引用本文： 劉貴香, 孫媛媛, 李琪, 劉明潔, 溫靜, 王華蕊, 朱玲. 靶向藥物在缺氧性肺動脈高壓中的研究進展. 中國呼吸與危重監護雜志, 2024, 23(3): 221-228. doi: 10.7507/1671-6205.202304034 復制
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肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是由多種原因導致的肺血管結構和功能異常，進而引起肺循環壓力增高的一組異質性疾病。診斷標準為：在海平面、靜息狀態下，經右心導管測定平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）>20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）[1-2]。2022年歐洲心臟病學會/歐洲呼吸病學會發布的《肺動脈高壓診斷和治療指南》（以下簡稱指南）將PH分為五大類，即動脈型肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）、左心疾病相關PH、肺部疾病和（或）慢性缺氧所致PH（hypoxia PH，HPH）、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和（或）其他肺動脈阻塞性病變所致PH、未明和（或）多因素所致PH[2]。HPH是一種以肺血管重塑為特征的心肺疾病[3]，其病理生理機制與PAH相似，表現為肺血管內膜損傷、中膜肥厚、外膜纖維化，進一步引發肺小動脈管腔進行性狹窄、閉塞，肺血管阻力不斷升高，最終導致右心功能衰竭甚至死亡[4-5]。靶向藥物作為PAH的一線治療藥物，已被大眾所熟知，然而它們是否能為HPH患者帶來獲益目前仍是眾說紛紜，因此，及時了解和分析靶向藥物在HPH治療中的研究進展，為患者提供合理的綜合性治療是精準化管理該病的關鍵。
1 靶向藥物分類
目前研究證實肺血管內皮功能障礙、肺血管擴張和收縮失衡導致了PAH的發生，其發病機制主要涉及三大信號通路：內皮素通路、一氧化氮通路和前列環素通路[6]。針對此三條通路，一系列的靶向藥物應運而生。比如，通過靶向內皮素受體而促進肺血管的擴張從而降低肺血管阻力，改善患者預后的安立生坦、波生坦、馬昔騰坦、西他生坦鈉[7]；一氧化氮激活可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase，sGC），進而增加細胞內環鳥苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的水平，從而抑制細胞增殖，擴張肺血管、降低肺血管阻力，而cGMP可被磷酸二酯酶-5型（phosphodiesterase type 5，PDE-5）降解，基于此調控途徑，靶向藥物PDE-5抑制劑應運而生，代表性藥物有西地那非、他達拉非、伐地那非[8]。利奧西呱作為鳥苷酸環化酶激動劑，直接促進cGMP的表達水平增加，進而擴張肺血管。前列環素類似物和前列環素受體激動劑具有強效擴張肺血管作用，同時具有抗炎和抗增殖活性，如司來帕格、伊洛前列素、曲前列尼爾、曲前列汀、依前列醇、貝前列素鈉[9]。目前，除了上述三大信號通路所涉及的靶向藥物，其他信號通路所涉及的藥物也正在臨床試驗中。羅達司他乙酯是羅達司他的一種前藥，其通過抑制色氨酸羥化酶來減少5-羥色胺的釋放，從而改善肺血管重構，這一藥物在一項2b期試驗中顯示出較好的療效[10]。索特西普是一種融合蛋白，可捕獲與PH有關的激活素和生長分化因子，在PAH患者的2期和3期試驗結果中顯示可改善患者的癥狀[11-13]。塞拉魯替尼是一種新型的、經吸入給藥的酪氨酸激酶抑制劑，在一項2期試驗中，其降低了PAH患者的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR），基于此研究結果，3期試驗將很快進行登記注冊研究（NCT05934526）[14-15]。靶向藥物的應用顯著緩解了PAH患者的癥狀，改善了患者預后，其在HPH患者中的作用也令人倍加關注[16-17]。
2 HPH流行病學
由肺部疾病導致的HPH的患病率僅次于左心疾病相關PH[18]。近年來，隨著診斷水平的提高和人口老齡化，HPH的患病率和發病率均呈上升趨勢[19]。HPH常由阻塞性肺疾病和（或）限制性肺疾病誘發。阻塞性肺疾病以慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）最為常見。由于空氣污染、吸煙、慢性呼吸道感染等多種因素的存在，慢阻肺已成為亞洲國家呼吸道最主要的疾病之一，由其引發的PH占HPH的87.1%[20]。大多數慢阻肺患者會伴有PH（PH-COPD），1%～5%的慢阻肺患者伴有重度PH，即便在休息狀態下，mPAP>35～40 mm Hg[21]。PH-COPD患者預后較差，研究表明其5年生存率僅36.3%[22]。限制性肺疾病則主要以間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）為主。