癲癇被定義為一種大腦神經功能失調的疾病，其主要特征是癲癇發作的持續可能性，并且這種發作通常是突然的、短暫的，并且會反復出現。認知是一種從外部世界接收信息并對其進行分析和處理的過程，如記憶、語言、視覺空間、執行、計算、理解和判斷等。隨著人們健康意識的增強，越來越多的學者開始關注認知功能障礙與癲癇發病之間的關系。有數據顯示，超過80%的癲癇患者的認知能力低于健康人群，而超過50%的患者存在顯著的認知功能問題，這些問題對患者的生活質量產生的負面影響甚至超過了癲癇的發作本身。癲癇患者的認知功能受損不僅會妨礙其治療進程，并且還會對其日常生活、學業和職業能力產生負面影響，這給其家庭帶來了巨大的照護和經濟壓力，同時也給整個社會帶來了沉重的經濟負擔。本文對癲癇與認知功能障礙及認知亞域的相關研究進展作一綜述，旨在評估認知模塊，為患者提供早期診斷和治療的關鍵信息。
引用本文： 呂凝, 唐鐵鈺. 癲癇與認知功能障礙. 癲癇雜志, 2024, 10(6): 514-517. doi: 10.7507/2096-0247.202408001 復制
癲癇是一種突發性的、反復性發作的慢性腦部疾病，其主要特點是大腦皮層神經元出現異常的同步放電。這一慢性非傳染性疾病的病因與其表現一樣復雜。認知功能描述的是人們從外界接受信息和嫻熟運用知識的各種能力，這包括新知識的獲取和應用，例如計算力、語言技能、視覺空間能力、執行力、理解力和判斷力等[1]。認知功能障礙是癲癇常見的繼發性結局，逐漸成為臨床醫生需要考慮的問題。癲癇患者伴隨認知障礙的具體臨床特性以及發病原因仍然沒有被完全解析。國內外關于癲癇的認知表型研究較少。本文將從不同類型癲癇與認知功能障礙、癲癇合并認知功能障礙的影響因素和機制及癲癇與認知障礙的關系進行綜述，為患者提供早期診斷和治療的關鍵信息。
1 不同類型癲癇與認知障礙
1.1 顳葉癲癇
顳葉的主要功能包括言語、學習、記憶和情感行為。在這種類型的癲癇中，海馬通常受到嚴重影響，海馬硬化是最常見的致癇性病變[2]。海馬體被認為對情景記憶至關重要，而顳葉的其他部分對語義記憶更重要[3]。更頻繁和更長時間的癲癇發作通常與嚴重的海馬萎縮相關，導致顯著的認知障礙，特別是在記憶領域[4]。記憶缺陷可以說是顳葉癲癇認知障礙中研究最多的，也是患者最常提出的認知功能受損亞域[5]。注意力缺陷在顳葉癲癇中也很常見，并且與癲癇持續時間、癲癇發作頻率、海馬硬化的存在和抗癲癇發作藥物治療密切相關[6]。同樣，40%的顳葉患者報告了語言功能障礙，特別是單詞查找困難[7]。語言網絡雖然復雜且廣泛，但在很大程度上依賴于主導顳葉的結構和功能完整性[8]。執行功能在顳葉癲癇患者中也存在損傷[9，10]。這些認知功能損害可能是由于廣泛或多灶性發作間期和發作傳播、發作后功能障礙或遠程網絡中斷[11]。顳葉癲癇患者也易患社會認知障礙，它包括一系列技能，包括情緒識別和心理理論[12]。參與社會認知的神經網絡分布在右內側和中顳葉以及右額葉區域，與顳葉影響的區域重疊[13]。
Elverman等[14]研究發現，顳葉癲癇患者的神經心理學評估分為3類表型，37%的患者具有全身性損害特征（全身性）、30%的患者在言語記憶和/或語言測量（語言和言語記憶）方面受損、33%的患者不符合損害標準，并被歸類為無損害組（無損害）。無患者表現出孤立的執行功能或處理速度障礙。
