近20年來，由于飲食結構和運動量的巨大變化，青少年肥胖癥和2型糖尿病（T2DM）的發病率迅速上升。糖尿病視網膜病變（DR）作為一種嚴重威脅視力的糖尿病并發癥，其發病率在T2DM青少年人群中也在逐年上升。由于視網膜疾病早期起病隱匿，因此定期篩查對于DR的及時診斷非常重要。然而，目前仍存在人群重視程度低，篩查率不足等問題。今后應當加強對青少年人群的健康宣教，優化控制血糖、血壓等危險因素。同時積極制定適宜的篩查策略，促進遠程醫療和新興技術的使用，及早發現可治療的病變，以改善患者預后。
引用本文： 薄涵, 劉巨平. 青少年2型糖尿病視網膜病變的研究進展. 中華眼底病雜志, 2024, 40(7): 564-568. doi: 10.3760/cma.j.cn511434-20231229-00517 復制
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糖尿病是世界范圍內重要的公共衛生問題，糖尿病是最常見的青少年（＜20歲）慢性疾病之一[1]。過去20年里，隨著肥胖率的飆升，青少年2型糖尿病（T2DM）在全球的發病率增加，其病程迅速且具有侵襲性[2-3]。糖尿病視網膜病變（DR）是導致人群視力下降和失明的主要原因[4]。強化血糖控制可減輕視網膜病變進展的風險[5]。然而，由于青少年T2DM的高侵襲性、青少年人群的低依從性等，其血糖水平往往控制不佳[6]。因此，早期篩查對于DR的早期發現和干預至關重要。現就青少年T2DM的DR的研究進展作一綜述。
1 青少年T2DM的流行病學
1型糖尿病（T1DM）是由胰島β細胞的自身免疫破壞而導致的胰島素絕對缺乏，通常在青少年和年輕人（20～30歲）中發病。T2DM是一種因長期胰島素抵抗和胰島素分泌受損而引起的疾病，主要在中老年人群（＞45歲）中發病[7]。T1DM、T2DM各自的臨床表現無明顯差異，均可從無癥狀到糖尿病酮癥酸中毒危及生命[8]。由于青少年肥胖癥的發病率增加、發病時間提前，久坐不動的生活習慣，青少年T2DM發病率逐年上升。肥胖是導致胰島素抵抗和β細胞無法分泌足夠的胰島素的主要危險因素，這與T2DM的發病機制密切相關，也是青少年肥胖和T2DM并行趨勢的主要原因[9-11]。
以前大多數青少年糖尿病患者為T1DM，但如今，青少年糖尿病患者T2DM比例高達45%[12]。研究報道，2002年至2015年美國10～19歲青少年的T2DM發病率的每年增長速度（4.8%）明顯高于T1DM（1.9%）[3]。2001年，美國19歲及以下青少年T2DM患病率為0.34%，2017年顯著上升至0.67%，16年間相對上升高達95.3%，遠遠超過T1DM的上升趨勢（45.1%）[11]。我國青少年T2DM的發病率和患病率也呈上升趨勢。青少年T2DM的患病率從1995年至2000年的4.1/10萬增加到2005年至2010年的10/10萬。在此期間，T2DM青少年病例總數增加了4倍[13]。Wu等[14]估計2021年全球新增41 600例T2DM青少年，約20%發生在中國。
青少年T2DM主要病理機制為胰島素抵抗和非自身免疫性β細胞衰竭，其程度較成人更嚴重[15]。常規的降糖藥物治療如胰島素、二甲雙胍療效不佳[16]。青少年T2DM的高侵襲性和對治療的低反應性，使T2DM的青少年面臨血糖控制迅速惡化的高風險，并導致糖尿病相關并發癥[17-18]。
2 青少年T2DM的DR的流行病學
2.1 患病率
在過去的幾十年中，由于胰島素強化治療的實施，T1DM青少年DR的患病率持續下降[19]，而青少年T2DM的高發卻使其DR的患病率顯著增加[20]。全球范圍內，青少年T2DM患者中DR的患病率可達6.99%，且逐年增加[21]。
