨在基于術后病理學參數和年齡評估癌癥相關死亡風險。在2009年美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南推薦的第7版TNM分層中首要評估因素包括：病理分型、年齡、腫瘤大小、甲狀腺外侵犯情況、淋巴結是否受累、是否存在遠處轉移病灶；在隨后2015年ATA指南推薦的第8版TNM分期中，進一步增加若干次要因素來優化分期，確診年齡的界值點從45歲上調至55歲也有助于進一步精確TNM分期[3-5]。但在上述主要評估因素中并未兼顧術后血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）這一監測疾病狀態的靈敏指標，以及探查甲狀腺殘留及可疑復發/轉移病灶的Dx-WBS的作用。
針對DTC這類進展相對緩慢、生存期較長的惡性腫瘤，僅關注死亡風險是不全面的，更應側重評估腫瘤的復發風險。ATA指南在2009年首次引入了復發風險分層的理念，并在2015版的指南中對其進行了完善。在此基礎上，復發風險分層引入了更多影響因素，如受累淋巴結的大小、位置、數量、取樣數量，淋巴結外侵犯情況，血管侵犯情況、BRAFV600E基因突變等分子特征，進一步細化了患者的復發風險評估，將其分為低、中、高3個等級，相應的預估復發風險分別約為<5%、5%～20%和>20%，根據這一分層系統指導131I治療決策[2-5]。
綜上，雖然次要危險因素可以在臨床上用于修改AJCC第8版和ATA初始風險分層風險估計，但這些風險的修改相對較小，不會改變AJCC的預后階段，并且很少改變ATA復發風險分層。盡管有些中危患者在分層上會有所升降，但這些權重因素的影響相對較小，通常不會對患者的TNM分期和復發風險分層造成根本性的改變。同樣，2015版ATA指南也指出，新加入的變量所帶來的額外獲益尚未明確[3]。
2.2 分子特征在精細化風險評估體系中的作用
隨著分子生物學技術日新月異的進展及對甲狀腺癌演進機制的深入探索，一些基因突變與DTC侵襲性、復發、死亡風險及攝碘特征的關系日漸清晰[5-9]。在攝碘特征方面，BRAFV600E和TERT啟動子突變通常與DTC病灶的攝碘能力變差密切相關。筆者課題組以往的系列研究顯示，相較于BRAF野生組，BRAFV600E突變型DTC肺轉移灶的不攝碘率明顯增高（84.2% vs 5.6%）[9]；而相較于單獨BRAFV600E突變者，TERT啟動子突變出現碘難治性比例更高（100% vs 63.64%），其中TERT與BRAFV600E突變并存時更與轉移灶初始不攝碘，即更早出現碘難治特性特征密切相關[10]。通過擴大包括RAS、RET等融合變異基因在內的遺傳學特征檢測范圍后，筆者課題組進一步發現，存在RAS或RET融合突變的DTC患者通常保持著較好的攝碘能力（RAS：95.5%，RET：79.3%），但仍有部分患者在治療初期便出現了碘難治的現象，這部分RAS碘難治性突變者常伴有TERT啟動子突變等促進甲狀腺癌進展的重要晚期基因突變事件[11-15]；而相較于RAS突變，RET突變則更早且獨立呈現侵襲性及131I抵抗特征。對于伴有RAS、RET等這類基因突變特征的患者，應更加關注131I治療效果的評價，因為良好的攝碘能力可能會掩蓋潛在的侵襲性，導致重復治療的風險增加而療效有限。部分RET突變表現為碘難治現象，表明其潛在的腫瘤侵襲性可能更強。目前，分子特征已逐漸整合至DTC的診療決策尤其是131I治療決策中，這可以從最近發表的核醫學與分子影像學協會（Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，SNMMI）、歐洲核醫學協會（European Association of Nuclear Medicine，EANM）的指南中得到體現，有關不同病理分型DTC的分子特征及其攝碘特征詳見表1[16]。
表1
2022版SNMMI/EANM實踐指南中DTC的基因與攝碘能力
3 131I治療動態評估
3.1 治療前動態評估
