引用本文： 劉澳林, 歐陽文偉, 溫澤淮, 周莉. 應用專家共識法制定中醫藥領域病例-對照研究技術規范的研究. 中國循證醫學雜志, 2024, 24(8): 951-958. doi: 10.7507/1672-2531.202310040 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《中國循證醫學雜志》版權所有，未經授權不得轉載、改編
病例-對照研究是分析流行病學方法中最基本、最重要的研究類型之一[1-4]，與隨機對照試驗和隊列研究相比，對罕見病或需要長時間發生結局的疾病危險因素研究特別有用，例如在心血管疾病和癌癥的應用[5]。該研究類型所花費的時間、人力和費用常常比隊列研究少，具有簡便易行的特點，可以同時調查多個因素與疾病的關系，證據級別在循證醫學的證據分級中屬于三級證據，優于無對照的病例系列和個案報告，可為隨機對照試驗和隊列研究提供前期研究基礎。
近年來，病例-對照研究得到醫學界的青睞，被廣泛應用于諸多方面，成為臨床流行病學研究的重要工具[6]。一些重大中醫藥臨床研究課題也可見病例-對照研究方法的應用[7-10]，如研究中藥注射劑的不良反應[11]或慢性疾病與中醫病因及體質的相關性研究[12]等。病例-對照研究對探討中醫藥干預復雜成分構成以及各成分與結局之間的關系具有非常重要的作用，能夠產生合理的科學假說，可作為隨機對照試驗和隊列研究的前期研究。其在中醫藥領域的應用可能有兩方面意義：① 探索中醫藥整體作為一個暴露因素與疾病結局之間的關系；② 探討中醫藥各個成分作為獨立暴露因素與疾病結局及預后之間的關系[13]。病例-對照研究因為沒有試驗性治療和更易通過倫理審查等優點，正逐漸成為臨床醫生廣泛應用的臨床研究方案[14,15]。對于中醫藥療效評價來說，所涉及的暴露因素既包括形象的、較為單一的暴露因素，如中藥注射液、針灸療法等，也涉及抽象的、復合的暴露因素，如辨證論治、體質與中醫證型等。相對于具體暴露因素，抽象暴露難以定義和測量，沒有國內外公認的定義和測量方法，目前可采用的方法有文獻分析法、頭腦風暴法和德爾菲（Delphi）法[16]。自從加強觀察性流行病學研究報告的質量（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE）[17]規范發布以來，對于病例-對照研究的質量起到了促進作用，但基于其自身缺點以及分析方法的復雜性，目前該類研究的方法學質量和報告質量仍然參差不齊[18,19]。我們前期研究發現，中醫藥領域病例-對照研究尚存在一些問題[19]：① 在選擇病例與對照時，納入人群缺乏很好的代表性；② 暴露因素測量方法主要是問卷調查，專門數據庫或醫院信息系統的應用不多，盲法應用較少；③ 只有少量研究選擇新發病例以避免回憶偏倚。解決這些與研究實施有關的問題，有必要在研究設計、實施和報告階段給予適當指引。
對于中醫領域病例-對照研究，其報告有STROBE聲明可參考。盡管該聲明對研究設計和實施也有一定指導作用，但其作為報告規范，主要目的是提高報告質量。而且，該報告規范缺乏中醫特色的考慮。基于中醫藥理論的特點，該領域病例-對照研究設計應該體現其獨特性。因此，有必要制定中醫藥領域病例-對照研究技術規范，以便指導研究的設計與實施。本研究在前期研究基礎上，結合臨床流行病學原理，采用Delphi法制定中醫藥領域病例-對照研究技術規范的條目草稿。
1 資料與方法
1.1 調查問卷條目池的建立