研究報道，平均糖尿病病程為12年的青少年T2DM患者，DR患病率高達50%，其中8.8%的患者出現中重度視網膜改變，3.5%的患者出現黃斑水腫[17]。平均糖尿病病程為5年的青少年T2DM患者，DR患病率僅為13.7%，且均為輕度非增生型性DR[22]。
此前的流行病學研究表明，青少年T2DM患者微血管并發癥的發病率較高[18, 23]。青少年T1DM患者在確診后7年的DR的標化患病率為21.0%，在確診后12年增加到52.0%。青少年T2DM患者在確診后7年，DR的標化患病率為31.0%，在確診后12年增加到56.0%[1]。
青少年T2DM患者發生DR的風險可能大于成年T2DM患者[17]。一項印度的研究報道，與性別和糖尿病病程匹配的成年T2DM患者相比，青少年T2DM患者DR的患病率更高[24]。美國青少年T2DM的DR患病率是成年人的近2倍[17, 25]。這提示，與成年人相比，青少年T2DM中DR的患病率更高且進展更快，值得更多的關注。
2.2 危險因素
鑒于青少年T2DM患者DR日益增長的患病率，需不斷探尋DR的危險因素，并針對其危險因素展開預防，促進DR的早期發現和干預，以防止視力損害。
與成人糖尿病研究中公認的DR危險因素一致，血糖、血壓的控制不良同樣是青少年DR發生和發展的危險因素[26-27]。糖化血紅蛋白（HbA1c）表達水平越高，青少年罹患DR的風險越大[28-29]。較高的基線HbA1c、隨訪期間HbA1c的增加與DR進展密切相關[1]。調整HbA1c后，青少年T2DM患者的收縮壓和舒張壓均與DR相關，這表明獨立于血糖控制的血壓管理可以進一步降低DR的風險[30]。血脂異常也是DR的危險因素之一[7]。研究發現，家庭經濟條件越好的青少年患DR的風險更低。這與既往成年T2DM和青少年T1DM人群中DR社會經濟因素的文獻報道結果相似[31-33]。
除了上述一些較為確切的危險因素以外，還有許多未被充分證實的因素。性別在DR發生和發展中的作用仍然存在爭議。Porter等[30]研究報道，患有T2DM的青少年男性罹患DR的風險高于女性。也有研究表明，性別與T2DM的DR進展并無明顯關聯[6]。以往報告性別差異的研究更多針對患有T1DM的青少年[34-35]，因此，相關領域亟待深入研究。肥胖是青少年T2DM發病率飆升的重要危險因素[12, 36]。在青少年T2DM患者中，隨訪期間體重指數的下降與DR風險的增加有關[1, 37-38]。體重指數可能會隨著疾病的惡化而降低，進而增加DR的風險。
成年T2DM患者DR危險因素已有大量文獻報道，然而青少年T2DM患者的DR危險因素研究仍較少。成年T2DM患者中較為明確的危險因素，如肥胖和遺傳因素等[39-40]，在青少年T2DM患者中尚未得到廣泛驗證，鑒于當前DR在青少年T2DM患者中的高發病率，以及DR可能對視力和生活質量造成的長期嚴重后果，未來需開展更多的臨床研究，以加深對其危險因素的了解，從而延緩青少年T2DM患者DR的發展和惡化。
3 篩查
DR在發病時通常是無癥狀的，但在疾病的早期階段，視網膜已出現病理性改變。因此，在視力受到威脅或需要采取干預措施之前對其進行篩查，可以盡早發現視網膜病變，及時干預降低視力損害。
3.1 篩查現狀
《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2022年）》、《美國糖尿病學會兒童和青少年糖尿病護理標準2022》、《國際兒童和青少年糖尿病學會臨床實踐共識指南2018：微血管和大血管并發癥》均推薦青少年T2DM患者應在確診時進行DR的初次篩查，此后每年復查[41-43]。但目前篩查中青少年依從性差，篩查率為35%～72%[44-46]。這可能是由于社會經濟、地理位置的障礙、初級保健醫生的轉診延遲以及患者對定期視網膜檢查重要性的認識不足[47]。這充分凸顯了建立公平合理的DR篩查策略的必要性，包括及時的患者宣教、新興篩查技術的使用等，以爭取覆蓋所有患有T2DM的青少年。