在131I治療決策時，實時動態評估的作用不容小覷。需要指出的是，TNM分期主要基于術中及術后短期內獲得的病理資料，進行單一時間點的靜態評估，但其并不能體現手術等前期干預治療的效果，而隨著治療的進行和時間的推移，腫瘤復發風險和特異性死亡率可能發生變化；因此，更應關注實時的疾病狀態[16]。AJCC亦建議，在初次手術治療后4個月內的術前、術中和術后的臨床及病理指標，都應當納入到TNM分期和復發風險評估中來[3]。后續是否需要131I治療，也都是基于這些風險分層來決定的。通過整合血清學和影像學結果，可實時動態監測DTC病灶是否存在復發風險，這對于術后靜態的病理學特征是一個重要的補充。值得注意的是，2019年歐洲腫瘤內科協會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南在131I治療劑量決策部分，雖然考慮了風險分層因素，但并未充分強調動態評估的重要性[17]。相比之下，ATA、EANM、美國SNMMI和歐洲甲狀腺學會（European Thyroid Association，ETA）4個學會聯合發布的專家共識則強調了“實時動態評估”在確定131I治療策略中的關鍵作用—不論初始復發風險如何，若血清學、影像學或功能顯像提示病灶存在，應選擇針對實時確認的病灶進行大劑量清灶治療；反之，若經實時評估無明確病灶者，應視情況選擇直接TSH抑制治療、清甲治療或輔助治療[18]。在2021年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）發布的《分化型甲狀腺癌術后131I治療前評估專家共識》及2022年中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會（Chinese Anti-Cancer Association，CACA）發布的甲狀腺癌整合診治指南也敘述了動態評估在131I治療目的決策和劑量選擇中的重要性，并推薦了清甲治療、輔助治療和清灶治療的劑量范圍[2, 4]。實時動態評估能夠及時調整DTC的分期和復發風險分層，有助于更準確地制定后續的隨訪和治療計劃，從而為患者提供個性化治療。
在131I治療前的精細化評估中，Dx-WBS可能有助于及時預估131I治療的療效，并可能因發現之前未發現的攝碘性轉移灶而提高風險分層，避免后續131I治療不足。此外，對于評估為高風險的患者，Dx-WBS有可能降低風險分層，從而避免過度治療。近期，筆者課題組針對中危DTC患者實時動態研究的結果[19]亦表明，若術后無疾病證據，且手術反應為良好（excellent response，ER）或僅由少量殘余甲狀腺組織分泌的Tg導致的療效反應不確定（indeterminate response，IDR）者，可直接進行TSH抑制治療，從而減少不必要的131I治療和輻射暴露。目前，關于Dx?WBS的應用仍有爭議，有研究者[20]認為Dx-WBS診斷性劑量的131I可能導致治療時病灶攝取減少，即“頓抑”現象，進而可能影響清甲或清灶治療的成功率。但多項大樣本回顧性研究提示，Dx?WBS并未影響DTC患者的清甲成功率及預后，且并未對131I治療療效及遠期臨床預后產生不利影響[21]。有關劑量學研究[5, 22]亦表明，所謂的“頓抑”現象更可能是由于Dx?WBS的診斷性劑量對部分病灶產生的消融作用。因此，在131I治療前精細化評估中，Dx-WBS可能起到及時預估后續131I治療療效的作用，避免治療不足或過度。
因此，在131I治療前，不應僅考慮TNM分期及復發風險分層，還應進行血清學和影像學的檢查，實時動態評估治療反應，從以上三重風險了解疾病狀態，輔助治療決策，助力131I治療的個體化和精準化。
3.2 131I治療后療效評估及其指標
在大多數指南中，對初始131I治療的療效反應進行了分類，目前最常用的是2015版ATA指南中的分類：ER、IDR、血清學療效不滿意（biochemical incomplete response，BIR）、結構性療效不滿意（structural incomplete response，SIR）。上述4種療效指標對131I初始治療后的評估非常有幫助，可實時動態監測疾病轉歸情況，及時調整DTC風險分層及后續的隨訪和治療方案。但這種療效反應評估體系針對結構性病灶的SIR患者的評估仍欠精細化，如果患者未達到病灶消失，則患者將被持續劃歸為SIR而無法細化反映其治療緩解或進展。因此，客觀準確反映131I治療療效反應的指標仍有待完善，除上述療效反應評價標準外，還可參考其他客觀指標，如解剖學檢查、功能成像、血清學Tg水平等指標。
與Dx?WBS相比，Rx?WBS對隱匿性病變的檢測率更高，有10%～26%患者的后續治療策略發生了改變[23-24]。在國內外各項指南中，Dx?WBS及Rx?WBS被作為評估病灶攝碘能力的關鍵指標，并納入動態治療反應評估體系，旨在預測131I治療療效、判斷DTC病灶的攝碘能力，并指導再次131I治療決策。此外，若Rx-WBS提示碘攝取減少，還應警惕DTC失分化的可能性。針對DTC失分化的情況，國內外指南建議可通過FDG（氟脫氧葡萄糖）PET/CT成像來評估，該成像反映了腫瘤的糖酵解活性及失分化程度。