根據本研究的目標，借鑒STREGA[20]的程序和方法，進行系統全面的文獻檢索。檢索數據庫包括PubMed、Embase、SinoMed、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫。檢索時限均從建庫至2018年12月。中文檢索詞包括：中醫、中草藥、針灸、推拿、病例-對照研究等；英文檢索詞包括：traditional Chinese medicine、acupuncture、tui-na、massage、case-control study等。檢索式根據不同數據庫做適當調整。共獲得20 778篇文獻，按照納入與排除標準進行篩選，最終納入289篇文獻。
除了通過國際公認的NOS標準[21]和STROBE聲明[22]對文獻進行方法學質量評價和報告質量評價并結合定性描述的方法對文獻進行歸納分析外[23]，還對全部納入文獻按照結構化的內容、條目進行整理，從中找出中西醫兩種醫學模式在進行病例-對照研究時存在的異同，最終形成46條中醫領域病例-對照研究技術規范相關條目的調查問卷，包括研究假設、研究目的、病例的選擇、對照的選擇、暴露的量和時間、不匹配的病例-對照研究、匹配的病例-對照研究、偏倚及控制、質量控制、統計分析、研究結果共11個方面[18]。
1.2 Delphi法調查專家遴選
專家遴選主要考慮到專家的專業程度、知名度、工作經驗、職稱、對本課題的感興趣程度等幾個方面。納入標準：① 專家來源不少于10個研究機構；② 從事臨床流行病學專業或統計學專業；③ 對臨床研究方法包括病例-對照研究有一定的經驗。考慮到專業領域和研究實施的效率，我們在中國中西醫結合學會循證醫學委員會大力支持下，在該委員會成員中遴選專家參與調查和咨詢，在北京、廣東、廣西、河南等多個省、市、自治區選取符合標準并愿意參加的44位專家，涵蓋循證醫學與臨床流行病學、衛生統計學、臨床醫學等相關研究領域。
1.3 Delphi法調查
采用問卷星和發送電子郵件調查的方式。中醫藥領域病例-對照研究技術規范的備選指標池的內容包括11個方面、46個條目，形成Delphi法第一輪調查的問卷文本。主要包含兩個部分：① 問卷背景：主要介紹問卷的研究目的、填寫要求、寄回時間限制；② 問卷內容：即“中醫領域病例-對照研究技術規范”。具體內容為各位專家對備選指標池中各指標的重要性進行判斷，采用Likert 5分法打分（1-非常不重要，2-不重要，3-一般，4-重要，5-非常重要）[24]；專家的熟悉程度和判斷依據。第二輪和第三輪咨詢問卷是在匯總前一輪咨詢的分析結果及專家提出的意見與建議后形成。
1.4 統計分析
采用預先制定的數據采集表提取數據，應用EpiData 3.1軟件建立數據庫，設定邏輯檢查控制數據錄入差錯，雙人雙錄入。對問卷調查的結果采用描述性分析，應用SPSS 18.0對數據進行定性和定量分析。專家積極系數用問卷回收率表示；專家意見集中程度采用均數、滿分比和等級和表示（平均分≥4分的條目為確定納入條目，3分≤平均分<4分者為可能納入條目，平均分<3分的為排除條目；滿分比≥50%為可能納入條目；等級和≥144為可能納入條目）。專家意見協調程度用變異系數（coefficient of variation，CV）和肯德爾和諧系數（Kendall’s W，W）來表示，指全部專家對全部指標給出的評價意見是否存在較大分歧，W在0～1之間。CV反映專家對該指標意見分歧的波動程度，用來判斷專家對指標的評價是否存在較大分歧，其計算公式為CV=S/