3.2 篩查方式
標準的DR篩查是由內分泌醫生或初級衛生保健提供者將患者轉診至眼科專業人員，通過散瞳后標準7視野眼底照相檢查來評估患者眼部的整體健康狀態。其中，遵循早期DR治療研究方案分級的散瞳后標準7視野眼底照相是DR診斷和分期的金標準，但其技術要求較高，通常不適用于大規模篩查[48]。為了提高可及性和篩查率，免散瞳數字眼底照相已在青少年糖尿病門診實施[49-50]，這意味著患者在門診時就可以完成DR篩查，并根據篩查結果進行必要的轉診。這與傳統的轉診模式以及標準的散瞳檢查相比，具有耗時短、無需專家在場等諸多優點，更適合在篩查中使用[51]。而借助免散瞳照相機的遠程醫療可以有效地覆蓋到偏遠地區、農村或其他難以獲得篩查項目的群體[44]。
此外，隨著DR患病率的增加，基于智能手機的眼底照相機、手持式眼底照相機和基于人工智能（AI）的自動化診斷很可能成為將來篩查的重要手段[52]。研究報道，自主AI系統診斷青少年T2DM患者輕度以上DR的靈敏度和特異性分別可達85.7%和79.3%[47]。AI的高靈敏度、高特異性證明了該系統在青少年人群中的安全性和有效性，雖然目前尚未批準在青少年中使用，但提供了一個有前景的篩查方案。
3.3 篩查的成本效益
DR篩查的主要目的是降低高危患者的失明風險，在此過程中，篩查的便捷性與成本效益均為篩查計劃需要考慮的因素。研究表明，對糖尿病患者進行科學系統的篩查具有相當大的成本效益，甚至比許多常規提供的健康干預措施更具有成本效益[53-54]。而新興技術如遠程醫療和自主AI系統具有進一步提高費用/效果比的潛力[55-56]。Wolf等[57]首次從患者和監護人的角度對AI篩查青少年DR進行成本效果分析，結果表明當超過23%的患者遵守DR篩查建議時，自主AI篩查是首選策略，可為患者及其家庭節約成本。與此同時，隨著篩查參與率的提高，糖尿病患者的眼病篩查將越來越具有成本效益。
4 小結與展望
在過去的20年中，人們生活方式的快速變化致使青少年肥胖和T2DM患病率平行增加，DR在該人群的患病率也在逐年增長。由于DR的早期階段通常無癥狀，因此除對血糖、血壓等危險因素進行優化控制外，定期篩查對于確保DR的早期診斷和避免其進展到威脅視力的階段非常重要。因此，未來應不斷加強對青少年人群的健康宣教，深入開展DR的流行病學和危險因素研究，提高DR篩查的重視程度，爭取使更多的患者從中受益。
糖尿病是世界范圍內重要的公共衛生問題，糖尿病是最常見的青少年（＜20歲）慢性疾病之一[1]。過去20年里，隨著肥胖率的飆升，青少年2型糖尿病（T2DM）在全球的發病率增加，其病程迅速且具有侵襲性[2-3]。糖尿病視網膜病變（DR）是導致人群視力下降和失明的主要原因[4]。強化血糖控制可減輕視網膜病變進展的風險[5]。然而，由于青少年T2DM的高侵襲性、青少年人群的低依從性等，其血糖水平往往控制不佳[6]。因此，早期篩查對于DR的早期發現和干預至關重要。現就青少年T2DM的DR的研究進展作一綜述。
1 青少年T2DM的流行病學
1型糖尿病（T1DM）是由胰島β細胞的自身免疫破壞而導致的胰島素絕對缺乏，通常在青少年和年輕人（20～30歲）中發病。T2DM是一種因長期胰島素抵抗和胰島素分泌受損而引起的疾病，主要在中老年人群（＞45歲）中發病[7]。T1DM、T2DM各自的臨床表現無明顯差異，均可從無癥狀到糖尿病酮癥酸中毒危及生命[8]。由于青少年肥胖癥的發病率增加、發病時間提前，久坐不動的生活習慣，青少年T2DM發病率逐年上升。肥胖是導致胰島素抵抗和β細胞無法分泌足夠的胰島素的主要危險因素，這與T2DM的發病機制密切相關，也是青少年肥胖和T2DM并行趨勢的主要原因[9-11]。