2022年CACA指南[2]以及國內外各大指南明確指出，血清學評估中，Tg、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibodies，TgAb）和TSH是關鍵的療效評估指標。在TSH抑制狀態下，若Tg水平呈上升趨勢，則表明疾病持續或存在復發的風險。相反，若術后Tg水平極低且沒有TgAb的干擾，復發的風險則會顯著降低。Tg預測復發或轉移的能力會受到TSH水平、手術方法、殘留甲狀腺的大小以及其他治療因素的影響；因此，連續動態監測有助于區分殘留甲狀腺組織與可疑的復發或轉移病灶。當TgAb陽性時，Tg水平的檢測會受到顯著影響，因此需要監測TgAb的變化趨勢，以輔助評估疾病狀態。由于Tg和TgAb均受TSH水平的影響，因此應同時監測TSH的變化。
4 放射性碘治療的未來趨勢及全程管理
4.1 α發射體治療DTC的前景
131I作為β發射體放射性核素治療DTC以來的80年間，人們在看到其療效的同時也看到了不足，即，部分轉移性DTC患者即使經過131I治療仍會出現疾病進展的碘難治性狀態（RAI-refractory，RAIR），這一方面提示了病灶失分化特征，另一方面也提示131I這樣的β發射體放射性核素對病灶的致死性殺瘤力度不足。因此，近年來人們開始尋找更加強有力的可用于DTC治療的放射性核素，與131I同屬鹵族元素的211砹（211At）正逐漸受到關注[25]。211At的化學性質與碘相似，亦可通過NIS被DTC細胞或殘余甲狀腺腺體特異性攝取，與131I發射的β射線相比，211At發射的α射線則具有更高的線性能量傳遞，約為β射線的100倍，產生足以導致DNA雙鏈斷裂的致死性殺瘤效應，同時由于其射程短，為10～15 μm，僅為幾個細胞直徑長，而對周圍正常組織的損害極少。在前期實驗研究中，211At在DTC臨床前實驗研究中展現出較好的治療效果，顯著延長攜帶K1-NIS腫瘤的NMRI裸鼠的生存期[25-26]。可以預測，這種強有力的α發射體無疑是對傳統131I治療的有效補充，它的應用可能會產生更強的清甲、清灶效果，甚至顛覆“放射性難治性”這一概念，為碘治療無效的DTC患者提供了新的治療選擇。目前，日本學者已經開展了一項211At治療碘難治性DTC的臨床試驗[27]。
4.2 藥物誘導分化后聯合131I治療
甲狀腺特異性基因如NIS、Tg、TSHR和TPO的表達是甲狀腺及DTC細胞攝碘的分子基礎。碘難治性DTC的失分化特征表現為上述分子表達降低，特別是負責直接轉運碘離子的NIS蛋白表達下調、功能異常或膜定位障礙。而NIS功能異常主要源于RTK/BRAF/MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信號通路的異常激活。有70%～80%的PTC發生前一信號通路的異常激活，如BRAF、RAS突變或RET/PTC重排等，其中最常見的為BRAFV600E突變，PTC中發生率約為45%[12]。TERT啟動子突變也被證實與甲狀腺癌攝碘能力下降密切相關，尤其在TERT啟動子突變與BRAFV600E突變共存的情況下，碘難治的風險顯著增加[28]。此外，Wnt/β-catenin、NF-κB、Notch等信號通路的異常激活也影響NIS的轉錄。多種致癌信號還可導致NIS、TSHR等基因啟動子過度甲基化，或通過去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）修飾組蛋白，在表觀遺傳學上抑制NIS等表達。因此，碘難治可能是多基因異常、多種信號通路激活共同作用的結果，也導致誘導再分化治療變得復雜。
如何提升或恢復轉移病灶的攝碘能力是決定患者能否再次行131I治療并從中受益的關鍵。既往研究嘗試了多種藥物來誘導難治性DTC病灶的再分化，包括維A酸、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ激動劑羅格列酮、組蛋白HDAC抑制劑羅米地辛（romidepsin），其中全反式維甲酸治療能恢復或增強約40%碘難治性DTC病灶的攝碘功能[29]。