。CV越小、W系數越大，表示專家意見越統一，專家協調程度越高。專家權威程度根據專家的職稱（q1）、判斷依據（q2）和熟悉程度計算（q3）[25]，賦值見表1和表2。權威系數計算公式為q=（q1+q2+q3）/3。權威系數越高，表示指標的預測精度就越高。權威系數>0.7表示專家權威性較高[26]。
表1
評價等級、判斷依據、熟悉程度量化值
表2
專家學術水平權值
2 結果
2.1 專家基本情況
共有全國范圍內44名專家參與了問卷調查，包括男性21人、女性23人，年齡31～59歲，以中青年為主，研究機構≥10個，專業領域以中醫藥臨床流行病學與循證醫學為主，有部分臨床醫生，職稱以高級職稱為主，地域遍布13個省份。詳見表3，圖1和圖2。
表3
專家基本情況
圖1
專家專業領域分布
圖2
專家地域分布
其他：河南、山西、山東、內蒙古、遼寧、中國香港、湖南、江西、黑龍江和云南。
第一輪共發放問卷60份，回收44份，專家積極系數為73.3%；第二輪共發放問卷44份，回收38份，專家積極系數為86.4%；第三輪共發放問卷38份，回收33份，專家積極系數為86.8%。具體見表3。
2.2 專家權威系數
第一輪調查專家權威系數為0.82；第二輪調查專家權威系數為0.85；第三輪調查專家系數為0.86；具有較高的權威性，保證了評價指標的可靠性。
2.3 專家意見協調程度
三輪專家調查表明，專家對46個條目的評估的一致性較好，W系數如表4所示，卡方檢驗差異有顯著性，說明專家意見協調性好，評估結果可取。各個條目的CV詳見表5。
表4
三輪專家意見協調程度
表5
三輪調查咨詢結果
2.4 專家意見集中程度
2.4.1 均數
經過第一輪專家調查，有44個條目平均分≥4分，3分≤平均分<4分的條目有2條，沒有平均分<3分的條目；在第二輪專家調查中，有44個條目平均分≥4分，3分≤平均分<4分的條目有2條，沒有平均分<3分的條目；第三輪調查中，平均分≥4分的條目有44條（表5）。
2.4.2 滿分比
在第一輪專家調查中，滿分比（K）≥50%的有36條；第二輪專家調查中，滿分比（K）≥50%的有42條；第三輪專家調查中，（K）≥50%的有42條，詳見表5。
2.4.3 等級和
在第一輪專家調查中，等級和（S）≥144的條目有46條；在第二輪專家調查中，（S）≥144的條目有46條；在第三輪專家調查中，（S）≥144的條目有42條。這些條目作為很可能納入條目（表5）。
本研究經過三輪Delphi專家調查，專家意見協調程度越來越高，最后一輪調查的CV為0.080，表明專家意見更趨于一致。所以，工作小組歸納、整理了三輪調查咨詢結果，46個條目均保留，并參照STROBE[27,28]結構制定了中醫領域病例-對照研究的技術規范條目文本。詳見表6。
表6
中醫領域病例-對照研究技術規范的描述性條目
該技術規范文本，僅作為中醫藥領域病例-對照研究技術操作的描述性條目，每一條目尚需做出相對詳細的解釋和說明，并將盡可能提供實施的適當例子。因此，工作小組將繼續進行后續工作，邀請和組織相關專家、研究人員詳細解釋或說明該技術規范中的條目內容，并盡可能列出恰當的例子供讀者或使用者參考。
3 討論
本研究遵循國際相應方法學指南或臨床研究報告規范制定的方法與程序，邀請了全國中西醫結合領域循證醫學專家參與調查咨詢，按照Delphi法要求規范進行調查，最終本研究制定的技術規范涉及病例-對照研究的研究設計、實施、質量控制、統計分析及報告整個過程，共46個條目，對于此類研究的設計和報告規范化將有較好的參考價值。
