非隨機研究是評估暴露（包括環境、職業和行為等暴露）對人類健康影響的重要方法。暴露類非隨機研究偏倚風險評價工具（ROBINS-E）用于評價自然環境暴露或職業暴露觀察性研究中的偏倚風險。本文主要介紹ROBINS-E 2022版的主要內容，包括制訂背景、偏倚領域及相關的信號問題回答以及操作過程。
引用本文： 魏來武, 陳削靜, 曹鈺彬, 茍攀, 黃艷, 華成舸, 劉暢. 暴露類非隨機研究偏倚風險評價工具（ROBINS-E 2022版）解讀. 中國循證醫學雜志, 2023, 23(11): 1340-1350. doi: 10.7507/1672-2531.202302054 復制
1 ROBINS-E 2022版的制訂背景
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）雖然是因果推斷研究設計的金標準，但很多情況下，由于倫理學、可行性等原因而難以實施。即使開展了RCT，所獲得的證據也可能存在局限性，例如，與所評估暴露的預期影響持續時間相比，RCT的隨訪時間通常比較短。因此，非隨機研究（nonrandomized studies，NRS）依舊是評估暴露（包括環境、職業和行為等）對人類健康影響的重要方法[1]。最佳臨床證據仍有可能來自大樣本、長期隨訪的NRS的系統評價，因此對NRS采用恰當的方法學質量評價顯得尤為重要[2]。
2016年發布的干預類NRS的偏倚風險評價工具ROBINS-I（risk of bias in nonrandomized studies of interventions）[2]源自ACROBAT-NRSI（a Cochrane risk of bias assessment tool for non-randomized studies of interventions）[3]，用于評價干預類NRS的真實性。國內孫鳳[4]、王浩[5]、馬佩芳[6]等團隊分別對ROBINS-I工具進行了中文翻譯和解讀。干預措施雖然有時可以看作人為、有意的“暴露”，但是與環境中無意的暴露還是大相徑庭：人為、有意的干預措施通常是臨時的或多次的，多見于防治類研究；環境中無意的暴露通常是長期持續的，需要一定時間和劑量的累積，如病因學研究中的危險因素，而且，對于環境暴露很難精確測量其開始時間、持續時間以及暴露水平等。因此ROBINS-I工具對于研究環境暴露因素（通常是無意中發生的暴露）的NRS缺乏適用性[7]。
2017年GRADE工作組Morgan等以ROBINS-I工具[2]為模板，基于GRADE證據分級原則[8]，開發了新的暴露類非隨機研究偏倚風險評價工具（risk of bias in nonrandomized studies of exposure，ROBINS-E）[7,9]，主要用于評價自然環境暴露或職業暴露觀察性研究中的偏倚風險。2019年1月GRADE工作組Morgan等[10]更新ROBINS-E工具2019版，國內王巍巍等[11]對其進行了中文介紹與解讀。ROBINS-E工具[7]遵循了與RCT偏倚風險評價工具（RoB2）[12]和干預類NRS偏倚風險評價工具（ROBINS-I）[2]相似的開發原則，故而比較嚴謹科學。然而，由于ROBINS-E工具尚在初步測試階段，仍存在一定的局限性，例如：未充分考慮工具的適用性，循證實踐的過程復雜、操作性較差[9]。在此背景下，2022年6月Higgins和Morgan等[1]以ROBINS-E專家組名義發布了ROBINS-E 2022版，本文對其進行解讀。
2 ROBINS-E 2022版解讀