分子靶向藥物的誘導分化作用也受到廣泛關注。Rothenberg等[30]研究顯示，單用BRAF抑制劑（達拉非尼）可提高60%碘難治性PTC患者的病灶的攝碘能力。若將小分子靶向藥物分裂原活化抑制劑司美替尼與BRAF抑制劑聯合應用，可以一定程度上促進難治性DTC對131I的再攝取，從而提高131I治療的療效[31]。此外，一項Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗顯示，不同的BRAF抑制劑（比如達拉非尼和維莫非尼）可提高BRAFV600E突變的PTC病灶的攝碘能力[32]。甚至在筆者的臨床實踐中發現部分RAIR-DTC病灶停止131I治療數年后可自行恢復攝碘能力。這些研究表明，通過分子靶向藥物來恢復碘難治性DTC病灶的攝碘能力是一種有前景的治療策略。但當前難治性DTC的再分化治療仍處在基礎與臨床研究階段，尚未獲批適應證，仍需進一步臨床研究探索更加合適的誘導分化后碘治療方案。
5 131I治療DTC的全程動態管理及康復管理
對DTC患者進行疾病全程的實時動態評估，不僅可在131I治療前優化初始TNM分期及復發風險分層，修訂后續的隨訪和治療方案，還可在治療后動態監測疾病轉歸情況，及時調整DTC風險分層及后續的隨訪和治療方案。這種全程動態管理有助于確保治療決策的個體化和最優化。治療后的康復涉及身體和心理2個層面。經過整合治療后，大多數DTC患者能夠重新融入社會，恢復正常的工作和生活。然而，對于那些接受較大創傷手術的局部晚期患者，術后應特別注意營養支持、心理疏導和人文關懷。同時，中醫藥在康復過程中的調理作用也不容忽視。隨著機體的逐步恢復，指導患者調整心態，積極配合治療和隨訪，對于促進患者的整體康復至關重要。通過這種綜合性的康復策略，可以幫助患者更好地恢復健康，提高生活質量。
綜上，131I治療因其“精準化”治療理念應用于DTC術后治療已有80余年歷史，但臨床實踐中對131I治療前評估、治療劑量制定、治療后療效評價等環節中欠精細部分不斷提出質疑和挑戰。隨著新的研究證據的涌現，尤其是分子生物學技術日新月異的進展及對甲狀腺癌演進機制的深入探索，131I治療前后評估及隨訪體系不斷迎來新的革命和更新，為今后精細化131I治療前評估、診療一體化及個體化治療提供了更多的證據。α發射體放射性核素、分子靶向藥物、誘導再分化治療等新的治療方式，也填補了碘難治性DTC的治療空白，為晚期患者帶來新的希望。總之，核醫學需要不斷優化診療理念，拓寬診療思維，適應個體化、精準化的發展大趨勢。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張騰負責收集文獻資料并撰寫文章；林巖松負責主題設計和論文審閱；李嬌負責選題并參與查閱文獻。
放射性碘-131（radioiodine-131，131I）治療是分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）術后經典的靶向治療手段。其主要分子生物學基礎是基于DTC腫瘤細胞在一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細胞表達鈉碘同向轉運體（sodium iodide symporter，NIS）的功能。然而，與131I“精準化”治療理念相比，臨床實踐過程中，在131I治療前評估、治療劑量制定、治療后療效評價等環節仍欠精細化。近年來，隨著循證醫學證據的增加，131I治療在診療理念、治療前風險分層、治療后動態評估、患者全程管理等方面不斷更新與細化，進而助力131I精準診療，筆者就相關內容更新作如下綜述。
1 131I診療一體化理念及其在DTC診療中的意義
DTC主要包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）和甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid cancer，FTC），其治療手段包括手術、術后131I治療和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療。其中，131I治療為DTC術后輔助治療的重要組成部分，自20世紀40年代應用至今已80余年，是最早的腫瘤放射性靶向治療手段。