三輪調查均沒有低于3分的技術規范條目，這表示沒有需要剔除的條目。有2個條目的平均分在3～4分范圍內，分別為“盡量選擇新發病例”和“對照的選擇-無法確定來源人群，可選擇醫院對照、鄰居對照、親屬對照等”這兩個條目。這兩個條目尚需專家會議來進行討論。有44個條目的均分大于4分，為確定納入條目。有專家對不同的條目提出了具體意見和建議。在病例選擇這個條目領域中，有專家對條目“以中醫證候、體質作為結局時，在給出診斷時也應同時詢問證候和體質出現的時點”提出意見，認為在體質若有比較復雜的兼夾時較難以獲得一致性的判斷，自定標準意義有限，公認的標準又較少。另外，有專家對“選擇新發病例”提出意見：新發病例較難獲取，以及慢性病如何選擇新發病例等問題。在對照的選擇這個條目中，有專家對“無法確定來源人群，可選擇醫院對照、鄰居對照、親屬對照等”此條目存在較大疑問，認為醫院對照的規范性不如鄰居、親屬對照。在暴露測量這個條目領域中，有專家對“中醫癥狀、中醫證候和中醫體質作為暴露因素”條目認為，既無統一的診斷標準，并且這些因素多為醫生診療病人過程中概括出來的內容，向非醫生的研究對象調查這些因素是否合適。在統計分析的條目領域，有專家建議把失訪這一條去掉或加以說明，增加對照組和病例組應答率的計算。在其他一些例如偏倚及控制、質量控制、統計分析等條目，專家們也提出了許多觀點和建議，但基本無較大的意見分歧。
中醫領域病例-對照研究作為回顧性調查性研究，存在中醫藥自身的特殊性以及病例-對照研究相對于前瞻性研究的局限性，面臨較多的方法學挑戰。目前我國已發表的中醫領域病例-對照研究依然存在著對照設計不合理、缺乏盲法、缺乏樣本量估算等諸多方法學問題，導致其研究結果存在片面性，文獻質量不高[18,29]。因此，我們需在參考國際循證方法學和報告規范的基礎上，結合中醫學特色，探討符合中醫學自身特點的病例-對照研究設計和報告的方法學和報告規范。綜上分析，目前主要存在兩方面的問題，文獻質量問題和文獻評價問題。針對文獻評價，我們建議在臨床研究的設計階段，最好有方法學專家參與或嚴格遵循技術規范，可以使方法學質量得以提高。關于文獻評價的問題，有學者[30]建議通過不同方式建立業內專家及同行評議系統，必要時可采用雙盲法進行評價，這將可能解決文獻評價與文獻質量不對等的問題。STROBE[31]報告規范可提供參照，但它主要針對的是研究完成后的報告撰寫，盡管對研究設計也有指導作用，但沒有兼顧到中醫特色。如果在研究設計時就參考方法學和報告規范，相信能提高病例-對照研究從實施到報告的質量。這也是本研究的意義所在。
本研究應用循證醫學方法開展了中醫藥領域病例-對照研究系統評價、方法學質量和報告質量的相關性分析，借鑒國際規范或指南制訂方法進行Delphi調查[32-34]，在考慮中醫藥特殊性基礎上，從病例-對照研究的設計、實施、報告方面為今后同類研究提供了方法學建議。
本研究也存在一定的局限性。首先，專家意見可能存在一定的主觀性。其次，對專家意見分析綜合時缺乏客觀考證等[35]，可能會影響到專家的評估和判斷。盡管邀請了全國范圍的中西醫結合領域相關專家參與調查咨詢，但仍有其他專家可能對本領域此類研究有著不同見解，這些見解無法吸收到本研究之中。因此，雖然專家積極性、協調性和權威性均滿足要求，但技術規范的條目池仍有可能受到專家自身局限性的影響，所以下一步研究將進行專家面對面會議，特別對本研究制定的技術規范中的各個條目進行解釋和說明。通過現場討論和綜合分析，以彌補Delphi法問卷調查的不足。此外，該技術規范文本僅作為中醫藥領域病例-對照研究技術操作的描述性條目，每一條目尚需做出相對詳細的解釋和說明，我們將繼續進行后續工作，邀請相關專家、研究人員詳細解釋或說明該技術規范中的條目內容，并盡可能列出恰當的例子供讀者或使用者參考。