研究表明ILD患者中PH（PH-ILD）的患病率達14%[23]。8%～15%的特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者在初次檢查時便伴有PH[24]。而肺纖維化合并肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）患者發生PH（PH-CPFE）的概率接近30%～50%，研究顯示PH-CPFE患者疾病的嚴重程度明顯高于PH-COPD及PH-ILD，且PH-CPFE患者1年生存率僅60%[25-26]。PH患者常合并阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），研究證明OSA是PH發生發展的獨立危險因素，由于OSA發病率呈逐年上升趨勢，其合并PH（PH-OSA）的發生率也逐年增高[27]，但具體的流行病學有待進一步研究，且OSA在PH分類中的患病率和嚴重程度尚未得到很好的確定[28]。研究發現169例毛細血管前PH患者中，有16%的患者合并OSA[29]。與其他類型PH相比，HPH患者的病死率更高，遠期預后更差，醫療費用更高[30-32]，因此亟需優化目前的治療策略。由于缺氧會導致血管收縮和通氣/灌注比例失調，靶向藥物被認為可惡化慢性肺病患者的氣體交換，但這在臨床研究中尚未得到證實[33-34]。通過吸入途徑，靶向藥物更易進入肺通氣的區域，這一特點為治療HPH提供了一定的可行性依據[35-36]。臨床研究發現，對于合并PAH的HPH患者應用靶向藥物后癥狀有所改善，但對于未合并有PAH的HPH患者來說，應用靶向藥物的效果是不明確的，因此明確患者是PAH伴發肺部疾病還是單純HPH是非常重要的[33]。最近有研究提出了靶向藥物用于治療HPH的方案[37-39]，但對此治療方案仍存在爭議[40-43]。基于此，本文綜述了靶向藥物在HPH中的應用進展，重點闡述靶向藥物對PH-COPD及PH-ILD患者預后的影響，以期更好地管理HPH。
3 HPH發病機制及對應靶向藥物
HPH的發病機制復雜多樣，目前被認可的發病機制是慢性缺氧作為始動因素刺激肺血管持續收縮，引發肺血管結構和功能異常，從而導致肺血管重塑而發生PH[44-45]。內皮素作為重要的縮血管物質，在缺氧刺激下，其表達和合成增加，通過激活其下游多種信號通路，導致肺血管平滑肌收縮，從而使血管阻力增高，基于此機制，內皮素受體拮抗劑如安立生坦、波生坦可能會降低HPH患者肺血管阻力，從而改善患者的預后[46]。在缺氧條件下內源性一氧化氮生成受損，肺血管和肺組織中一氧化氮合成與釋放減少，其激活鳥苷酸環化酶促進cGMP的產生減少，進一步使得cGMP發揮舒張血管、抑制血管平滑肌細胞增殖的作用減弱，從而導致HPH的發生[47]。利奧西呱作為鳥苷酸環化酶激動劑，直接促進cGMP的表達水平增加；西地那非、他達拉非作為PDE-5抑制劑可減少cGMP的降解，通過調控一氧化氮通路，改善HPH患者的癥狀[39]。前列環素是重要的血管內皮舒張因子，具有抑制血管中層平滑肌細胞增殖及血小板聚集作用，其在HPH患者的肺動脈和遠端肺組織中的表達是下降的[48]，因此前列環素類似物和前列環素受體激動劑曲前列尼爾、伊洛前列素可能對HPH的治療具有重要意義。
4 肺動脈高壓靶向藥物在HPH中的應用
4.1 靶向藥物在PH-COPD中的應用
關于已獲批靶向藥物在PH-COPD患者中的臨床應用較多，研究結果并不一致，且大多數結果是陰性的[49-50]，甚至部分臨床研究顯示可能出現不良的臨床結局[51-52]。當然，有些研究結果顯示臨床獲益[53-54]。
4.1.1 內皮素受體拮抗劑
早在2008年，歐洲研究者便以重度慢阻肺伴PH患者為研究隊列，對內皮素受體拮抗劑-波生坦的治療開展了隨機、雙盲、對照臨床試驗，研究共納入了30例重度慢阻肺伴PH患者，以2∶1的比例接受波生坦或安慰劑治療12周。結果表明，與安慰劑組相比，治療組患者的6分鐘步行距離（6-minute walk distance，6MWD）、肺功能、肺動脈壓（pulmonary arterial pressure，PAP）、最大攝氧量等未見明顯改善，反而出現動脈氧分壓下降、肺泡–動脈氧梯度增加、生活質量惡化等，因此該研究并不推薦對重度慢阻肺伴PH的患者使用波生坦[51]。而我國部分研究表明波生坦可以有效改善PH-COPD患者的呼吸功能以及血流動力學參數，提高患者的運動耐力，改善患者的右心功能，并糾正機體缺氧[55-56]。一項針對靶向藥物治療是否對穩定期PH-COPD患者有效的Meta分析納入了9項試驗，涉及365例受試者，其中2例使用波生坦治療，7例使用西地那非治療。結果顯示靶向藥物治療可提高重度PH-COPD患者的運動能力[57]。目前關于內皮素受體拮抗劑單一用藥在PH-COPD患者中應用的研究較少，因此對于PH-COPD患者應用內皮素受體拮抗劑治療尚無統一定論。
4.1.2 PDE-5抑制劑