1.2 額葉癲癇
額葉部作為視覺空間和執行功能的核心區域，其病變會切斷位于丘腦及其與皮層之間的纖維性聯系，這將進一步導致同側的額葉和扣帶回皮層功能被抑制，從而觸發神經認知方面的損害。額葉癲癇中最常受影響的認知領域包括注意力、工作記憶、處理速度、執行功能和精細運動協調[15，16]。還觀察到低效學習和檢索缺陷，并假設其是由額葉介導的認知功能中斷引起的[17]。最近的研究還發現了社會認知的特定缺陷，例如面部情感識別和幽默欣賞困難[18，19]。神經心理學缺陷的范圍和嚴重程度已被證明與癲癇發作的偏側化/定位和傳播、疾病持續時間和癲癇發作開始的年齡有關。
在Arrotta等[20]最新的一項研究中，所有額葉癲癇患者都完成了全面的神經心理學評估，包括五個認知領域（語言、學習、注意力/工作記憶、處理速度和執行功能），25%的患者符合廣義表型的標準（至少4個領域的損傷）、20%的患者符合三域表型的標準（3個領域的損傷）、36%的患者符合領域特異性表型的標準（1或2個領域的損傷）、19%的患者符合完整表型的標準（無損傷）。語言是最常見的特定領域障礙，其次是注意力、執行功能和處理速度。相反，學習是受影響最小的認知領域。與完整表型相比，廣義表型的受教育年限更少，但除此之外，在人口統計學和臨床變量方面，表型之間沒有分化。廣義表型和三域表型具有更廣泛的致癇性區域，而完整表型的癲癇發作最常局限于額葉外側區域。
1.3 頂枕葉癲癇
頂葉和枕葉癲癇可能由于發病率較低，關注度沒有額葉、顳葉癲癇高。有研究發現，頂枕葉癲癇患者在視覺結構、語言和執行功能方面的表現明顯差于他們的健康匹配對象。右頂葉的癲癇發作與其空間定位能力的不足和相對較少出現的視覺忽略或失認之間存在明顯的關聯。而左頂葉發作的癲癇可能進一步導致在閱讀、撰寫及計算方面的問題，或更廣泛地對其言語能力帶來負面影響[21]。枕葉癲癇的發作往往與視覺感知的不足和視覺產生的幻覺密切相關。但頂枕葉癲癇發作也可能表現為全身性認知功能障礙模式，甚至是由于癲癇發作傳播的影響而導致的顳葉功能障礙典型的神經心理學損害[22]。
1.4 特發性全面性癲癇
特發性全面性癲癇主要分為兒童失神癲癇、青少年失神癲癇、青少年肌陣攣性癲癇和特發性全面性癲癇伴全面強直-陣攣性癲癇發作[4]。這類患者與相同年齡和教育水平的人群相比，在各種執行功能和獲得知識方面的能力明顯較低，這些較低的能力是由于認知表型。兒童失神癲癇和青少年失神癲癇患者在視覺空間工作記憶、處理速度、認知靈活性和策略、抽象視覺空間和言語推理、視覺空間定向、算術和獲得的知識方面的得分顯著低于對照組。在整個評估過程中，這些患者的評分均低于青少年肌陣攣性癲癇和特發性全面性癲癇伴全面強直-陣攣性癲癇發作患者。所有類型相比，兒童失神癲癇患者具有最低的智商[23]。青少年肌陣攣性癲癇被歸類為一種特發性全面性癲癇綜合征，是研究最多的類型，執行和社會功能缺陷是常見的發現，并與額葉功能受損有關。使用神經心理學測量和認知成像范式的研究為前額葉和運動皮層之間的過度連接、異常的額丘腦-皮層連接以及與認知能力改變相關的額皮層和皮層下灰質體積減少提供了證據。最近的研究還確定了海馬形態計量學異常與情節記憶中額顳葉激活之間的關系。對新診斷為青少年肌陣攣性癲癇的個體進行的縱向研究發現，與患者的同齡人相比，大腦皮層發育不良與認知發育延遲平行。青少年肌陣攣性癲癇患者及其未受影響的兄弟姐妹有共同的認知缺陷模式，這表明該疾病存在潛在的遺傳病因（內表型），與癲癇發作和抗癲癇發作藥物無關。