綜上所述，中醫領域的病例-對照研究應注意涉及到中醫特色方面。本研究初步形成的技術規范草稿涉及研究設計和報告階段，將有助于此類研究的方法學和報告質量的提高。
病例-對照研究是分析流行病學方法中最基本、最重要的研究類型之一[1-4]，與隨機對照試驗和隊列研究相比，對罕見病或需要長時間發生結局的疾病危險因素研究特別有用，例如在心血管疾病和癌癥的應用[5]。該研究類型所花費的時間、人力和費用常常比隊列研究少，具有簡便易行的特點，可以同時調查多個因素與疾病的關系，證據級別在循證醫學的證據分級中屬于三級證據，優于無對照的病例系列和個案報告，可為隨機對照試驗和隊列研究提供前期研究基礎。
近年來，病例-對照研究得到醫學界的青睞，被廣泛應用于諸多方面，成為臨床流行病學研究的重要工具[6]。一些重大中醫藥臨床研究課題也可見病例-對照研究方法的應用[7-10]，如研究中藥注射劑的不良反應[11]或慢性疾病與中醫病因及體質的相關性研究[12]等。病例-對照研究對探討中醫藥干預復雜成分構成以及各成分與結局之間的關系具有非常重要的作用，能夠產生合理的科學假說，可作為隨機對照試驗和隊列研究的前期研究。其在中醫藥領域的應用可能有兩方面意義：① 探索中醫藥整體作為一個暴露因素與疾病結局之間的關系；② 探討中醫藥各個成分作為獨立暴露因素與疾病結局及預后之間的關系[13]。病例-對照研究因為沒有試驗性治療和更易通過倫理審查等優點，正逐漸成為臨床醫生廣泛應用的臨床研究方案[14,15]。對于中醫藥療效評價來說，所涉及的暴露因素既包括形象的、較為單一的暴露因素，如中藥注射液、針灸療法等，也涉及抽象的、復合的暴露因素，如辨證論治、體質與中醫證型等。相對于具體暴露因素，抽象暴露難以定義和測量，沒有國內外公認的定義和測量方法，目前可采用的方法有文獻分析法、頭腦風暴法和德爾菲（Delphi）法[16]。自從加強觀察性流行病學研究報告的質量（strengthening the reporting of observational studies in epidemiology，STROBE）[17]規范發布以來，對于病例-對照研究的質量起到了促進作用，但基于其自身缺點以及分析方法的復雜性，目前該類研究的方法學質量和報告質量仍然參差不齊[18,19]。我們前期研究發現，中醫藥領域病例-對照研究尚存在一些問題[19]：① 在選擇病例與對照時，納入人群缺乏很好的代表性；② 暴露因素測量方法主要是問卷調查，專門數據庫或醫院信息系統的應用不多，盲法應用較少；③ 只有少量研究選擇新發病例以避免回憶偏倚。解決這些與研究實施有關的問題，有必要在研究設計、實施和報告階段給予適當指引。
對于中醫領域病例-對照研究，其報告有STROBE聲明可參考。盡管該聲明對研究設計和實施也有一定指導作用，但其作為報告規范，主要目的是提高報告質量。而且，該報告規范缺乏中醫特色的考慮。基于中醫藥理論的特點，該領域病例-對照研究設計應該體現其獨特性。因此，有必要制定中醫藥領域病例-對照研究技術規范，以便指導研究的設計與實施。本研究在前期研究基礎上，結合臨床流行病學原理，采用Delphi法制定中醫藥領域病例-對照研究技術規范的條目草稿。
1 資料與方法
1.1 調查問卷條目池的建立