ROBINS-E工具操作過程較為復雜，大致分為三步：第一是系統評價的計劃階段，列出混雜因素并進行適用性評價；第二是對每項研究結果的初步評價，即對系統評價準備數據合并的各類研究結果進行初步評價；第三是對納入研究的偏倚風險評價，即對每項研究的7個偏倚領域分別進行偏倚風險評價，然后評價研究的整體偏倚風險。ROBINS-E工具的基本流程見圖1。
圖1
ROBINS-E工具的基本流程
2.1 計劃階段：列出混雜因素并進行適用性評價
對于一項研究的評價應基于盡可能多的信息，在進行ROBINS-E評價之前，用戶需要指定可能影響結局的重要混雜因素以及收集一些其他信息，這些信息將為個別研究的評價提供信息，確定這些混雜因素是否適合指定的暴露-結局組合，包括可用于測量暴露和結局的方法類型，以及適合評價暴露對結局影響的統計分析類型。如果系統評價使用ROBINS-E工具評價適用性，需要進一步完成適用性評價（表1）。評價納入研究是否適用于系統評價，研究提供的信息（暴露對結局的效應影響）是否有用。
表1
ROBINS-E工具（計劃階段初步評價）
2.2 對每項研究結果的初步評價
對相關研究進行適用性評價后，還需要對相關研究的結果進行初步評價（表2）。首先要指定待評價偏倚風險的數值研究結果，決定是否進行偏倚風險評價，篩除掉具有極高偏倚風險的結果，從而避免用戶進行之后的詳細評價。確定研究結果沒有極高偏倚風險后，用戶需要收集有關受試者、暴露測量、結局和結果所依據的分析方法的信息，指定與此結果相關的分析模型以及指定由此結果估計的暴露效應，最后對混雜因素進行評價。若多個評價者獨立運行ROBINS-E，則在每個評價者單獨對混雜因素進行評價和7個偏倚領域評價之前，他們從A到D部分的評價應達成一致。
表2
ROBINS-E工具（對每項研究結果的初步評價）
2.3 對每項研究的偏倚風險評價
完成對每項研究結果的初步評價（表2）后，就可以對每項研究進行偏倚風險評價。ROBINS-E偏倚風險評價涉及7個偏倚領域：混雜偏倚（表3）、暴露測量的偏倚、選擇偏倚、暴露后干預的偏倚、數據缺失的偏倚、結局測量的偏倚、選擇性報告結果的偏倚。每個領域下有多個信號問題。其中，混雜偏倚領域的信號問題有兩種變異情況，暴露測量的偏倚領域的信號問題有三種變異情況。在評價每項NRS的偏倚風險時，需要依據初步評價（表2）C5～C8的回答來選擇合適的變異路徑，然后盡量客觀地回答這些信號問題。信號問題有“是”（yes，Y）、“極可能是”（strong yes，SY）、“可能是”（probably yes，PY）、“輕度可能是”（weak yes，WY）、“否”（no，N）、“極可能否”（strong no，SN）、“可能否”（probably no，PN）、“輕度可能否”（weak no，WN）、“沒有信息”（no information，NI）、“不適用”（not applicable，NA）等供選答案。各領域相關信號問題及供選答案見表4。
表3
未能成功調整混雜因素造成的偏倚方向
表4
ROBINS-E工具（對每項研究的偏倚風險評價）
2.3.1 偏倚風險分級
基于信號問題的回答，每個領域的偏倚風險由低到高分為“低風險”、“中風險”、“高風險”和“極高風險”四級。各領域偏倚風險分級的決策路徑圖見圖2～圖9。
圖2
混雜偏倚領域決策路徑圖（a）
圖3
混雜偏倚領域決策路徑圖（b）
圖4
暴露測量的偏倚領域決策路徑圖
圖5
選擇偏倚領域決策路徑圖
圖6
暴露后干預的偏倚領域決策路徑圖
圖7
數據缺失的偏倚領域決策路徑圖
圖8
結局測量的偏倚領域決策路徑圖
圖9
選擇性報告結果的偏倚領域決策路徑圖
① 混雜偏倚（圖2～圖3）：該領域的問題集中于（表2）E部分初步評估中被定為重要的混雜因素。該偏倚領域存在兩個變異情況，需要依據初步評價（表2）C5～C8的回答來選擇合適的變異路徑，其中變異（a）只需要解決基線混雜，變異（b）需要解決基線混雜和時依混雜。