2 癲癇合并認知障礙的相關影響因素及可能機制的分析
認知功能的變化往往取決于癲癇發作的特點。每個大腦功能都包括幾個不同的空間分布區域，這些區域相互關聯。癲癇發病的病因、癲癇疾病本身和認知之間的相互作用是復雜的[24]。
① 成人的認知障礙主要與癲癇發作的起源部位有關[25]。癲癇活動的解剖位置顯著影響認知功能，上一部分已敘述。
② 認知障礙在早發性癲癇患者中最為嚴重，癲癇性腦病是指一組嚴重的癲癇病，可在出生時發生并引起非常頻繁的癲癇發作，以及認知、神經和行為障礙，并可能加重兒童的發育問題[26]。
③ 頻繁且嚴重的癲癇發作，也會加重認知障礙[24]。認知功能和大腦皮層活動之間有著緊密的聯系。當患者的發病次數過度，大腦皮層中的神經元可能會長時間興奮，這可能導致神經細胞提前死亡和遭受損害，進而對認知功能造成不良影響[27]。
④ 目前已發現許多基因突變導致離子通道故障或異常皮質發育，如鈉離子電壓門控通道、鉀離子電壓門控通道、γ-氨基丁酸受體、N-甲基-D-天冬氨酸受體等。這些突變通過影響突觸功能及神經元連接的變化、細胞代謝受損和穩態受損[28]等方面，導致大腦區域變得過度興奮。
⑤ 情緒已被證明會影響認知系統[3，29]。癲癇患者的抑郁和焦慮癥狀相當普遍，其患病率分別在20%～60%和15%～20%之間[30]。抑郁癥狀導致不同腦區的EEG信號在θ、α頻段的同步性增加[31]，而腦電圖異常又可影響大腦皮層的結構及生理功能。患者的焦慮水平越高，其視覺記憶能力也就越弱[32] ；抑郁癥的嚴重程度越高，其記憶能力、語言流暢性和整體認知功能也會相應減弱[33]。
⑥ 癲癇樣活動通常與記憶障礙、精神發育遲滯、溝通和行為障礙以及注意力受損有關[34] 。發作間期癲癇放電的長期影響隨著時間的推移而積累，可導致認知功能的顯著變化，特別是學習和記憶能力。大腦仍在發育的兒童和青少年尤其容易受到影響。
⑦ 大量研究表明，服用更多數量的抗癲癇發作藥物導致認知障礙更常見。與所有藥物一樣，服用抗癲癇發作藥物的患者在聯合使用一種以上或服用更高劑量的藥物時也表現出更明顯的不良反應[35] 。在Martin等[36]的一項研究測試了患有癲癇的老年受試者，接受多種治療的受試者在所有測試中的表現都比接受單藥治療的受試者或健康受試者差。傳統抗癲癇發作藥物，如卡馬西平、丙戊酸鹽和苯妥英鈉等，與新型抗癲癇發作藥物（托吡酯除外）相比導致更多的、顯著的不良反應及對認知功能的負面影響[37]。拉莫三嗪和左乙拉西坦被證明是對認知過程影響較小的更好選擇[38，39]。托吡酯對認知的不良影響最大[40]。
3 癲癇與認知障礙雙向關系
癲癇和認知之間確實存在某種雙向關系。一方面，癲癇的發作可能會給認知帶來短暫且可逆的負面效應（即在發作期間和發作后出現認知功能的障礙），同時，發作間期的癲癇放電也有可能對認知表現產生影響。從另一個角度看，在特定的場合下，某些認知或行為能夠觸發、預防、抑制或終止癲癇的發作，腦區處于有意使用狀態，認知激活可能會阻礙癲癇發作的演變，因為癲癇很難募集已經被占用的腦區，這為行為癲癇的控制技術奠定了基礎[41]。