根據本研究的目標，借鑒STREGA[20]的程序和方法，進行系統全面的文獻檢索。檢索數據庫包括PubMed、Embase、SinoMed、CNKI、VIP和WanFang Data數據庫。檢索時限均從建庫至2018年12月。中文檢索詞包括：中醫、中草藥、針灸、推拿、病例-對照研究等；英文檢索詞包括：traditional Chinese medicine、acupuncture、tui-na、massage、case-control study等。檢索式根據不同數據庫做適當調整。共獲得20 778篇文獻，按照納入與排除標準進行篩選，最終納入289篇文獻。
除了通過國際公認的NOS標準[21]和STROBE聲明[22]對文獻進行方法學質量評價和報告質量評價并結合定性描述的方法對文獻進行歸納分析外[23]，還對全部納入文獻按照結構化的內容、條目進行整理，從中找出中西醫兩種醫學模式在進行病例-對照研究時存在的異同，最終形成46條中醫領域病例-對照研究技術規范相關條目的調查問卷，包括研究假設、研究目的、病例的選擇、對照的選擇、暴露的量和時間、不匹配的病例-對照研究、匹配的病例-對照研究、偏倚及控制、質量控制、統計分析、研究結果共11個方面[18]。
1.2 Delphi法調查專家遴選
專家遴選主要考慮到專家的專業程度、知名度、工作經驗、職稱、對本課題的感興趣程度等幾個方面。納入標準：① 專家來源不少于10個研究機構；② 從事臨床流行病學專業或統計學專業；③ 對臨床研究方法包括病例-對照研究有一定的經驗。考慮到專業領域和研究實施的效率，我們在中國中西醫結合學會循證醫學委員會大力支持下，在該委員會成員中遴選專家參與調查和咨詢，在北京、廣東、廣西、河南等多個省、市、自治區選取符合標準并愿意參加的44位專家，涵蓋循證醫學與臨床流行病學、衛生統計學、臨床醫學等相關研究領域。
1.3 Delphi法調查
采用問卷星和發送電子郵件調查的方式。中醫藥領域病例-對照研究技術規范的備選指標池的內容包括11個方面、46個條目，形成Delphi法第一輪調查的問卷文本。主要包含兩個部分：① 問卷背景：主要介紹問卷的研究目的、填寫要求、寄回時間限制；② 問卷內容：即“中醫領域病例-對照研究技術規范”。具體內容為各位專家對備選指標池中各指標的重要性進行判斷，采用Likert 5分法打分（1-非常不重要，2-不重要，3-一般，4-重要，5-非常重要）[24]；專家的熟悉程度和判斷依據。第二輪和第三輪咨詢問卷是在匯總前一輪咨詢的分析結果及專家提出的意見與建議后形成。
1.4 統計分析
采用預先制定的數據采集表提取數據，應用EpiData 3.1軟件建立數據庫，設定邏輯檢查控制數據錄入差錯，雙人雙錄入。對問卷調查的結果采用描述性分析，應用SPSS 18.0對數據進行定性和定量分析。專家積極系數用問卷回收率表示；專家意見集中程度采用均數、滿分比和等級和表示（平均分≥4分的條目為確定納入條目，3分≤平均分<4分者為可能納入條目，平均分<3分的為排除條目；滿分比≥50%為可能納入條目；等級和≥144為可能納入條目）。專家意見協調程度用變異系數（coefficient of variation，CV）和肯德爾和諧系數（Kendall’s W，W）來表示，指全部專家對全部指標給出的評價意見是否存在較大分歧，W在0～1之間。CV反映專家對該指標意見分歧的波動程度，用來判斷專家對指標的評價是否存在較大分歧，其計算公式為CV=S/。CV越小、W系數越大，表示專家意見越統一，專家協調程度越高。專家權威程度根據專家的職稱（q1）、判斷依據（q2）和熟悉程度計算（q3）[25]，賦值見表1和表2。權威系數計算公式為q=（q1+q2+q3）/3。權威系數越高，表示指標的預測精度就越高。權威系數>0.7表示專家權威性較高[26]。
表1