碘是甲狀腺合成甲狀腺激素的原料之一，131I與碘元素有相同的化學性質，所以131I可被甲狀腺濾泡細胞基底膜上的NIS經逆濃度梯度及電化學梯度主動轉運進入正常甲狀腺濾泡細胞及保留部分濾泡細胞功能的DTC細胞內。131I以口服方式引入人體后，以上述方式被DTC細胞上的NIS特異性攝取，通過發射的γ射線進行核醫學功能顯像，如在SPECT/CT（單光子發射計算機斷層成像技術）進行的131I全身顯像（post-therapeutical 131I wholebody scan，Rx-WBS）及局部斷層顯像。其目的是在體內定位攝碘的殘余甲狀腺及轉移性DTC病灶的分布，這使131I治療前治療靶點探測、預測療效和相關不良反應成為可能；同時，131I發射的β射線將會對上述探測靶區實施精準打擊。簡便的口服方式、NIS生物靶向、適中的物理半衰期（8 d）和較短的平均射程（0.8 mm），使131I在DTC的治療中具有簡便、精準化、長時程、直擊腫瘤單鏈或雙鏈DNA的致死性殺瘤優勢。而這種兼顧診斷與治療于一體的特征被稱為“診療一體化（theranostics）”，近年來131I在DTC診治中的這種獨特優勢日益受到重視。利用診斷性131I全身顯像（diagnostic 131I wholebody scan，Dx-WBS）有助于131I治療前精準可視化評估、治療計劃制定和DTC術后及任意時間動態風險評估，從而助力DTC術后全程管理。目前，這種診療一體化理念正在被納入131I治療前評估及決策體系[1-2]。
2 131I治療前風險分層的細化
2.1 TNM分期及復發風險分層的優化
DTC術后評估是已行甲狀腺全切除/近全切除術患者是否進行131I治療的重要步驟。該評估主要整合包括TNM分期（死亡風險）、復發風險和實時動態評估在內的三重風險評估體系。
目前，臨床最常使用的分期體系是由美國癌癥聯合委員會（the American Joint Committee on Cancer，AJCC）和國際抗癌聯盟（Union for International Cancer Control，UICC）聯合制定的TNM分期，旨在基于術后病理學參數和年齡評估癌癥相關死亡風險。在2009年美國甲狀腺協會（American Thyroid Association，ATA）指南推薦的第7版TNM分層中首要評估因素包括：病理分型、年齡、腫瘤大小、甲狀腺外侵犯情況、淋巴結是否受累、是否存在遠處轉移病灶；在隨后2015年ATA指南推薦的第8版TNM分期中，進一步增加若干次要因素來優化分期，確診年齡的界值點從45歲上調至55歲也有助于進一步精確TNM分期[3-5]。但在上述主要評估因素中并未兼顧術后血清甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）這一監測疾病狀態的靈敏指標，以及探查甲狀腺殘留及可疑復發/轉移病灶的Dx-WBS的作用。
針對DTC這類進展相對緩慢、生存期較長的惡性腫瘤，僅關注死亡風險是不全面的，更應側重評估腫瘤的復發風險。ATA指南在2009年首次引入了復發風險分層的理念，并在2015版的指南中對其進行了完善。在此基礎上，復發風險分層引入了更多影響因素，如受累淋巴結的大小、位置、數量、取樣數量，淋巴結外侵犯情況，血管侵犯情況、BRAFV600E基因突變等分子特征，進一步細化了患者的復發風險評估，將其分為低、中、高3個等級，相應的預估復發風險分別約為<5%、5%～20%和>20%，根據這一分層系統指導131I治療決策[2-5]。
綜上，雖然次要危險因素可以在臨床上用于修改AJCC第8版和ATA初始風險分層風險估計，但這些風險的修改相對較小，不會改變AJCC的預后階段，并且很少改變ATA復發風險分層。盡管有些中危患者在分層上會有所升降，但這些權重因素的影響相對較小，通常不會對患者的TNM分期和復發風險分層造成根本性的改變。同樣，2015版ATA指南也指出，新加入的變量所帶來的額外獲益尚未明確[3]。
2.2 分子特征在精細化風險評估體系中的作用
隨著分子生物學技術日新月異的進展及對甲狀腺癌演進機制的深入探索，一些基因突變與DTC侵襲性、復發、死亡風險及攝碘特征的關系日漸清晰[5-9]。在攝碘特征方面，BRAFV600E和TERT啟動子突變通常與DTC病灶的攝碘能力變差密切相關。筆者課題組以往的系列研究顯示，相較于BRAF野生組，BRAFV600E突變型DTC肺轉移灶的不攝碘率明顯增高（84.2% vs 5.6%）[9]；而相較于單獨BRAFV600E突變者，TERT啟動子突變出現碘難治性比例更高（100% vs 63.64%），其中TERT與BRAFV600E突變并存時更與轉移灶初始不攝碘，即更早出現碘難治特性特征密切相關[10]。