骨骼肌以及機體代謝功能是影響老年人健康狀態的重要因素。支鏈氨基酸（branched-chain amino acid, BCAA）可以改善肌肉恢復，減少運動后的肌肉酸痛，同時 BCAA 還可以改善代謝健康，有助于調節老年人的血糖水平和提高胰島素敏感性。此外，BCAA 還可以改善認知功能，降低與年齡相關的認知能力下降的風險。該文綜述了 BCAA 與衰老、骨骼肌及代謝性疾病的關系，闡述了 BCAA 可以支持和促進老年人的肌肉質量和功能，還可以對代謝健康和認知功能產生積極影響。
引用本文： 蒲琳, 文曰, 盧春燕, 陳億. 支鏈氨基酸與衰老和老年人健康的關系. 華西醫學, 2024, 39(8): 1327-1332. doi: 10.7507/1002-0179.202305132 復制
支鏈氨基酸（branched-chain amino acid, BCAA）是一類指α-碳上含有分支脂肪烴鏈的中性氨基酸，包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，是蛋白質中最豐富的氨基酸種類[1]。BCAA 刺激肌肉中的合成代謝途徑，其在人體內的初始代謝是在骨骼肌內，而不是在肝臟內[2]。這些特征使它們有別于其他氨基酸，可以反映膳食蛋白質攝入和蛋白質合成與分解代謝之間的平衡[3]。研究發現 BCAA 與年齡有關，在老年相關疾病中可能發揮重要作用，如骨骼肌減少癥、壽命、虛弱、身體成分、肥胖、糖尿病和心臟疾病等[4]。現有的觀察性研究主要將上述因素與血液中 BCAA 的水平或 BCAA 的飲食攝入量聯系起來。也有許多干預性研究補充/限制 BCAA 的膳食攝入；其中包括 BCAA 在內的氨基酸混合物補充飲食；或增加/減少膳食蛋白質。因為飲食 BCAA 和血液 BCAA 水平的變化是復雜的，這就導致這些研究的結果似乎是矛盾的[2, 5]。由此目前關于 BCAA 與年齡相關疾病的關系充滿了矛盾，對指導 BCAA 臨床應用造成了影響。因此，本研究旨在通過對這些研究進行綜述，以實現在不同疾病狀態下的 BCAA 作用分析。
1 BCAA 的生理作用和代謝
BCAA 有 3 個重要生理功能：① 構成蛋白質的合成底物；② 作為刺激蛋白合成的信號分子；③ 分解轉化為能量。眾所周知，大多數氨基酸被肝臟代謝用于糖異生。而 BCAA 最初不通過肝臟代謝，且受肝清除率的限制導致攝入的 BCAA 中約 50%進入體循環，因此在攝入蛋白質的數個小時內，血液中的 BCAA 水平顯著上升[6]。由此，與其他氨基酸相比，餐后血液中 BCAA 的水平更能反映蛋白質的攝入量，并激活蛋白質合成、胰島素分泌和調控食欲等相應的生理過程[2, 7]。其中，亮氨酸在這些過程中作用最顯著[2]。
1.1 BCAA 對雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）的調控作用
亮氨酸主要通過激活 mTOR 來促進肌肉蛋白的合成。亮氨酸、胰島素及其他相關生長因子和代謝產物，在能量和底物影響下激活 mTOR 促進肌肉蛋白質合成。激活的 mTOR 可抑制蛋白質的水解和自噬，同時也可抑制正在合成的肌肉蛋白質的分解[8]。蛋白質的合成只有在所需的所有氨基酸均足夠的情況下才能進行，BCAA 補劑本身不能增加蛋白質的合成。
1.2 BCAA 對胰島素的調控作用
亮氨酸刺激胰島β細胞分泌胰島素，通過碳水化合物和蛋白質的攝入量協同葡萄糖來調控胰島素的分泌。BCAA 對內源性葡萄糖的產生有一定作用，而其中亮氨酸和異亮氨酸在餐后促進胰島素分泌，纈氨酸和異亮氨酸在空腹時又促進糖異生。長期處于高水平的亮氨酸可通過 mTOR 對胰島素受體底物-1 的下游發揮作用從而間接導致胰島素抵抗[9]。