② 暴露測量的偏倚（圖4）：該領域針對測量誤差（對于連續變量）或分類錯誤（對于分類變量）的偏倚風險。該領域有3個變異情況，根據是否存在多種隨時間變化的暴露來選擇變異情況。測量單個時間點的暴露選擇變異（a），測量多個時間點的暴露選擇變異（b），根據暴露狀態或暴露程度對受試者的隨訪時間進行分段，選擇變異（c），圖4適用于該領域的所有3個變異情況。
③ 選擇偏倚（圖5）：該領域分為3個部分，第一部分是在暴露窗口期開始后排除隨訪導致的偏倚，第二部分涵蓋了因選擇納入研究的受試者而產生的偏倚，第三部分涵蓋了校正分析潛在的選擇偏倚。
④ 暴露后干預的偏倚（圖6）：該領域涉及暴露后采取干預措施改變研究進程的情況，因此影響暴露對結局的真值的估計，在大多數情況下，如果沒有在暴露后采取干預措施來減輕暴露，那么在該領域不會出現問題。
⑤ 數據缺失的偏倚（圖7）：暴露、結局和混雜變量的數據可能會丟失，缺失數據很可能會導致在最常見的分析方法中出現偏倚，與RoB 2、ROBINS-I等工具的相關領域類似。
⑥ 結局測量的偏倚（圖8）：若結局被錯誤分類或出現測量誤差，則會引起偏倚，結局的錯誤分類或測量誤差可能是無差異或有差異的。無組間差異的誤差與暴露無關，系統評價水平下其不會影響精度或引起偏倚；隨機情況下其會影響精度而不會引起偏倚。組間差異的誤差是與暴露水平相關的測量誤差，其將偏向暴露結局關系。可能出現測量偏倚的情況：結局測量者是否知道暴露水平（特別是主觀結局），使用不同方法來評估具有不同暴露水平的參與者結局，測量偏倚與暴露水平有關。對結局測量者實施盲法可以降低此類偏倚風險。
⑦ 選擇性報告結果的偏倚（圖9）：選擇性報告偏倚是由于研究者從多個暴露測量、多個結局測量、多個數據分析、多個亞組分析中刻意選擇部分結果進行報告導致的，與RoB 2、ROBINS-I等工具的相關領域類似。
2.3.2 預計偏倚方向
對每個領域，預計暴露對結局的效應估計值發生偏倚的方向，有“暴露更有利”、“暴露更有害”、“趨于無效假設”、“遠離無效假設”、“信息不足”5個選項。對于混雜偏倚的方向可以回顧表3。
2.3.3 評價偏倚風險是否威脅到研究結論
NRS的結論通常著眼于暴露是否對結局有重要的效應影響。對每個領域，基于偏倚方向和研究報告的效應估計值，需要進一步評價偏倚風險是否足夠高到得出相反的研究結論，即威脅到研究結論。對每個領域，有“是”、“否”和“無法判斷”三個選項。
2.3.4 整體偏倚風險評價
對于整體偏倚風險的分級：如果所有領域都是“低風險”，那么研究的整體偏倚風險就是“低風險”；如果有的領域為“中風險”且不存在“高風險”或“極高風險”的領域，那么整體偏倚風險為“中風險”；如果有的領域是“高風險”且不存在“極高風險”的領域，那么整體偏倚風險就是“高風險”；只要有的領域“極高風險”，那么整體偏倚風險就是“極高風險”。對于整體偏倚方向：如果所有領域的預計偏倚方向一致時，就可以判斷整體偏倚方向；反之，無法預計整體偏倚方向時就選擇“信息不足”。對于整體偏倚風險是否威脅到研究結論：如果所有領域都是“否”，那么整體偏倚風險就沒有威脅到研究結論；如果有的領域為“無法判斷”且不存在“是”的領域，那么就無法判斷整體偏倚風險是否威脅到研究結論；如果有的領域是“是”，那么整體偏倚風險就威脅到了研究結論。
3 ROBINS-E 2022版的Excel工具操作過程
ROBINS-E 2022版在其官網上提供了配套的Excel工具，該工具使評價過程標準化，簡化了使用者評價偏倚風險的過程，提高了工作效率，而且降低了人為犯錯的可能性。本文以2013年4月一篇關于產前和產后雙酚A暴露與BMI、腰圍、體脂百分比和肥胖關系的文章[13]舉例說明ROBINS-E的實際應用過程，篇幅所限僅演示暴露后干預偏倚領域的偏倚風險評價。