一項納入37例重度慢阻肺患者的臨床試驗中，與對照組相比，西地那非治療12周后，患者6MWD較基線顯著增加，且PAP顯著降低，表明西地那非使重度慢阻肺患者獲益[58]。COPMERA研究[59]將隊列人群中的中度PH-COPD（n=68）、重度PH-COPD（n=307）及特發性PAH（idiopathic PAH，IPAH）患者（n=489）作為研究對象，分析發現在PH-COPD患者中有92.3%的患者口服PDE-5抑制劑單藥治療，重度PH-COPD患者使用PDE-5抑制劑治療后，6MWD和WHO心功能以及預后均得以改善。基于此，研究者認為重度PH-COPD患者可能受益于靶向藥物的治療，但后續亦需要更大規模的臨床隨機對照試驗的驗證。另一項28例重度PH-COPD患者隨機對照試驗中，經西地那非治療16周后，患者PVR降低，氣流阻塞程度、呼吸困難程度、運動能力指數和生活質量均較對照組有所改善[60]。部分基礎研究結果與此臨床研究結論一致。有學者應用西地那非治療經香煙煙霧暴露和細菌吸入所致PH-COPD的大鼠4周后，緩解了PH-COPD大鼠肺泡、細支氣管和肺小動脈的病理重塑，從而改善了PH-COPD大鼠的預后[61]。但是，并非所有的研究結果均是一致的，部分研究表明西地那非雖然可以改善PH-COPD患者的肺血流動力學，但由于其抑制了缺氧肺血管收縮，反而存在動脈氧合惡化的風險[62]，且并未改善重度慢阻肺伴中度PH患者的肺康復[63]。一項多中心、隨機、安慰劑對照試驗納入42例PH-COPD患者，結果表明較對照組而言，他達拉非治療12個月后患者的6MWD或心肺血流動力學并沒有明顯改善[50]。
4.1.3 sGC激動劑
目前sGC激動劑用于PH-COPD患者的研究較少。研究表明利奧西呱作為鳥苷酸環化酶激動劑，可以改善PH-COPD患者的PVR、氣道阻力，降低循環基質金屬蛋白酶水平，使患者獲益，同時利奧西呱治療3個月后扭轉了吸煙誘導的PH-COPD小鼠的PH[64]。
4.1.4 前列環素類似物和前列環素受體激動劑
對于前列環素通路，一項納入9例毛細血管前PH-COPD患者的隨機臨床試驗中，吸入曲前列尼爾治療16周后，多數患者的6MWD較基線增加[65]。另一項研究納入了67例PH-COPD患者，其中37例重度PH-COPD患者吸入20 μg伊洛前列素后10 min，患者的mPAP和PVR均較基線下降，且重度PH-COPD患者的PVR較非重度PH-COPD患者下降更明顯，結果顯示伊洛前列素在PH-COPD患者中短期使用是有效的[66]。另外，基礎研究提示前列腺素E2或前列環素類似物可以預防慢阻肺的發生[67]。長期吸入伊洛前列素可以降低慢阻肺小鼠的氣道高反應性和支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞[68]。這些研究結果顯示前列環素藥物可以作為慢阻肺患者的一種新型治療方法。
4.1.5 聯合用藥
由于靶向藥物發揮作用的靶點不同，故不同作用機制的靶向藥物聯合治療PH具有合理性及可行性[69]。對于PH-COPD患者而言，與波生坦聯合吸入性伊洛前列素組相比，波生坦聯合西地那非治療3個月后，患者心率、心功能、肺功能、血氣指標恢復較好，炎癥因子表達水平較低，不良反應發生率較低[70]。貝前列素鈉、西地那非起始聯合治療可降低PH-COPD患者PAP及PVR、改善患者肺功能和運動耐力[71]。
綜合以上研究結果，前列環素藥物（曲前列尼爾、伊洛前列素）對PH-COPD患者有益；應用內皮素受體拮抗劑波生坦治療PH-COPD尚無統一定論，PDE-5抑制劑（西地那非）和sGC激動劑（利奧西呱）可能使PH-COPD患者獲益。然而，目前仍缺乏大規模臨床隨機試驗驗證靶向藥物治療PH-COPD的療效，PH-COPD患者使用PAH靶向藥物治療的證據不足，部分研究結果甚至是矛盾的，但上述多項研究體現靶向藥物治療的可用性[57-60]，這也為PH-COPD患者的治療提供了一種新的可能。未來需要更多的研究，以確定各類靶向藥物對PH-COPD患者的治療有益。
4.2 靶向藥物在PH-ILD中的應用
4.2.1 內皮素受體拮抗劑
IPF作為間質性肺病的典型類型，大量研究以此為模型進行靶向藥物的臨床試驗。一項關于內皮素受體拮抗劑-安立生坦治療IPF的研究，因患者住院率與病死率較高而提前終止[72]。另一項研究納入了488例肺容積輕-中度受限的IPF患者，其中14%患者合并PH，研究結果顯示經安立生坦治療48周后，與安慰劑組相比，HPH患者的mPAP沒有明顯改善[73]。IPF患者應用波生坦治療后6MWD或生活質量亦未見明顯改善[74-75]。關于波生坦治療PH-IPF的研究表明治療組和安慰劑組的患者在肺血流動力學參數、功能容量或癥狀方面沒有顯著差異[76]。但一項前瞻性、單中心、隨機臨床試驗結果的中期分析表明，波生坦對于PH-IPF患者的治療有潛在益處[77]。
4.2.2 PDE-5抑制劑