通過擴大包括RAS、RET等融合變異基因在內的遺傳學特征檢測范圍后，筆者課題組進一步發現，存在RAS或RET融合突變的DTC患者通常保持著較好的攝碘能力（RAS：95.5%，RET：79.3%），但仍有部分患者在治療初期便出現了碘難治的現象，這部分RAS碘難治性突變者常伴有TERT啟動子突變等促進甲狀腺癌進展的重要晚期基因突變事件[11-15]；而相較于RAS突變，RET突變則更早且獨立呈現侵襲性及131I抵抗特征。對于伴有RAS、RET等這類基因突變特征的患者，應更加關注131I治療效果的評價，因為良好的攝碘能力可能會掩蓋潛在的侵襲性，導致重復治療的風險增加而療效有限。部分RET突變表現為碘難治現象，表明其潛在的腫瘤侵襲性可能更強。目前，分子特征已逐漸整合至DTC的診療決策尤其是131I治療決策中，這可以從最近發表的核醫學與分子影像學協會（Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging，SNMMI）、歐洲核醫學協會（European Association of Nuclear Medicine，EANM）的指南中得到體現，有關不同病理分型DTC的分子特征及其攝碘特征詳見表1[16]。
表1
2022版SNMMI/EANM實踐指南中DTC的基因與攝碘能力
3 131I治療動態評估
3.1 治療前動態評估
在131I治療決策時，實時動態評估的作用不容小覷。需要指出的是，TNM分期主要基于術中及術后短期內獲得的病理資料，進行單一時間點的靜態評估，但其并不能體現手術等前期干預治療的效果，而隨著治療的進行和時間的推移，腫瘤復發風險和特異性死亡率可能發生變化；因此，更應關注實時的疾病狀態[16]。AJCC亦建議，在初次手術治療后4個月內的術前、術中和術后的臨床及病理指標，都應當納入到TNM分期和復發風險評估中來[3]。后續是否需要131I治療，也都是基于這些風險分層來決定的。通過整合血清學和影像學結果，可實時動態監測DTC病灶是否存在復發風險，這對于術后靜態的病理學特征是一個重要的補充。值得注意的是，2019年歐洲腫瘤內科協會（European Society for Medical Oncology，ESMO）指南在131I治療劑量決策部分，雖然考慮了風險分層因素，但并未充分強調動態評估的重要性[17]。相比之下，ATA、EANM、美國SNMMI和歐洲甲狀腺學會（European Thyroid Association，ETA）4個學會聯合發布的專家共識則強調了“實時動態評估”在確定131I治療策略中的關鍵作用—不論初始復發風險如何，若血清學、影像學或功能顯像提示病灶存在，應選擇針對實時確認的病灶進行大劑量清灶治療；反之，若經實時評估無明確病灶者，應視情況選擇直接TSH抑制治療、清甲治療或輔助治療[18]。在2021年中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）發布的《分化型甲狀腺癌術后131I治療前評估專家共識》及2022年中國抗癌協會甲狀腺癌專業委員會（Chinese Anti-Cancer Association，CACA）發布的甲狀腺癌整合診治指南也敘述了動態評估在131I治療目的決策和劑量選擇中的重要性，并推薦了清甲治療、輔助治療和清灶治療的劑量范圍[2, 4]。實時動態評估能夠及時調整DTC的分期和復發風險分層，有助于更準確地制定后續的隨訪和治療計劃，從而為患者提供個性化治療。
在131I治療前的精細化評估中，Dx-WBS可能有助于及時預估131I治療的療效，并可能因發現之前未發現的攝碘性轉移灶而提高風險分層，避免后續131I治療不足。此外，對于評估為高風險的患者，Dx-WBS有可能降低風險分層，從而避免過度治療。近期，筆者課題組針對中危DTC患者實時動態研究的結果[19]亦表明，若術后無疾病證據，且手術反應為良好（excellent response，ER）或僅由少量殘余甲狀腺組織分泌的Tg導致的療效反應不確定（indeterminate response，IDR）者，可直接進行TSH抑制治療，從而減少不必要的131I治療和輻射暴露。目前，關于Dx?WBS的應用仍有爭議，有研究者[20]認為Dx-WBS診斷性劑量的131I可能導致治療時病灶攝取減少，即“頓抑”現象，進而可能影響清甲或清灶治療的成功率。但多項大樣本回顧性研究提示，Dx?WBS并未影響DTC患者的清甲成功率及預后，且并未對131I治療療效及遠期臨床預后產生不利影響[21]。有關劑量學研究[5, 22]亦表明，所謂的“頓抑”現象更可能是由于Dx?WBS的診斷性劑量對部分病灶產生的消融作用。因此，在131I治療前精細化評估中，Dx-WBS可能起到及時預估后續131I治療療效的作用，避免治療不足或過度。