首先，進入Risk of bias tools官網（http://www.riskofbias.info/），點擊ROBINS-E并下載（亦可下載本文附件），然后打開對應的Excel文件。軟件左側藍色底紋單元格為導航欄，展示了ROBINS-E工具的各步驟及相關偏倚領域。
根據所需評價的文獻內容進行相關評價，完成相關項目評估：需回答每個選項內的信號問題，在信號問題的單元格后方一列的單元格有對該信號問題的解釋，信號問題的答案可以從下拉菜單中選擇，并且Next question提示下一個需要回答的信號問題。完成每個選項的評價后點擊Go to README單元格回到主頁面。對每項研究的每個領域進行評價時，黃色單元格會提示選擇相應領域的變異進行評價。評價完成后點擊Go to Summary即可看到所有領域的偏倚風險評價結果，然后評價整體偏倚風險。
4 討論
ROBINS-E 2019版存在一定的局限性[10-11]，ROBINS-E 2022版與之相比具有以下特點：一是在流程與信號問題的設計上更加嚴謹，保留了從詳細信號問題中更好地識別偏倚風險的優點，減少了人為因素導致偏倚風險評價不準確的問題，例如：① 初步評價更加充分，包括在系統評價水平的計劃階段初步評價（表1）、在數據合并水平上對每項研究結果的初步評價（表2）。② 混雜偏倚和暴露測量的偏倚等領域新增了信號問題的變異路徑，需要通過前置的初步評價的結果來選擇變異路徑，這樣可以更準確地評估每項納入研究的偏倚風險，保證ROBINS-E工具的科學性與嚴謹性。③ 部分信號問題的供選答案把PY擴展成SY和WY、PN擴展成SN和WN，對于可能性的選擇更加細膩。④ 基于偏倚風險評價的偏倚方向與分級，新增了對偏倚風險是否威脅到研究結論的評價。二是在保證嚴謹與科學性的同時，使得ROBINS-E工具更加復雜，對于初學者與臨床研究者不是那么友好：初學者學習門檻較高，需要深厚的臨床流行病學和統計學知識作儲備；臨床研究者在評價研究時，需要耗費更長的時間和更多的精力。三是新版本提供了Excel文件，增強了工具的可操作性，可以減少評價人員的工作量，彌補了工具復雜的缺點。
綜上所述，ROBINS-E 2022版適用于自然環境和職業環境等暴露類NRS的偏倚風險評價，可以為臨床研究者、政策制定者等提供有力的支持，值得推廣應用。
1 ROBINS-E 2022版的制訂背景
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）雖然是因果推斷研究設計的金標準，但很多情況下，由于倫理學、可行性等原因而難以實施。即使開展了RCT，所獲得的證據也可能存在局限性，例如，與所評估暴露的預期影響持續時間相比，RCT的隨訪時間通常比較短。因此，非隨機研究（nonrandomized studies，NRS）依舊是評估暴露（包括環境、職業和行為等）對人類健康影響的重要方法[1]。最佳臨床證據仍有可能來自大樣本、長期隨訪的NRS的系統評價，因此對NRS采用恰當的方法學質量評價顯得尤為重要[2]。
2016年發布的干預類NRS的偏倚風險評價工具ROBINS-I（risk of bias in nonrandomized studies of interventions）[2]源自ACROBAT-NRSI（a Cochrane risk of bias assessment tool for non-randomized studies of interventions）[3]，用于評價干預類NRS的真實性。國內孫鳳[4]、王浩[5]、馬佩芳[6]等團隊分別對ROBINS-I工具進行了中文翻譯和解讀。干預措施雖然有時可以看作人為、有意的“暴露”，但是與環境中無意的暴露還是大相徑庭：人為、有意的干預措施通常是臨時的或多次的，多見于防治類研究；環境中無意的暴露通常是長期持續的，需要一定時間和劑量的累積，如病因學研究中的危險因素，而且，對于環境暴露很難精確測量其開始時間、持續時間以及暴露水平等。因此ROBINS-I工具對于研究環境暴露因素（通常是無意中發生的暴露）的NRS缺乏適用性[7]。