目前沒有明確的直接證據顯示PH-ILD患者接受PDE-5抑制劑而獲益。在西地那非治療IPF患者臨床試驗中，與對照組相比，西地那非未使IPF患者獲益[78-79]，但有研究顯示西地那非可保護IPF患者和右心室功能障礙患者的運動能力[80]，降低IPF患者的全因死亡率[81]。另外，一項Meta分析表明西地那非可能降低IPF患者的病死率，并緩解患者用力肺活量（forced vital capacity，FVC）下降的幅度[82]。對于PH-ILD患者而言，有研究發現PDE-5抑制劑的治療可能改善PH-ILD患者的短期功能[39，83]，甚至可能延長重度PH-ILD患者的生存期[84]。并且一項關于14例PH-ILD患者隨訪研究發現57%患者接受西地那非治療3個月后，6MWD改善20%[85]。目前有專家認為西地那非是適用于PH-ILD患者的一種有希望的、耐受性良好的藥物，未來應該在大樣本臨床隨機對照試驗中進行驗證。然而，對給予靶向藥物（主要是PDE-5抑制劑和內皮素受體拮抗劑）治療的重度PH-ILD和IPAH患者的預后進行比較，結果表明靶向藥物并未改善重度PH-ILD患者的6MWD或WHO心功能分級[86]。并且西地那非聯合吡非尼酮治療晚期PH-IPF患者的隨機對照試驗表明，聯合治療52周后，患者獲益并不顯著[87]。
4.2.3 sGC激動劑
關于一氧化氮通路靶向藥物在PH-ILD患者中的研究也是不容樂觀的，在利奧西呱治療PH-IPF患者的隨機臨床試驗中，由于患者的嚴重不良事件和病死率增加，致使試驗被迫提前終止[88-89]。
4.2.4 前列環素類似物和前列環素受體激動劑
雖然內皮素受體拮抗劑及一氧化氮通路靶向藥物對PH-ILD患者的治療效果不盡人意，但前列環素藥物似乎有潛力改善PH-ILD患者的預后。目前研究顯示曲前列尼爾在IPF患者中具有抗纖維化作用[90]，在博來霉素誘導的肺纖維化大鼠模型中也體現了INS1009（曲前列尼爾前藥）對大鼠肺纖維化的抑制作用[91-92]，這提示曲前列尼爾對肺纖維化相關的PH有潛在的治療作用。INCREASE隊列研究事后分析納入了163例PH-ILD患者，與安慰劑組相比，PH-ILD患者吸入曲前列尼爾16周后，距離首次臨床惡化事件的時間延遲、發生多重進展事件的人數較少；并且6MWD下降、肺部疾病加重、用力肺活量下降、死亡的發生率均低于安慰劑組，這項研究表明吸入曲前列尼爾可使PH-ILD患者獲益，且作者認為即使患者有疾病進展，仍應堅持曲前列尼爾的吸入治療[93]。在此研究的基礎上，進一步分析INCREASE研究隊列，以明確高劑量吸入曲前列尼爾在預防PH-ILD臨床惡化和臨床癥狀改善方面是否有更大的益處為目的，開展了為期16周的雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。結果表明早期初始吸入曲前列尼爾，并將吸入劑量提高至≥9吸/次、4次/d，這對PH-ILD患者在預防臨床惡化及實現臨床改善方面更為有益[94]。在326例PH-ILD患者的隨機對照試驗中，與安慰劑組相比，吸入曲前列尼爾可改善患者的基線運動能力[95]。在一項PH-ILD患者給予前列環素藥物治療的INCREASE研究隊列的事后分析中，吸入曲前列尼爾16周后，患者的FVC得到改善，吸入曲前列尼爾對于PH-ILD患者似乎是一種很有希望的治療方法[96]，現已有多項研究支持這一觀點[93-94，97-99]。另一項針對靜脈注射曲前列尼爾的臨床研究納入15例晚期肺纖維化合并PH的患者，發現靜脈注射曲前列尼爾12周，患者的血流動力學參數、超聲心動圖、氧合指數、生活質量指標以及6MWD均得到明顯改善，結果表明靜脈注射曲前列尼爾可改善患者右心血流動力學和心功能，并且不影響PH患者的全身氧飽和度[100]。綜合以上的臨床試驗結果，美國食品藥品監督管理局批準吸入曲前列尼爾用于PH-ILD患者的治療。
綜合以上研究結果，前列環素藥物（曲前列尼爾）可使PH-ILD患者獲益；PDE-5抑制劑在PH-ILD中的應用經驗有限，目前沒有明確的直接證據表示PH-ILD患者接受PDE-5抑制劑而獲益；而sGC激動劑（利奧西呱）和內皮素受體拮抗劑（安立生坦）未使PH-ILD患者獲益，PH-ILD患者應盡量避免使用。
4.3 靶向藥物在PH-CPFE和PH-OSA中的應用
目前關于PH-CPFE患者應用靶向藥物的臨床試驗較少。研究報道重度毛細血管前PH-CPFE患者應用安立生坦治療9個月后，臨床癥狀有所改善[101]。另有文獻報道西地那非可減輕CPFE大鼠的肺實質病變[102]。尚未檢索到關于PH-OSA患者應用靶向藥物相關的研究。近年來使用肺動脈高壓靶向藥物治療 HPH的部分臨床試驗總結見表1。
表1
使用肺動脈高壓靶向藥物治療HPH的主要臨床試驗
5 結論與展望
圖1概述了本文的整體結構。綜上所述，利奧西呱和安立生坦禁用于PH-ILD患者，其他類型的內皮素受體拮抗劑也應該盡量避免應用于HPH患者；PDE-5抑制劑在HPH的應用經驗非常有限，但多項研究表示西地那非可改善PH-COPD和PH-ILD患者的癥狀，因此西地那非是適用于HPH患者的一種有希望的藥物；HPH患者應用前列環素藥物的臨床試驗較多，多數研究結果使PH-ILD患者獲益，并且吸入曲前列尼爾被美國食品藥品監督管理局批準應用于PH-ILD患者，指南也推薦PH-ILD患者應用吸入曲前列尼爾。同時，同類靶向藥物不同的臨床試驗結果可能不同，這可能與納入患者的數量、研究的時間、疾病的不同分期、患者對藥物的反應以及判斷患者獲益的標準不一致有關。未來仍需根據HPH的發病機制及靶向藥物的作用機制，對HPH患者進行深入研究，確定靶向藥物在HPH患者中的應用價值以及靶向藥物繼續研發的可能性，并進行大規模臨床隨機試驗明確藥物療效，為HPH患者提供更安全有效的治療方案。總之，對于HPH患者，建議轉診到肺血管病專科中心進行全面評估，根據患者的具體情況在治療肺部疾病基礎上考慮靶向藥物治療。