評價等級、判斷依據、熟悉程度量化值
表2
專家學術水平權值
2 結果
2.1 專家基本情況
共有全國范圍內44名專家參與了問卷調查，包括男性21人、女性23人，年齡31～59歲，以中青年為主，研究機構≥10個，專業領域以中醫藥臨床流行病學與循證醫學為主，有部分臨床醫生，職稱以高級職稱為主，地域遍布13個省份。詳見表3，圖1和圖2。
表3
專家基本情況
圖1
專家專業領域分布
圖2
專家地域分布
其他：河南、山西、山東、內蒙古、遼寧、中國香港、湖南、江西、黑龍江和云南。
第一輪共發放問卷60份，回收44份，專家積極系數為73.3%；第二輪共發放問卷44份，回收38份，專家積極系數為86.4%；第三輪共發放問卷38份，回收33份，專家積極系數為86.8%。具體見表3。
2.2 專家權威系數
第一輪調查專家權威系數為0.82；第二輪調查專家權威系數為0.85；第三輪調查專家系數為0.86；具有較高的權威性，保證了評價指標的可靠性。
2.3 專家意見協調程度
三輪專家調查表明，專家對46個條目的評估的一致性較好，W系數如表4所示，卡方檢驗差異有顯著性，說明專家意見協調性好，評估結果可取。各個條目的CV詳見表5。
表4
三輪專家意見協調程度
表5
三輪調查咨詢結果
2.4 專家意見集中程度
2.4.1 均數
經過第一輪專家調查，有44個條目平均分≥4分，3分≤平均分<4分的條目有2條，沒有平均分<3分的條目；在第二輪專家調查中，有44個條目平均分≥4分，3分≤平均分<4分的條目有2條，沒有平均分<3分的條目；第三輪調查中，平均分≥4分的條目有44條（表5）。
2.4.2 滿分比
在第一輪專家調查中，滿分比（K）≥50%的有36條；第二輪專家調查中，滿分比（K）≥50%的有42條；第三輪專家調查中，（K）≥50%的有42條，詳見表5。
2.4.3 等級和
在第一輪專家調查中，等級和（S）≥144的條目有46條；在第二輪專家調查中，（S）≥144的條目有46條；在第三輪專家調查中，（S）≥144的條目有42條。這些條目作為很可能納入條目（表5）。
本研究經過三輪Delphi專家調查，專家意見協調程度越來越高，最后一輪調查的CV為0.080，表明專家意見更趨于一致。所以，工作小組歸納、整理了三輪調查咨詢結果，46個條目均保留，并參照STROBE[27,28]結構制定了中醫領域病例-對照研究的技術規范條目文本。詳見表6。
表6
中醫領域病例-對照研究技術規范的描述性條目
該技術規范文本，僅作為中醫藥領域病例-對照研究技術操作的描述性條目，每一條目尚需做出相對詳細的解釋和說明，并將盡可能提供實施的適當例子。因此，工作小組將繼續進行后續工作，邀請和組織相關專家、研究人員詳細解釋或說明該技術規范中的條目內容，并盡可能列出恰當的例子供讀者或使用者參考。
3 討論
本研究遵循國際相應方法學指南或臨床研究報告規范制定的方法與程序，邀請了全國中西醫結合領域循證醫學專家參與調查咨詢，按照Delphi法要求規范進行調查，最終本研究制定的技術規范涉及病例-對照研究的研究設計、實施、質量控制、統計分析及報告整個過程，共46個條目，對于此類研究的設計和報告規范化將有較好的參考價值。