2017年GRADE工作組Morgan等以ROBINS-I工具[2]為模板，基于GRADE證據分級原則[8]，開發了新的暴露類非隨機研究偏倚風險評價工具（risk of bias in nonrandomized studies of exposure，ROBINS-E）[7,9]，主要用于評價自然環境暴露或職業暴露觀察性研究中的偏倚風險。2019年1月GRADE工作組Morgan等[10]更新ROBINS-E工具2019版，國內王巍巍等[11]對其進行了中文介紹與解讀。ROBINS-E工具[7]遵循了與RCT偏倚風險評價工具（RoB2）[12]和干預類NRS偏倚風險評價工具（ROBINS-I）[2]相似的開發原則，故而比較嚴謹科學。然而，由于ROBINS-E工具尚在初步測試階段，仍存在一定的局限性，例如：未充分考慮工具的適用性，循證實踐的過程復雜、操作性較差[9]。在此背景下，2022年6月Higgins和Morgan等[1]以ROBINS-E專家組名義發布了ROBINS-E 2022版，本文對其進行解讀。
2 ROBINS-E 2022版解讀
ROBINS-E工具操作過程較為復雜，大致分為三步：第一是系統評價的計劃階段，列出混雜因素并進行適用性評價；第二是對每項研究結果的初步評價，即對系統評價準備數據合并的各類研究結果進行初步評價；第三是對納入研究的偏倚風險評價，即對每項研究的7個偏倚領域分別進行偏倚風險評價，然后評價研究的整體偏倚風險。ROBINS-E工具的基本流程見圖1。
圖1
ROBINS-E工具的基本流程
2.1 計劃階段：列出混雜因素并進行適用性評價
對于一項研究的評價應基于盡可能多的信息，在進行ROBINS-E評價之前，用戶需要指定可能影響結局的重要混雜因素以及收集一些其他信息，這些信息將為個別研究的評價提供信息，確定這些混雜因素是否適合指定的暴露-結局組合，包括可用于測量暴露和結局的方法類型，以及適合評價暴露對結局影響的統計分析類型。如果系統評價使用ROBINS-E工具評價適用性，需要進一步完成適用性評價（表1）。評價納入研究是否適用于系統評價，研究提供的信息（暴露對結局的效應影響）是否有用。
表1
ROBINS-E工具（計劃階段初步評價）
2.2 對每項研究結果的初步評價
對相關研究進行適用性評價后，還需要對相關研究的結果進行初步評價（表2）。首先要指定待評價偏倚風險的數值研究結果，決定是否進行偏倚風險評價，篩除掉具有極高偏倚風險的結果，從而避免用戶進行之后的詳細評價。確定研究結果沒有極高偏倚風險后，用戶需要收集有關受試者、暴露測量、結局和結果所依據的分析方法的信息，指定與此結果相關的分析模型以及指定由此結果估計的暴露效應，最后對混雜因素進行評價。若多個評價者獨立運行ROBINS-E，則在每個評價者單獨對混雜因素進行評價和7個偏倚領域評價之前，他們從A到D部分的評價應達成一致。
表2
ROBINS-E工具（對每項研究結果的初步評價）
2.3 對每項研究的偏倚風險評價
完成對每項研究結果的初步評價（表2）后，就可以對每項研究進行偏倚風險評價。ROBINS-E偏倚風險評價涉及7個偏倚領域：混雜偏倚（表3）、暴露測量的偏倚、選擇偏倚、暴露后干預的偏倚、數據缺失的偏倚、結局測量的偏倚、選擇性報告結果的偏倚。每個領域下有多個信號問題。其中，混雜偏倚領域的信號問題有兩種變異情況，暴露測量的偏倚領域的信號問題有三種變異情況。在評價每項NRS的偏倚風險時，需要依據初步評價（表2）C5～C8的回答來選擇合適的變異路徑，然后盡量客觀地回答這些信號問題。信號問題有“是”（yes，Y）、“極可能是”（strong yes，SY）、“可能是”（probably yes，PY）、“輕度可能是”（weak yes，WY）、“否”（no，N）、“極可能否”（strong no，SN）、“可能否”（probably no，PN）、“輕度可能否”（weak no，WN）、“沒有信息”（no information，NI）、“不適用”（not applicable，NA）等供選答案。各領域相關信號問題及供選答案見表4。