圖1
本文的整體結構
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是由多種原因導致的肺血管結構和功能異常，進而引起肺循環壓力增高的一組異質性疾病。診斷標準為：在海平面、靜息狀態下，經右心導管測定平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）>20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）[1-2]。2022年歐洲心臟病學會/歐洲呼吸病學會發布的《肺動脈高壓診斷和治療指南》（以下簡稱指南）將PH分為五大類，即動脈型肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）、左心疾病相關PH、肺部疾病和（或）慢性缺氧所致PH（hypoxia PH，HPH）、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和（或）其他肺動脈阻塞性病變所致PH、未明和（或）多因素所致PH[2]。HPH是一種以肺血管重塑為特征的心肺疾病[3]，其病理生理機制與PAH相似，表現為肺血管內膜損傷、中膜肥厚、外膜纖維化，進一步引發肺小動脈管腔進行性狹窄、閉塞，肺血管阻力不斷升高，最終導致右心功能衰竭甚至死亡[4-5]。靶向藥物作為PAH的一線治療藥物，已被大眾所熟知，然而它們是否能為HPH患者帶來獲益目前仍是眾說紛紜，因此，及時了解和分析靶向藥物在HPH治療中的研究進展，為患者提供合理的綜合性治療是精準化管理該病的關鍵。
1 靶向藥物分類
目前研究證實肺血管內皮功能障礙、肺血管擴張和收縮失衡導致了PAH的發生，其發病機制主要涉及三大信號通路：內皮素通路、一氧化氮通路和前列環素通路[6]。針對此三條通路，一系列的靶向藥物應運而生。比如，通過靶向內皮素受體而促進肺血管的擴張從而降低肺血管阻力，改善患者預后的安立生坦、波生坦、馬昔騰坦、西他生坦鈉[7]；一氧化氮激活可溶性鳥苷酸環化酶（soluble guanylate cyclase，sGC），進而增加細胞內環鳥苷酸（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）的水平，從而抑制細胞增殖，擴張肺血管、降低肺血管阻力，而cGMP可被磷酸二酯酶-5型（phosphodiesterase type 5，PDE-5）降解，基于此調控途徑，靶向藥物PDE-5抑制劑應運而生，代表性藥物有西地那非、他達拉非、伐地那非[8]。利奧西呱作為鳥苷酸環化酶激動劑，直接促進cGMP的表達水平增加，進而擴張肺血管。前列環素類似物和前列環素受體激動劑具有強效擴張肺血管作用，同時具有抗炎和抗增殖活性，如司來帕格、伊洛前列素、曲前列尼爾、曲前列汀、依前列醇、貝前列素鈉[9]。目前，除了上述三大信號通路所涉及的靶向藥物，其他信號通路所涉及的藥物也正在臨床試驗中。羅達司他乙酯是羅達司他的一種前藥，其通過抑制色氨酸羥化酶來減少5-羥色胺的釋放，從而改善肺血管重構，這一藥物在一項2b期試驗中顯示出較好的療效[10]。索特西普是一種融合蛋白，可捕獲與PH有關的激活素和生長分化因子，在PAH患者的2期和3期試驗結果中顯示可改善患者的癥狀[11-13]。塞拉魯替尼是一種新型的、經吸入給藥的酪氨酸激酶抑制劑，在一項2期試驗中，其降低了PAH患者的肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR），基于此研究結果，3期試驗將很快進行登記注冊研究（NCT05934526）[14-15]。靶向藥物的應用顯著緩解了PAH患者的癥狀，改善了患者預后，其在HPH患者中的作用也令人倍加關注[16-17]。
2 HPH流行病學
由肺部疾病導致的HPH的患病率僅次于左心疾病相關PH[18]。近年來，隨著診斷水平的提高和人口老齡化，HPH的患病率和發病率均呈上升趨勢[19]。HPH常由阻塞性肺疾病和（或）限制性肺疾病誘發。阻塞性肺疾病以慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD，簡稱慢阻肺）最為常見。由于空氣污染、吸煙、慢性呼吸道感染等多種因素的存在，慢阻肺已成為亞洲國家呼吸道最主要的疾病之一，由其引發的PH占HPH的87.1%[20]。大多數慢阻肺患者會伴有PH（PH-COPD），1%～5%的慢阻肺患者伴有重度PH，即便在休息狀態下，mPAP>35～40 mm Hg[21]。PH-COPD患者預后較差，研究表明其5年生存率僅36.3%[22]。限制性肺疾病則主要以間質性肺病（interstitial lung disease，ILD）為主。研究表明ILD患者中PH（PH-ILD）的患病率達14%[23]。8%～15%的特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者在初次檢查時便伴有PH[24]。