癲癇發作是癲癇患者最突出的問題，但其他癥狀如認知障礙，也可造成嚴重負擔。癲癇合并認知障礙的機制繁雜，各機制相互關聯、影響，在后續研究中需對這些機制深入研究。癲癇與認知之間可能存在一定的雙向關系，不排除訓練大腦可能對控制癲癇發作有作用。對癲癇合并早期認知功能障礙患者進行分層評估，幫助識別神經認知或行為綜合征的風險因素，為患者早期診斷和治療提供重要信息，幫助改進癲癇患者的預后及其生活品質提供支持。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。
癲癇是一種突發性的、反復性發作的慢性腦部疾病，其主要特點是大腦皮層神經元出現異常的同步放電。這一慢性非傳染性疾病的病因與其表現一樣復雜。認知功能描述的是人們從外界接受信息和嫻熟運用知識的各種能力，這包括新知識的獲取和應用，例如計算力、語言技能、視覺空間能力、執行力、理解力和判斷力等[1]。認知功能障礙是癲癇常見的繼發性結局，逐漸成為臨床醫生需要考慮的問題。癲癇患者伴隨認知障礙的具體臨床特性以及發病原因仍然沒有被完全解析。國內外關于癲癇的認知表型研究較少。本文將從不同類型癲癇與認知功能障礙、癲癇合并認知功能障礙的影響因素和機制及癲癇與認知障礙的關系進行綜述，為患者提供早期診斷和治療的關鍵信息。
1 不同類型癲癇與認知障礙
1.1 顳葉癲癇
顳葉的主要功能包括言語、學習、記憶和情感行為。在這種類型的癲癇中，海馬通常受到嚴重影響，海馬硬化是最常見的致癇性病變[2]。海馬體被認為對情景記憶至關重要，而顳葉的其他部分對語義記憶更重要[3]。更頻繁和更長時間的癲癇發作通常與嚴重的海馬萎縮相關，導致顯著的認知障礙，特別是在記憶領域[4]。記憶缺陷可以說是顳葉癲癇認知障礙中研究最多的，也是患者最常提出的認知功能受損亞域[5]。注意力缺陷在顳葉癲癇中也很常見，并且與癲癇持續時間、癲癇發作頻率、海馬硬化的存在和抗癲癇發作藥物治療密切相關[6]。同樣，40%的顳葉患者報告了語言功能障礙，特別是單詞查找困難[7]。語言網絡雖然復雜且廣泛，但在很大程度上依賴于主導顳葉的結構和功能完整性[8]。執行功能在顳葉癲癇患者中也存在損傷[9，10]。這些認知功能損害可能是由于廣泛或多灶性發作間期和發作傳播、發作后功能障礙或遠程網絡中斷[11]。顳葉癲癇患者也易患社會認知障礙，它包括一系列技能，包括情緒識別和心理理論[12]。參與社會認知的神經網絡分布在右內側和中顳葉以及右額葉區域，與顳葉影響的區域重疊[13]。
Elverman等[14]研究發現，顳葉癲癇患者的神經心理學評估分為3類表型，37%的患者具有全身性損害特征（全身性）、30%的患者在言語記憶和/或語言測量（語言和言語記憶）方面受損、33%的患者不符合損害標準，并被歸類為無損害組（無損害）。無患者表現出孤立的執行功能或處理速度障礙。
1.2 額葉癲癇
額葉部作為視覺空間和執行功能的核心區域，其病變會切斷位于丘腦及其與皮層之間的纖維性聯系，這將進一步導致同側的額葉和扣帶回皮層功能被抑制，從而觸發神經認知方面的損害。額葉癲癇中最常受影響的認知領域包括注意力、工作記憶、處理速度、執行功能和精細運動協調[15，16]。還觀察到低效學習和檢索缺陷，并假設其是由額葉介導的認知功能中斷引起的[17]。最近的研究還發現了社會認知的特定缺陷，例如面部情感識別和幽默欣賞困難[18，19]。神經心理學缺陷的范圍和嚴重程度已被證明與癲癇發作的偏側化/定位和傳播、疾病持續時間和癲癇發作開始的年齡有關。