以前大多數青少年糖尿病患者為T1DM，但如今，青少年糖尿病患者T2DM比例高達45%[12]。研究報道，2002年至2015年美國10～19歲青少年的T2DM發病率的每年增長速度（4.8%）明顯高于T1DM（1.9%）[3]。2001年，美國19歲及以下青少年T2DM患病率為0.34%，2017年顯著上升至0.67%，16年間相對上升高達95.3%，遠遠超過T1DM的上升趨勢（45.1%）[11]。我國青少年T2DM的發病率和患病率也呈上升趨勢。青少年T2DM的患病率從1995年至2000年的4.1/10萬增加到2005年至2010年的10/10萬。在此期間，T2DM青少年病例總數增加了4倍[13]。Wu等[14]估計2021年全球新增41 600例T2DM青少年，約20%發生在中國。
青少年T2DM主要病理機制為胰島素抵抗和非自身免疫性β細胞衰竭，其程度較成人更嚴重[15]。常規的降糖藥物治療如胰島素、二甲雙胍療效不佳[16]。青少年T2DM的高侵襲性和對治療的低反應性，使T2DM的青少年面臨血糖控制迅速惡化的高風險，并導致糖尿病相關并發癥[17-18]。
2 青少年T2DM的DR的流行病學
2.1 患病率
在過去的幾十年中，由于胰島素強化治療的實施，T1DM青少年DR的患病率持續下降[19]，而青少年T2DM的高發卻使其DR的患病率顯著增加[20]。全球范圍內，青少年T2DM患者中DR的患病率可達6.99%，且逐年增加[21]。
研究報道，平均糖尿病病程為12年的青少年T2DM患者，DR患病率高達50%，其中8.8%的患者出現中重度視網膜改變，3.5%的患者出現黃斑水腫[17]。平均糖尿病病程為5年的青少年T2DM患者，DR患病率僅為13.7%，且均為輕度非增生型性DR[22]。
此前的流行病學研究表明，青少年T2DM患者微血管并發癥的發病率較高[18, 23]。青少年T1DM患者在確診后7年的DR的標化患病率為21.0%，在確診后12年增加到52.0%。青少年T2DM患者在確診后7年，DR的標化患病率為31.0%，在確診后12年增加到56.0%[1]。
青少年T2DM患者發生DR的風險可能大于成年T2DM患者[17]。一項印度的研究報道，與性別和糖尿病病程匹配的成年T2DM患者相比，青少年T2DM患者DR的患病率更高[24]。美國青少年T2DM的DR患病率是成年人的近2倍[17, 25]。這提示，與成年人相比，青少年T2DM中DR的患病率更高且進展更快，值得更多的關注。
2.2 危險因素
鑒于青少年T2DM患者DR日益增長的患病率，需不斷探尋DR的危險因素，并針對其危險因素展開預防，促進DR的早期發現和干預，以防止視力損害。
與成人糖尿病研究中公認的DR危險因素一致，血糖、血壓的控制不良同樣是青少年DR發生和發展的危險因素[26-27]。糖化血紅蛋白（HbA1c）表達水平越高，青少年罹患DR的風險越大[28-29]。較高的基線HbA1c、隨訪期間HbA1c的增加與DR進展密切相關[1]。調整HbA1c后，青少年T2DM患者的收縮壓和舒張壓均與DR相關，這表明獨立于血糖控制的血壓管理可以進一步降低DR的風險[30]。血脂異常也是DR的危險因素之一[7]。研究發現，家庭經濟條件越好的青少年患DR的風險更低。這與既往成年T2DM和青少年T1DM人群中DR社會經濟因素的文獻報道結果相似[31-33]。
除了上述一些較為確切的危險因素以外，還有許多未被充分證實的因素。性別在DR發生和發展中的作用仍然存在爭議。Porter等[30]研究報道，患有T2DM的青少年男性罹患DR的風險高于女性。也有研究表明，性別與T2DM的DR進展并無明顯關聯[6]。以往報告性別差異的研究更多針對患有T1DM的青少年[34-35]，因此，相關領域亟待深入研究。肥胖是青少年T2DM發病率飆升的重要危險因素[12, 36]。在青少年T2DM患者中，隨訪期間體重指數的下降與DR風險的增加有關[1, 37-38]。體重指數可能會隨著疾病的惡化而降低，進而增加DR的風險。