而肺纖維化合并肺氣腫（combined pulmonary fibrosis and emphysema，CPFE）患者發生PH（PH-CPFE）的概率接近30%～50%，研究顯示PH-CPFE患者疾病的嚴重程度明顯高于PH-COPD及PH-ILD，且PH-CPFE患者1年生存率僅60%[25-26]。PH患者常合并阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA），研究證明OSA是PH發生發展的獨立危險因素，由于OSA發病率呈逐年上升趨勢，其合并PH（PH-OSA）的發生率也逐年增高[27]，但具體的流行病學有待進一步研究，且OSA在PH分類中的患病率和嚴重程度尚未得到很好的確定[28]。研究發現169例毛細血管前PH患者中，有16%的患者合并OSA[29]。與其他類型PH相比，HPH患者的病死率更高，遠期預后更差，醫療費用更高[30-32]，因此亟需優化目前的治療策略。由于缺氧會導致血管收縮和通氣/灌注比例失調，靶向藥物被認為可惡化慢性肺病患者的氣體交換，但這在臨床研究中尚未得到證實[33-34]。通過吸入途徑，靶向藥物更易進入肺通氣的區域，這一特點為治療HPH提供了一定的可行性依據[35-36]。臨床研究發現，對于合并PAH的HPH患者應用靶向藥物后癥狀有所改善，但對于未合并有PAH的HPH患者來說，應用靶向藥物的效果是不明確的，因此明確患者是PAH伴發肺部疾病還是單純HPH是非常重要的[33]。最近有研究提出了靶向藥物用于治療HPH的方案[37-39]，但對此治療方案仍存在爭議[40-43]。基于此，本文綜述了靶向藥物在HPH中的應用進展，重點闡述靶向藥物對PH-COPD及PH-ILD患者預后的影響，以期更好地管理HPH。
3 HPH發病機制及對應靶向藥物
HPH的發病機制復雜多樣，目前被認可的發病機制是慢性缺氧作為始動因素刺激肺血管持續收縮，引發肺血管結構和功能異常，從而導致肺血管重塑而發生PH[44-45]。內皮素作為重要的縮血管物質，在缺氧刺激下，其表達和合成增加，通過激活其下游多種信號通路，導致肺血管平滑肌收縮，從而使血管阻力增高，基于此機制，內皮素受體拮抗劑如安立生坦、波生坦可能會降低HPH患者肺血管阻力，從而改善患者的預后[46]。在缺氧條件下內源性一氧化氮生成受損，肺血管和肺組織中一氧化氮合成與釋放減少，其激活鳥苷酸環化酶促進cGMP的產生減少，進一步使得cGMP發揮舒張血管、抑制血管平滑肌細胞增殖的作用減弱，從而導致HPH的發生[47]。利奧西呱作為鳥苷酸環化酶激動劑，直接促進cGMP的表達水平增加；西地那非、他達拉非作為PDE-5抑制劑可減少cGMP的降解，通過調控一氧化氮通路，改善HPH患者的癥狀[39]。前列環素是重要的血管內皮舒張因子，具有抑制血管中層平滑肌細胞增殖及血小板聚集作用，其在HPH患者的肺動脈和遠端肺組織中的表達是下降的[48]，因此前列環素類似物和前列環素受體激動劑曲前列尼爾、伊洛前列素可能對HPH的治療具有重要意義。
4 肺動脈高壓靶向藥物在HPH中的應用
4.1 靶向藥物在PH-COPD中的應用
關于已獲批靶向藥物在PH-COPD患者中的臨床應用較多，研究結果并不一致，且大多數結果是陰性的[49-50]，甚至部分臨床研究顯示可能出現不良的臨床結局[51-52]。當然，有些研究結果顯示臨床獲益[53-54]。
4.1.1 內皮素受體拮抗劑
早在2008年，歐洲研究者便以重度慢阻肺伴PH患者為研究隊列，對內皮素受體拮抗劑-波生坦的治療開展了隨機、雙盲、對照臨床試驗，研究共納入了30例重度慢阻肺伴PH患者，以2∶1的比例接受波生坦或安慰劑治療12周。結果表明，與安慰劑組相比，治療組患者的6分鐘步行距離（6-minute walk distance，6MWD）、肺功能、肺動脈壓（pulmonary arterial pressure，PAP）、最大攝氧量等未見明顯改善，反而出現動脈氧分壓下降、肺泡–動脈氧梯度增加、生活質量惡化等，因此該研究并不推薦對重度慢阻肺伴PH的患者使用波生坦[51]。而我國部分研究表明波生坦可以有效改善PH-COPD患者的呼吸功能以及血流動力學參數，提高患者的運動耐力，改善患者的右心功能，并糾正機體缺氧[55-56]。一項針對靶向藥物治療是否對穩定期PH-COPD患者有效的Meta分析納入了9項試驗，涉及365例受試者，其中2例使用波生坦治療，7例使用西地那非治療。結果顯示靶向藥物治療可提高重度PH-COPD患者的運動能力[57]。目前關于內皮素受體拮抗劑單一用藥在PH-COPD患者中應用的研究較少，因此對于PH-COPD患者應用內皮素受體拮抗劑治療尚無統一定論。
4.1.2 PDE-5抑制劑