因此，在131I治療前，不應僅考慮TNM分期及復發風險分層，還應進行血清學和影像學的檢查，實時動態評估治療反應，從以上三重風險了解疾病狀態，輔助治療決策，助力131I治療的個體化和精準化。
3.2 131I治療后療效評估及其指標
在大多數指南中，對初始131I治療的療效反應進行了分類，目前最常用的是2015版ATA指南中的分類：ER、IDR、血清學療效不滿意（biochemical incomplete response，BIR）、結構性療效不滿意（structural incomplete response，SIR）。上述4種療效指標對131I初始治療后的評估非常有幫助，可實時動態監測疾病轉歸情況，及時調整DTC風險分層及后續的隨訪和治療方案。但這種療效反應評估體系針對結構性病灶的SIR患者的評估仍欠精細化，如果患者未達到病灶消失，則患者將被持續劃歸為SIR而無法細化反映其治療緩解或進展。因此，客觀準確反映131I治療療效反應的指標仍有待完善，除上述療效反應評價標準外，還可參考其他客觀指標，如解剖學檢查、功能成像、血清學Tg水平等指標。
與Dx?WBS相比，Rx?WBS對隱匿性病變的檢測率更高，有10%～26%患者的后續治療策略發生了改變[23-24]。在國內外各項指南中，Dx?WBS及Rx?WBS被作為評估病灶攝碘能力的關鍵指標，并納入動態治療反應評估體系，旨在預測131I治療療效、判斷DTC病灶的攝碘能力，并指導再次131I治療決策。此外，若Rx-WBS提示碘攝取減少，還應警惕DTC失分化的可能性。針對DTC失分化的情況，國內外指南建議可通過FDG（氟脫氧葡萄糖）PET/CT成像來評估，該成像反映了腫瘤的糖酵解活性及失分化程度。
2022年CACA指南[2]以及國內外各大指南明確指出，血清學評估中，Tg、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroglobulin antibodies，TgAb）和TSH是關鍵的療效評估指標。在TSH抑制狀態下，若Tg水平呈上升趨勢，則表明疾病持續或存在復發的風險。相反，若術后Tg水平極低且沒有TgAb的干擾，復發的風險則會顯著降低。Tg預測復發或轉移的能力會受到TSH水平、手術方法、殘留甲狀腺的大小以及其他治療因素的影響；因此，連續動態監測有助于區分殘留甲狀腺組織與可疑的復發或轉移病灶。當TgAb陽性時，Tg水平的檢測會受到顯著影響，因此需要監測TgAb的變化趨勢，以輔助評估疾病狀態。由于Tg和TgAb均受TSH水平的影響，因此應同時監測TSH的變化。
4 放射性碘治療的未來趨勢及全程管理
4.1 α發射體治療DTC的前景
131I作為β發射體放射性核素治療DTC以來的80年間，人們在看到其療效的同時也看到了不足，即，部分轉移性DTC患者即使經過131I治療仍會出現疾病進展的碘難治性狀態（RAI-refractory，RAIR），這一方面提示了病灶失分化特征，另一方面也提示131I這樣的β發射體放射性核素對病灶的致死性殺瘤力度不足。因此，近年來人們開始尋找更加強有力的可用于DTC治療的放射性核素，與131I同屬鹵族元素的211砹（211At）正逐漸受到關注[25]。211At的化學性質與碘相似，亦可通過NIS被DTC細胞或殘余甲狀腺腺體特異性攝取，與131I發射的β射線相比，211At發射的α射線則具有更高的線性能量傳遞，約為β射線的100倍，產生足以導致DNA雙鏈斷裂的致死性殺瘤效應，同時由于其射程短，為10～15 μm，僅為幾個細胞直徑長，而對周圍正常組織的損害極少。在前期實驗研究中，211At在DTC臨床前實驗研究中展現出較好的治療效果，顯著延長攜帶K1-NIS腫瘤的NMRI裸鼠的生存期[25-26]。可以預測，這種強有力的α發射體無疑是對傳統131I治療的有效補充，它的應用可能會產生更強的清甲、清灶效果，甚至顛覆“放射性難治性”這一概念，為碘治療無效的DTC患者提供了新的治療選擇。目前，日本學者已經開展了一項211At治療碘難治性DTC的臨床試驗[27]。
4.2 藥物誘導分化后聯合131I治療