成年T2DM患者DR危險因素已有大量文獻報道，然而青少年T2DM患者的DR危險因素研究仍較少。成年T2DM患者中較為明確的危險因素，如肥胖和遺傳因素等[39-40]，在青少年T2DM患者中尚未得到廣泛驗證，鑒于當前DR在青少年T2DM患者中的高發病率，以及DR可能對視力和生活質量造成的長期嚴重后果，未來需開展更多的臨床研究，以加深對其危險因素的了解，從而延緩青少年T2DM患者DR的發展和惡化。
3 篩查
DR在發病時通常是無癥狀的，但在疾病的早期階段，視網膜已出現病理性改變。因此，在視力受到威脅或需要采取干預措施之前對其進行篩查，可以盡早發現視網膜病變，及時干預降低視力損害。
3.1 篩查現狀
《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南（2022年）》、《美國糖尿病學會兒童和青少年糖尿病護理標準2022》、《國際兒童和青少年糖尿病學會臨床實踐共識指南2018：微血管和大血管并發癥》均推薦青少年T2DM患者應在確診時進行DR的初次篩查，此后每年復查[41-43]。但目前篩查中青少年依從性差，篩查率為35%～72%[44-46]。這可能是由于社會經濟、地理位置的障礙、初級保健醫生的轉診延遲以及患者對定期視網膜檢查重要性的認識不足[47]。這充分凸顯了建立公平合理的DR篩查策略的必要性，包括及時的患者宣教、新興篩查技術的使用等，以爭取覆蓋所有患有T2DM的青少年。
3.2 篩查方式
標準的DR篩查是由內分泌醫生或初級衛生保健提供者將患者轉診至眼科專業人員，通過散瞳后標準7視野眼底照相檢查來評估患者眼部的整體健康狀態。其中，遵循早期DR治療研究方案分級的散瞳后標準7視野眼底照相是DR診斷和分期的金標準，但其技術要求較高，通常不適用于大規模篩查[48]。為了提高可及性和篩查率，免散瞳數字眼底照相已在青少年糖尿病門診實施[49-50]，這意味著患者在門診時就可以完成DR篩查，并根據篩查結果進行必要的轉診。這與傳統的轉診模式以及標準的散瞳檢查相比，具有耗時短、無需專家在場等諸多優點，更適合在篩查中使用[51]。而借助免散瞳照相機的遠程醫療可以有效地覆蓋到偏遠地區、農村或其他難以獲得篩查項目的群體[44]。
此外，隨著DR患病率的增加，基于智能手機的眼底照相機、手持式眼底照相機和基于人工智能（AI）的自動化診斷很可能成為將來篩查的重要手段[52]。研究報道，自主AI系統診斷青少年T2DM患者輕度以上DR的靈敏度和特異性分別可達85.7%和79.3%[47]。AI的高靈敏度、高特異性證明了該系統在青少年人群中的安全性和有效性，雖然目前尚未批準在青少年中使用，但提供了一個有前景的篩查方案。
3.3 篩查的成本效益
DR篩查的主要目的是降低高危患者的失明風險，在此過程中，篩查的便捷性與成本效益均為篩查計劃需要考慮的因素。研究表明，對糖尿病患者進行科學系統的篩查具有相當大的成本效益，甚至比許多常規提供的健康干預措施更具有成本效益[53-54]。而新興技術如遠程醫療和自主AI系統具有進一步提高費用/效果比的潛力[55-56]。Wolf等[57]首次從患者和監護人的角度對AI篩查青少年DR進行成本效果分析，結果表明當超過23%的患者遵守DR篩查建議時，自主AI篩查是首選策略，可為患者及其家庭節約成本。與此同時，隨著篩查參與率的提高，糖尿病患者的眼病篩查將越來越具有成本效益。
4 小結與展望
在過去的20年中，人們生活方式的快速變化致使青少年肥胖和T2DM患病率平行增加，DR在該人群的患病率也在逐年增長。由于DR的早期階段通常無癥狀，因此除對血糖、血壓等危險因素進行優化控制外，定期篩查對于確保DR的早期診斷和避免其進展到威脅視力的階段非常重要。因此，未來應不斷加強對青少年人群的健康宣教，深入開展DR的流行病學和危險因素研究，提高DR篩查的重視程度，爭取使更多的患者從中受益。