一項納入37例重度慢阻肺患者的臨床試驗中，與對照組相比，西地那非治療12周后，患者6MWD較基線顯著增加，且PAP顯著降低，表明西地那非使重度慢阻肺患者獲益[58]。COPMERA研究[59]將隊列人群中的中度PH-COPD（n=68）、重度PH-COPD（n=307）及特發性PAH（idiopathic PAH，IPAH）患者（n=489）作為研究對象，分析發現在PH-COPD患者中有92.3%的患者口服PDE-5抑制劑單藥治療，重度PH-COPD患者使用PDE-5抑制劑治療后，6MWD和WHO心功能以及預后均得以改善。基于此，研究者認為重度PH-COPD患者可能受益于靶向藥物的治療，但后續亦需要更大規模的臨床隨機對照試驗的驗證。另一項28例重度PH-COPD患者隨機對照試驗中，經西地那非治療16周后，患者PVR降低，氣流阻塞程度、呼吸困難程度、運動能力指數和生活質量均較對照組有所改善[60]。部分基礎研究結果與此臨床研究結論一致。有學者應用西地那非治療經香煙煙霧暴露和細菌吸入所致PH-COPD的大鼠4周后，緩解了PH-COPD大鼠肺泡、細支氣管和肺小動脈的病理重塑，從而改善了PH-COPD大鼠的預后[61]。但是，并非所有的研究結果均是一致的，部分研究表明西地那非雖然可以改善PH-COPD患者的肺血流動力學，但由于其抑制了缺氧肺血管收縮，反而存在動脈氧合惡化的風險[62]，且并未改善重度慢阻肺伴中度PH患者的肺康復[63]。一項多中心、隨機、安慰劑對照試驗納入42例PH-COPD患者，結果表明較對照組而言，他達拉非治療12個月后患者的6MWD或心肺血流動力學并沒有明顯改善[50]。
4.1.3 sGC激動劑
目前sGC激動劑用于PH-COPD患者的研究較少。研究表明利奧西呱作為鳥苷酸環化酶激動劑，可以改善PH-COPD患者的PVR、氣道阻力，降低循環基質金屬蛋白酶水平，使患者獲益，同時利奧西呱治療3個月后扭轉了吸煙誘導的PH-COPD小鼠的PH[64]。
4.1.4 前列環素類似物和前列環素受體激動劑
對于前列環素通路，一項納入9例毛細血管前PH-COPD患者的隨機臨床試驗中，吸入曲前列尼爾治療16周后，多數患者的6MWD較基線增加[65]。另一項研究納入了67例PH-COPD患者，其中37例重度PH-COPD患者吸入20 μg伊洛前列素后10 min，患者的mPAP和PVR均較基線下降，且重度PH-COPD患者的PVR較非重度PH-COPD患者下降更明顯，結果顯示伊洛前列素在PH-COPD患者中短期使用是有效的[66]。另外，基礎研究提示前列腺素E2或前列環素類似物可以預防慢阻肺的發生[67]。長期吸入伊洛前列素可以降低慢阻肺小鼠的氣道高反應性和支氣管肺泡灌洗液中的中性粒細胞[68]。這些研究結果顯示前列環素藥物可以作為慢阻肺患者的一種新型治療方法。
4.1.5 聯合用藥
由于靶向藥物發揮作用的靶點不同，故不同作用機制的靶向藥物聯合治療PH具有合理性及可行性[69]。對于PH-COPD患者而言，與波生坦聯合吸入性伊洛前列素組相比，波生坦聯合西地那非治療3個月后，患者心率、心功能、肺功能、血氣指標恢復較好，炎癥因子表達水平較低，不良反應發生率較低[70]。貝前列素鈉、西地那非起始聯合治療可降低PH-COPD患者PAP及PVR、改善患者肺功能和運動耐力[71]。
綜合以上研究結果，前列環素藥物（曲前列尼爾、伊洛前列素）對PH-COPD患者有益；應用內皮素受體拮抗劑波生坦治療PH-COPD尚無統一定論，PDE-5抑制劑（西地那非）和sGC激動劑（利奧西呱）可能使PH-COPD患者獲益。然而，目前仍缺乏大規模臨床隨機試驗驗證靶向藥物治療PH-COPD的療效，PH-COPD患者使用PAH靶向藥物治療的證據不足，部分研究結果甚至是矛盾的，但上述多項研究體現靶向藥物治療的可用性[57-60]，這也為PH-COPD患者的治療提供了一種新的可能。未來需要更多的研究，以確定各類靶向藥物對PH-COPD患者的治療有益。
4.2 靶向藥物在PH-ILD中的應用
4.2.1 內皮素受體拮抗劑
IPF作為間質性肺病的典型類型，大量研究以此為模型進行靶向藥物的臨床試驗。一項關于內皮素受體拮抗劑-安立生坦治療IPF的研究，因患者住院率與病死率較高而提前終止[72]。另一項研究納入了488例肺容積輕-中度受限的IPF患者，其中14%患者合并PH，研究結果顯示經安立生坦治療48周后，與安慰劑組相比，HPH患者的mPAP沒有明顯改善[73]。IPF患者應用波生坦治療后6MWD或生活質量亦未見明顯改善[74-75]。關于波生坦治療PH-IPF的研究表明治療組和安慰劑組的患者在肺血流動力學參數、功能容量或癥狀方面沒有顯著差異[76]。但一項前瞻性、單中心、隨機臨床試驗結果的中期分析表明，波生坦對于PH-IPF患者的治療有潛在益處[77]。
4.2.2 PDE-5抑制劑
目前沒有明確的直接證據顯示PH-ILD患者接受PDE-5抑制劑而獲益。在西地那非治療IPF患者臨床試驗中，與對照組相比，西地那非未使IPF患者獲益[78-79]，但有研究顯示西地那非可保護IPF患者和右心室功能障礙患者的運動能力[80]，降低IPF患者的全因死亡率[81]。另外，一項Meta分析表明西地那非可能降低IPF患者的病死率，并緩解患者用力肺活量（forced vital capacity，FVC）下降的幅度[82]。對于PH-ILD患者而言，有研究發現PDE-5抑制劑的治療可能改善PH-ILD患者的短期功能[39，83]，甚至可能延長重度PH-ILD患者的生存期[84]。并且一項關于14例PH-ILD患者隨訪研究發現57%患者接受西地那非治療3個月后，6MWD改善20%[85]。目前有專家認為西地那非是適用于PH-ILD患者的一種有希望的、耐受性良好的藥物，未來應該在大樣本臨床隨機對照試驗中進行驗證。然而，對給予靶向藥物（主要是PDE-5抑制劑和內皮素受體拮抗劑）治療的重度PH-ILD和IPAH患者的預后進行比較，結果表明靶向藥物并未改善重度PH-ILD患者的6MWD或WHO心功能分級[86]。并且西地那非聯合吡非尼酮治療晚期PH-IPF患者的隨機對照試驗表明，聯合治療52周后，患者獲益并不顯著[87]。