在Arrotta等[20]最新的一項研究中，所有額葉癲癇患者都完成了全面的神經心理學評估，包括五個認知領域（語言、學習、注意力/工作記憶、處理速度和執行功能），25%的患者符合廣義表型的標準（至少4個領域的損傷）、20%的患者符合三域表型的標準（3個領域的損傷）、36%的患者符合領域特異性表型的標準（1或2個領域的損傷）、19%的患者符合完整表型的標準（無損傷）。語言是最常見的特定領域障礙，其次是注意力、執行功能和處理速度。相反，學習是受影響最小的認知領域。與完整表型相比，廣義表型的受教育年限更少，但除此之外，在人口統計學和臨床變量方面，表型之間沒有分化。廣義表型和三域表型具有更廣泛的致癇性區域，而完整表型的癲癇發作最常局限于額葉外側區域。
1.3 頂枕葉癲癇
頂葉和枕葉癲癇可能由于發病率較低，關注度沒有額葉、顳葉癲癇高。有研究發現，頂枕葉癲癇患者在視覺結構、語言和執行功能方面的表現明顯差于他們的健康匹配對象。右頂葉的癲癇發作與其空間定位能力的不足和相對較少出現的視覺忽略或失認之間存在明顯的關聯。而左頂葉發作的癲癇可能進一步導致在閱讀、撰寫及計算方面的問題，或更廣泛地對其言語能力帶來負面影響[21]。枕葉癲癇的發作往往與視覺感知的不足和視覺產生的幻覺密切相關。但頂枕葉癲癇發作也可能表現為全身性認知功能障礙模式，甚至是由于癲癇發作傳播的影響而導致的顳葉功能障礙典型的神經心理學損害[22]。
1.4 特發性全面性癲癇
特發性全面性癲癇主要分為兒童失神癲癇、青少年失神癲癇、青少年肌陣攣性癲癇和特發性全面性癲癇伴全面強直-陣攣性癲癇發作[4]。這類患者與相同年齡和教育水平的人群相比，在各種執行功能和獲得知識方面的能力明顯較低，這些較低的能力是由于認知表型。兒童失神癲癇和青少年失神癲癇患者在視覺空間工作記憶、處理速度、認知靈活性和策略、抽象視覺空間和言語推理、視覺空間定向、算術和獲得的知識方面的得分顯著低于對照組。在整個評估過程中，這些患者的評分均低于青少年肌陣攣性癲癇和特發性全面性癲癇伴全面強直-陣攣性癲癇發作患者。所有類型相比，兒童失神癲癇患者具有最低的智商[23]。青少年肌陣攣性癲癇被歸類為一種特發性全面性癲癇綜合征，是研究最多的類型，執行和社會功能缺陷是常見的發現，并與額葉功能受損有關。使用神經心理學測量和認知成像范式的研究為前額葉和運動皮層之間的過度連接、異常的額丘腦-皮層連接以及與認知能力改變相關的額皮層和皮層下灰質體積減少提供了證據。最近的研究還確定了海馬形態計量學異常與情節記憶中額顳葉激活之間的關系。對新診斷為青少年肌陣攣性癲癇的個體進行的縱向研究發現，與患者的同齡人相比，大腦皮層發育不良與認知發育延遲平行。青少年肌陣攣性癲癇患者及其未受影響的兄弟姐妹有共同的認知缺陷模式，這表明該疾病存在潛在的遺傳病因（內表型），與癲癇發作和抗癲癇發作藥物無關。
2 癲癇合并認知障礙的相關影響因素及可能機制的分析
認知功能的變化往往取決于癲癇發作的特點。每個大腦功能都包括幾個不同的空間分布區域，這些區域相互關聯。癲癇發病的病因、癲癇疾病本身和認知之間的相互作用是復雜的[24]。