表3
未能成功調整混雜因素造成的偏倚方向
表4
ROBINS-E工具（對每項研究的偏倚風險評價）
2.3.1 偏倚風險分級
基于信號問題的回答，每個領域的偏倚風險由低到高分為“低風險”、“中風險”、“高風險”和“極高風險”四級。各領域偏倚風險分級的決策路徑圖見圖2～圖9。
圖2
混雜偏倚領域決策路徑圖（a）
圖3
混雜偏倚領域決策路徑圖（b）
圖4
暴露測量的偏倚領域決策路徑圖
圖5
選擇偏倚領域決策路徑圖
圖6
暴露后干預的偏倚領域決策路徑圖
圖7
數據缺失的偏倚領域決策路徑圖
圖8
結局測量的偏倚領域決策路徑圖
圖9
選擇性報告結果的偏倚領域決策路徑圖
① 混雜偏倚（圖2～圖3）：該領域的問題集中于（表2）E部分初步評估中被定為重要的混雜因素。該偏倚領域存在兩個變異情況，需要依據初步評價（表2）C5～C8的回答來選擇合適的變異路徑，其中變異（a）只需要解決基線混雜，變異（b）需要解決基線混雜和時依混雜。
② 暴露測量的偏倚（圖4）：該領域針對測量誤差（對于連續變量）或分類錯誤（對于分類變量）的偏倚風險。該領域有3個變異情況，根據是否存在多種隨時間變化的暴露來選擇變異情況。測量單個時間點的暴露選擇變異（a），測量多個時間點的暴露選擇變異（b），根據暴露狀態或暴露程度對受試者的隨訪時間進行分段，選擇變異（c），圖4適用于該領域的所有3個變異情況。
③ 選擇偏倚（圖5）：該領域分為3個部分，第一部分是在暴露窗口期開始后排除隨訪導致的偏倚，第二部分涵蓋了因選擇納入研究的受試者而產生的偏倚，第三部分涵蓋了校正分析潛在的選擇偏倚。
④ 暴露后干預的偏倚（圖6）：該領域涉及暴露后采取干預措施改變研究進程的情況，因此影響暴露對結局的真值的估計，在大多數情況下，如果沒有在暴露后采取干預措施來減輕暴露，那么在該領域不會出現問題。
⑤ 數據缺失的偏倚（圖7）：暴露、結局和混雜變量的數據可能會丟失，缺失數據很可能會導致在最常見的分析方法中出現偏倚，與RoB 2、ROBINS-I等工具的相關領域類似。
⑥ 結局測量的偏倚（圖8）：若結局被錯誤分類或出現測量誤差，則會引起偏倚，結局的錯誤分類或測量誤差可能是無差異或有差異的。無組間差異的誤差與暴露無關，系統評價水平下其不會影響精度或引起偏倚；隨機情況下其會影響精度而不會引起偏倚。組間差異的誤差是與暴露水平相關的測量誤差，其將偏向暴露結局關系。可能出現測量偏倚的情況：結局測量者是否知道暴露水平（特別是主觀結局），使用不同方法來評估具有不同暴露水平的參與者結局，測量偏倚與暴露水平有關。對結局測量者實施盲法可以降低此類偏倚風險。
⑦ 選擇性報告結果的偏倚（圖9）：選擇性報告偏倚是由于研究者從多個暴露測量、多個結局測量、多個數據分析、多個亞組分析中刻意選擇部分結果進行報告導致的，與RoB 2、ROBINS-I等工具的相關領域類似。
2.3.2 預計偏倚方向
對每個領域，預計暴露對結局的效應估計值發生偏倚的方向，有“暴露更有利”、“暴露更有害”、“趨于無效假設”、“遠離無效假設”、“信息不足”5個選項。對于混雜偏倚的方向可以回顧表3。
2.3.3 評價偏倚風險是否威脅到研究結論
NRS的結論通常著眼于暴露是否對結局有重要的效應影響。對每個領域，基于偏倚方向和研究報告的效應估計值，需要進一步評價偏倚風險是否足夠高到得出相反的研究結論，即威脅到研究結論。對每個領域，有“是”、“否”和“無法判斷”三個選項。