三輪調查均沒有低于3分的技術規范條目，這表示沒有需要剔除的條目。有2個條目的平均分在3～4分范圍內，分別為“盡量選擇新發病例”和“對照的選擇-無法確定來源人群，可選擇醫院對照、鄰居對照、親屬對照等”這兩個條目。這兩個條目尚需專家會議來進行討論。有44個條目的均分大于4分，為確定納入條目。有專家對不同的條目提出了具體意見和建議。在病例選擇這個條目領域中，有專家對條目“以中醫證候、體質作為結局時，在給出診斷時也應同時詢問證候和體質出現的時點”提出意見，認為在體質若有比較復雜的兼夾時較難以獲得一致性的判斷，自定標準意義有限，公認的標準又較少。另外，有專家對“選擇新發病例”提出意見：新發病例較難獲取，以及慢性病如何選擇新發病例等問題。在對照的選擇這個條目中，有專家對“無法確定來源人群，可選擇醫院對照、鄰居對照、親屬對照等”此條目存在較大疑問，認為醫院對照的規范性不如鄰居、親屬對照。在暴露測量這個條目領域中，有專家對“中醫癥狀、中醫證候和中醫體質作為暴露因素”條目認為，既無統一的診斷標準，并且這些因素多為醫生診療病人過程中概括出來的內容，向非醫生的研究對象調查這些因素是否合適。在統計分析的條目領域，有專家建議把失訪這一條去掉或加以說明，增加對照組和病例組應答率的計算。在其他一些例如偏倚及控制、質量控制、統計分析等條目，專家們也提出了許多觀點和建議，但基本無較大的意見分歧。
中醫領域病例-對照研究作為回顧性調查性研究，存在中醫藥自身的特殊性以及病例-對照研究相對于前瞻性研究的局限性，面臨較多的方法學挑戰。目前我國已發表的中醫領域病例-對照研究依然存在著對照設計不合理、缺乏盲法、缺乏樣本量估算等諸多方法學問題，導致其研究結果存在片面性，文獻質量不高[18,29]。因此，我們需在參考國際循證方法學和報告規范的基礎上，結合中醫學特色，探討符合中醫學自身特點的病例-對照研究設計和報告的方法學和報告規范。綜上分析，目前主要存在兩方面的問題，文獻質量問題和文獻評價問題。針對文獻評價，我們建議在臨床研究的設計階段，最好有方法學專家參與或嚴格遵循技術規范，可以使方法學質量得以提高。關于文獻評價的問題，有學者[30]建議通過不同方式建立業內專家及同行評議系統，必要時可采用雙盲法進行評價，這將可能解決文獻評價與文獻質量不對等的問題。STROBE[31]報告規范可提供參照，但它主要針對的是研究完成后的報告撰寫，盡管對研究設計也有指導作用，但沒有兼顧到中醫特色。如果在研究設計時就參考方法學和報告規范，相信能提高病例-對照研究從實施到報告的質量。這也是本研究的意義所在。
本研究應用循證醫學方法開展了中醫藥領域病例-對照研究系統評價、方法學質量和報告質量的相關性分析，借鑒國際規范或指南制訂方法進行Delphi調查[32-34]，在考慮中醫藥特殊性基礎上，從病例-對照研究的設計、實施、報告方面為今后同類研究提供了方法學建議。
本研究也存在一定的局限性。首先，專家意見可能存在一定的主觀性。其次，對專家意見分析綜合時缺乏客觀考證等[35]，可能會影響到專家的評估和判斷。盡管邀請了全國范圍的中西醫結合領域相關專家參與調查咨詢，但仍有其他專家可能對本領域此類研究有著不同見解，這些見解無法吸收到本研究之中。因此，雖然專家積極性、協調性和權威性均滿足要求，但技術規范的條目池仍有可能受到專家自身局限性的影響，所以下一步研究將進行專家面對面會議，特別對本研究制定的技術規范中的各個條目進行解釋和說明。通過現場討論和綜合分析，以彌補Delphi法問卷調查的不足。此外，該技術規范文本僅作為中醫藥領域病例-對照研究技術操作的描述性條目，每一條目尚需做出相對詳細的解釋和說明，我們將繼續進行后續工作，邀請相關專家、研究人員詳細解釋或說明該技術規范中的條目內容，并盡可能列出恰當的例子供讀者或使用者參考。
綜上所述，中醫領域的病例-對照研究應注意涉及到中醫特色方面。本研究初步形成的技術規范草稿涉及研究設計和報告階段，將有助于此類研究的方法學和報告質量的提高。