① 成人的認知障礙主要與癲癇發作的起源部位有關[25]。癲癇活動的解剖位置顯著影響認知功能，上一部分已敘述。
② 認知障礙在早發性癲癇患者中最為嚴重，癲癇性腦病是指一組嚴重的癲癇病，可在出生時發生并引起非常頻繁的癲癇發作，以及認知、神經和行為障礙，并可能加重兒童的發育問題[26]。
③ 頻繁且嚴重的癲癇發作，也會加重認知障礙[24]。認知功能和大腦皮層活動之間有著緊密的聯系。當患者的發病次數過度，大腦皮層中的神經元可能會長時間興奮，這可能導致神經細胞提前死亡和遭受損害，進而對認知功能造成不良影響[27]。
④ 目前已發現許多基因突變導致離子通道故障或異常皮質發育，如鈉離子電壓門控通道、鉀離子電壓門控通道、γ-氨基丁酸受體、N-甲基-D-天冬氨酸受體等。這些突變通過影響突觸功能及神經元連接的變化、細胞代謝受損和穩態受損[28]等方面，導致大腦區域變得過度興奮。
⑤ 情緒已被證明會影響認知系統[3，29]。癲癇患者的抑郁和焦慮癥狀相當普遍，其患病率分別在20%～60%和15%～20%之間[30]。抑郁癥狀導致不同腦區的EEG信號在θ、α頻段的同步性增加[31]，而腦電圖異常又可影響大腦皮層的結構及生理功能。患者的焦慮水平越高，其視覺記憶能力也就越弱[32] ；抑郁癥的嚴重程度越高，其記憶能力、語言流暢性和整體認知功能也會相應減弱[33]。
⑥ 癲癇樣活動通常與記憶障礙、精神發育遲滯、溝通和行為障礙以及注意力受損有關[34] 。發作間期癲癇放電的長期影響隨著時間的推移而積累，可導致認知功能的顯著變化，特別是學習和記憶能力。大腦仍在發育的兒童和青少年尤其容易受到影響。
⑦ 大量研究表明，服用更多數量的抗癲癇發作藥物導致認知障礙更常見。與所有藥物一樣，服用抗癲癇發作藥物的患者在聯合使用一種以上或服用更高劑量的藥物時也表現出更明顯的不良反應[35] 。在Martin等[36]的一項研究測試了患有癲癇的老年受試者，接受多種治療的受試者在所有測試中的表現都比接受單藥治療的受試者或健康受試者差。傳統抗癲癇發作藥物，如卡馬西平、丙戊酸鹽和苯妥英鈉等，與新型抗癲癇發作藥物（托吡酯除外）相比導致更多的、顯著的不良反應及對認知功能的負面影響[37]。拉莫三嗪和左乙拉西坦被證明是對認知過程影響較小的更好選擇[38，39]。托吡酯對認知的不良影響最大[40]。
3 癲癇與認知障礙雙向關系
癲癇和認知之間確實存在某種雙向關系。一方面，癲癇的發作可能會給認知帶來短暫且可逆的負面效應（即在發作期間和發作后出現認知功能的障礙），同時，發作間期的癲癇放電也有可能對認知表現產生影響。從另一個角度看，在特定的場合下，某些認知或行為能夠觸發、預防、抑制或終止癲癇的發作，腦區處于有意使用狀態，認知激活可能會阻礙癲癇發作的演變，因為癲癇很難募集已經被占用的腦區，這為行為癲癇的控制技術奠定了基礎[41]。
癲癇發作是癲癇患者最突出的問題，但其他癥狀如認知障礙，也可造成嚴重負擔。癲癇合并認知障礙的機制繁雜，各機制相互關聯、影響，在后續研究中需對這些機制深入研究。癲癇與認知之間可能存在一定的雙向關系，不排除訓練大腦可能對控制癲癇發作有作用。對癲癇合并早期認知功能障礙患者進行分層評估，幫助識別神經認知或行為綜合征的風險因素，為患者早期診斷和治療提供重要信息，幫助改進癲癇患者的預后及其生活品質提供支持。
利益沖突聲明 所有作者無利益沖突。