甲狀腺特異性基因如NIS、Tg、TSHR和TPO的表達是甲狀腺及DTC細胞攝碘的分子基礎。碘難治性DTC的失分化特征表現為上述分子表達降低，特別是負責直接轉運碘離子的NIS蛋白表達下調、功能異常或膜定位障礙。而NIS功能異常主要源于RTK/BRAF/MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信號通路的異常激活。有70%～80%的PTC發生前一信號通路的異常激活，如BRAF、RAS突變或RET/PTC重排等，其中最常見的為BRAFV600E突變，PTC中發生率約為45%[12]。TERT啟動子突變也被證實與甲狀腺癌攝碘能力下降密切相關，尤其在TERT啟動子突變與BRAFV600E突變共存的情況下，碘難治的風險顯著增加[28]。此外，Wnt/β-catenin、NF-κB、Notch等信號通路的異常激活也影響NIS的轉錄。多種致癌信號還可導致NIS、TSHR等基因啟動子過度甲基化，或通過去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）修飾組蛋白，在表觀遺傳學上抑制NIS等表達。因此，碘難治可能是多基因異常、多種信號通路激活共同作用的結果，也導致誘導再分化治療變得復雜。
如何提升或恢復轉移病灶的攝碘能力是決定患者能否再次行131I治療并從中受益的關鍵。既往研究嘗試了多種藥物來誘導難治性DTC病灶的再分化，包括維A酸、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ激動劑羅格列酮、組蛋白HDAC抑制劑羅米地辛（romidepsin），其中全反式維甲酸治療能恢復或增強約40%碘難治性DTC病灶的攝碘功能[29]。
分子靶向藥物的誘導分化作用也受到廣泛關注。Rothenberg等[30]研究顯示，單用BRAF抑制劑（達拉非尼）可提高60%碘難治性PTC患者的病灶的攝碘能力。若將小分子靶向藥物分裂原活化抑制劑司美替尼與BRAF抑制劑聯合應用，可以一定程度上促進難治性DTC對131I的再攝取，從而提高131I治療的療效[31]。此外，一項Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗顯示，不同的BRAF抑制劑（比如達拉非尼和維莫非尼）可提高BRAFV600E突變的PTC病灶的攝碘能力[32]。甚至在筆者的臨床實踐中發現部分RAIR-DTC病灶停止131I治療數年后可自行恢復攝碘能力。這些研究表明，通過分子靶向藥物來恢復碘難治性DTC病灶的攝碘能力是一種有前景的治療策略。但當前難治性DTC的再分化治療仍處在基礎與臨床研究階段，尚未獲批適應證，仍需進一步臨床研究探索更加合適的誘導分化后碘治療方案。
5 131I治療DTC的全程動態管理及康復管理
對DTC患者進行疾病全程的實時動態評估，不僅可在131I治療前優化初始TNM分期及復發風險分層，修訂后續的隨訪和治療方案，還可在治療后動態監測疾病轉歸情況，及時調整DTC風險分層及后續的隨訪和治療方案。這種全程動態管理有助于確保治療決策的個體化和最優化。治療后的康復涉及身體和心理2個層面。經過整合治療后，大多數DTC患者能夠重新融入社會，恢復正常的工作和生活。然而，對于那些接受較大創傷手術的局部晚期患者，術后應特別注意營養支持、心理疏導和人文關懷。同時，中醫藥在康復過程中的調理作用也不容忽視。隨著機體的逐步恢復，指導患者調整心態，積極配合治療和隨訪，對于促進患者的整體康復至關重要。通過這種綜合性的康復策略，可以幫助患者更好地恢復健康，提高生活質量。
綜上，131I治療因其“精準化”治療理念應用于DTC術后治療已有80余年歷史，但臨床實踐中對131I治療前評估、治療劑量制定、治療后療效評價等環節中欠精細部分不斷提出質疑和挑戰。隨著新的研究證據的涌現，尤其是分子生物學技術日新月異的進展及對甲狀腺癌演進機制的深入探索，131I治療前后評估及隨訪體系不斷迎來新的革命和更新，為今后精細化131I治療前評估、診療一體化及個體化治療提供了更多的證據。α發射體放射性核素、分子靶向藥物、誘導再分化治療等新的治療方式，也填補了碘難治性DTC的治療空白，為晚期患者帶來新的希望。總之，核醫學需要不斷優化診療理念，拓寬診療思維，適應個體化、精準化的發展大趨勢。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：張騰負責收集文獻資料并撰寫文章；林巖松負責主題設計和論文審閱；李嬌負責選題并參與查閱文獻。