2.3.4 整體偏倚風險評價
對于整體偏倚風險的分級：如果所有領域都是“低風險”，那么研究的整體偏倚風險就是“低風險”；如果有的領域為“中風險”且不存在“高風險”或“極高風險”的領域，那么整體偏倚風險為“中風險”；如果有的領域是“高風險”且不存在“極高風險”的領域，那么整體偏倚風險就是“高風險”；只要有的領域“極高風險”，那么整體偏倚風險就是“極高風險”。對于整體偏倚方向：如果所有領域的預計偏倚方向一致時，就可以判斷整體偏倚方向；反之，無法預計整體偏倚方向時就選擇“信息不足”。對于整體偏倚風險是否威脅到研究結論：如果所有領域都是“否”，那么整體偏倚風險就沒有威脅到研究結論；如果有的領域為“無法判斷”且不存在“是”的領域，那么就無法判斷整體偏倚風險是否威脅到研究結論；如果有的領域是“是”，那么整體偏倚風險就威脅到了研究結論。
3 ROBINS-E 2022版的Excel工具操作過程
ROBINS-E 2022版在其官網上提供了配套的Excel工具，該工具使評價過程標準化，簡化了使用者評價偏倚風險的過程，提高了工作效率，而且降低了人為犯錯的可能性。本文以2013年4月一篇關于產前和產后雙酚A暴露與BMI、腰圍、體脂百分比和肥胖關系的文章[13]舉例說明ROBINS-E的實際應用過程，篇幅所限僅演示暴露后干預偏倚領域的偏倚風險評價。
首先，進入Risk of bias tools官網（http://www.riskofbias.info/），點擊ROBINS-E并下載（亦可下載本文附件），然后打開對應的Excel文件。軟件左側藍色底紋單元格為導航欄，展示了ROBINS-E工具的各步驟及相關偏倚領域。
根據所需評價的文獻內容進行相關評價，完成相關項目評估：需回答每個選項內的信號問題，在信號問題的單元格后方一列的單元格有對該信號問題的解釋，信號問題的答案可以從下拉菜單中選擇，并且Next question提示下一個需要回答的信號問題。完成每個選項的評價后點擊Go to README單元格回到主頁面。對每項研究的每個領域進行評價時，黃色單元格會提示選擇相應領域的變異進行評價。評價完成后點擊Go to Summary即可看到所有領域的偏倚風險評價結果，然后評價整體偏倚風險。
4 討論
ROBINS-E 2019版存在一定的局限性[10-11]，ROBINS-E 2022版與之相比具有以下特點：一是在流程與信號問題的設計上更加嚴謹，保留了從詳細信號問題中更好地識別偏倚風險的優點，減少了人為因素導致偏倚風險評價不準確的問題，例如：① 初步評價更加充分，包括在系統評價水平的計劃階段初步評價（表1）、在數據合并水平上對每項研究結果的初步評價（表2）。② 混雜偏倚和暴露測量的偏倚等領域新增了信號問題的變異路徑，需要通過前置的初步評價的結果來選擇變異路徑，這樣可以更準確地評估每項納入研究的偏倚風險，保證ROBINS-E工具的科學性與嚴謹性。③ 部分信號問題的供選答案把PY擴展成SY和WY、PN擴展成SN和WN，對于可能性的選擇更加細膩。④ 基于偏倚風險評價的偏倚方向與分級，新增了對偏倚風險是否威脅到研究結論的評價。二是在保證嚴謹與科學性的同時，使得ROBINS-E工具更加復雜，對于初學者與臨床研究者不是那么友好：初學者學習門檻較高，需要深厚的臨床流行病學和統計學知識作儲備；臨床研究者在評價研究時，需要耗費更長的時間和更多的精力。三是新版本提供了Excel文件，增強了工具的可操作性，可以減少評價人員的工作量，彌補了工具復雜的缺點。
綜上所述，ROBINS-E 2022版適用于自然環境和職業環境等暴露類NRS的偏倚風險評價，可以為臨床研究者、政策制定者等提供有力的支持，值得推廣應用。