4.2.3 sGC激動劑
關于一氧化氮通路靶向藥物在PH-ILD患者中的研究也是不容樂觀的，在利奧西呱治療PH-IPF患者的隨機臨床試驗中，由于患者的嚴重不良事件和病死率增加，致使試驗被迫提前終止[88-89]。
4.2.4 前列環素類似物和前列環素受體激動劑
雖然內皮素受體拮抗劑及一氧化氮通路靶向藥物對PH-ILD患者的治療效果不盡人意，但前列環素藥物似乎有潛力改善PH-ILD患者的預后。目前研究顯示曲前列尼爾在IPF患者中具有抗纖維化作用[90]，在博來霉素誘導的肺纖維化大鼠模型中也體現了INS1009（曲前列尼爾前藥）對大鼠肺纖維化的抑制作用[91-92]，這提示曲前列尼爾對肺纖維化相關的PH有潛在的治療作用。INCREASE隊列研究事后分析納入了163例PH-ILD患者，與安慰劑組相比，PH-ILD患者吸入曲前列尼爾16周后，距離首次臨床惡化事件的時間延遲、發生多重進展事件的人數較少；并且6MWD下降、肺部疾病加重、用力肺活量下降、死亡的發生率均低于安慰劑組，這項研究表明吸入曲前列尼爾可使PH-ILD患者獲益，且作者認為即使患者有疾病進展，仍應堅持曲前列尼爾的吸入治療[93]。在此研究的基礎上，進一步分析INCREASE研究隊列，以明確高劑量吸入曲前列尼爾在預防PH-ILD臨床惡化和臨床癥狀改善方面是否有更大的益處為目的，開展了為期16周的雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。結果表明早期初始吸入曲前列尼爾，并將吸入劑量提高至≥9吸/次、4次/d，這對PH-ILD患者在預防臨床惡化及實現臨床改善方面更為有益[94]。在326例PH-ILD患者的隨機對照試驗中，與安慰劑組相比，吸入曲前列尼爾可改善患者的基線運動能力[95]。在一項PH-ILD患者給予前列環素藥物治療的INCREASE研究隊列的事后分析中，吸入曲前列尼爾16周后，患者的FVC得到改善，吸入曲前列尼爾對于PH-ILD患者似乎是一種很有希望的治療方法[96]，現已有多項研究支持這一觀點[93-94，97-99]。另一項針對靜脈注射曲前列尼爾的臨床研究納入15例晚期肺纖維化合并PH的患者，發現靜脈注射曲前列尼爾12周，患者的血流動力學參數、超聲心動圖、氧合指數、生活質量指標以及6MWD均得到明顯改善，結果表明靜脈注射曲前列尼爾可改善患者右心血流動力學和心功能，并且不影響PH患者的全身氧飽和度[100]。綜合以上的臨床試驗結果，美國食品藥品監督管理局批準吸入曲前列尼爾用于PH-ILD患者的治療。
綜合以上研究結果，前列環素藥物（曲前列尼爾）可使PH-ILD患者獲益；PDE-5抑制劑在PH-ILD中的應用經驗有限，目前沒有明確的直接證據表示PH-ILD患者接受PDE-5抑制劑而獲益；而sGC激動劑（利奧西呱）和內皮素受體拮抗劑（安立生坦）未使PH-ILD患者獲益，PH-ILD患者應盡量避免使用。
4.3 靶向藥物在PH-CPFE和PH-OSA中的應用
目前關于PH-CPFE患者應用靶向藥物的臨床試驗較少。研究報道重度毛細血管前PH-CPFE患者應用安立生坦治療9個月后，臨床癥狀有所改善[101]。另有文獻報道西地那非可減輕CPFE大鼠的肺實質病變[102]。尚未檢索到關于PH-OSA患者應用靶向藥物相關的研究。近年來使用肺動脈高壓靶向藥物治療 HPH的部分臨床試驗總結見表1。
表1
使用肺動脈高壓靶向藥物治療HPH的主要臨床試驗
5 結論與展望
圖1概述了本文的整體結構。綜上所述，利奧西呱和安立生坦禁用于PH-ILD患者，其他類型的內皮素受體拮抗劑也應該盡量避免應用于HPH患者；PDE-5抑制劑在HPH的應用經驗非常有限，但多項研究表示西地那非可改善PH-COPD和PH-ILD患者的癥狀，因此西地那非是適用于HPH患者的一種有希望的藥物；HPH患者應用前列環素藥物的臨床試驗較多，多數研究結果使PH-ILD患者獲益，并且吸入曲前列尼爾被美國食品藥品監督管理局批準應用于PH-ILD患者，指南也推薦PH-ILD患者應用吸入曲前列尼爾。同時，同類靶向藥物不同的臨床試驗結果可能不同，這可能與納入患者的數量、研究的時間、疾病的不同分期、患者對藥物的反應以及判斷患者獲益的標準不一致有關。未來仍需根據HPH的發病機制及靶向藥物的作用機制，對HPH患者進行深入研究，確定靶向藥物在HPH患者中的應用價值以及靶向藥物繼續研發的可能性，并進行大規模臨床隨機試驗明確藥物療效，為HPH患者提供更安全有效的治療方案。總之，對于HPH患者，建議轉診到肺血管病專科中心進行全面評估，根據患者的具體情況在治療肺部疾病基礎上考慮靶向藥物治療。
圖1
本文的整體結構
利益沖突：本文不涉及任何利益沖突。