1.3 BCAA 對食物攝入的調控
食物攝入量會受到膳食蛋白質和氨基酸失衡的影響。“蛋白質杠桿效應”是指機體通過利用其他膳食成分滿足蛋白質的攝入量需求。不論脂肪和碳水化合物的含量如何，高蛋白質飲食往往抑制進食，而低蛋白質飲食則會導致增加進食。一般來說，飲食中嚴重缺乏任何一種氨基酸都會導致厭食。單一氨基酸對食欲的影響過程很復雜，并因氨基酸和氨基酸之間的不平衡而發生變化。BCAA 會影響腸道和下丘腦調節食欲的激素釋放。食物攝入量與 BCAA，特別是亮氨酸之間的關系可能是 U 型的，極低和極高水平的亮氨酸會抑制食欲，而處于中間程度的亮氨酸則會增加食物攝入量[10]。另一方面，低 BCAA、低蛋白質或其他低含量氨基酸飲食通過成纖維細胞生長因子-21（fibroblast growth factor 21, FGF21）的途徑繼續抑制 mTOR[11]。總而言之，BCAA 對食欲的影響似乎取決于背景的營養攝入。高蛋白飲食中增加 BCAA 的飲食攝入量將通過蛋白質杠桿減少食物攝入量。恰恰相反，在補劑中增加 BCAA 的攝入量（其他氨基酸的攝入量沒有任何變化）可能會由于氨基酸失衡而增加食物的攝入量[12]。
1.4 BCAA 在吸收后期和空腹
膳食蛋白質攝入影響餐后 BCAA 水平并驅動肌肉蛋白質合成，空腹 BCAA 的調控主要通過蛋白質降解釋放氨基酸產生能量。人體中空腹的 BCAA 水平和膳食蛋白質之間聯系不大，而在動物實驗中，因為蛋白攝入可更大程度增強，因此兩者間的聯系也更大。空腹 BCAA 和飲食攝入之間的關聯主要是由于它們對 BCAA 分解代謝途徑的間接影響，而不是攝入 BCAA 的直接結果。空腹時有超過 40 種線粒體酶參與了 BCAA 的降解，其中最重要的 2 種是支鏈轉氨酶（branched-chain amino acid aminotransferase, BCAT）和支鏈α酮酸脫氫酶復合物（branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex, BCKDH）[2, 5, 13]。BCAA 降解的第 1 步是發生在肌肉中的 BCAT 的轉氨作用。這將產生支鏈酮酸（branched-chain keto acid, BCKA）被釋放到循環中。下一個關鍵步驟是通過肌肉、肝臟和脂肪線粒體內的 BCKDH 復合體對這些 BCKA 進行氧化脫羧。這種降解過程最終產生糖異生和生酮底物，可以進入三羧酸循環或以糖原或以甘油三酯的形式儲存[2]。BCKDH 受到高度調控。磷酸化修飾和低水平的 BCAA 抑制 BCKDH，而去磷酸化修飾和高水平的 BCAA 激活 BCKDH[2, 7]。BCKDH 可以限制 BCAA 分解代謝的速度，也是空腹 BCAA 水平的主要決定因素。短期禁食或饑餓將傾向于增加 BCAA 和 BCKA 的水平，因為蛋白質被分解為能量，直到最終在肌肉蛋白質存儲耗盡后，BCAA 水平下降。胰島素的急性作用是降低 BCAA 水平，但在胰島素抵抗、2 型糖尿病和肥胖的情況下，BCAA 和 BCKA 水平升高。除了胰島素外，還有許多其他合成代謝（胰島素生長因子-1、生長激素）和分解代謝（腫瘤壞死因子α、皮質醇、兒茶酚胺、胰高血糖素、炎癥細胞因子）因子通過激活或抑制 BCKDH 來調節蛋白質和 BCAA 的降解[2, 5]。
2 BCAA 與壽命和衰老的關系
2.1 衰老對 BCAA 的影響
衰老會損害 BCAA 生物學的多種特性。衰老與飲食中蛋白質的減少和 BCAA 的攝入量減少有關，被稱為“衰老厭食癥”。這將導致在那些嚴重蛋白質能量營養不良的老年人中 BCAA 的血液水平可降低 15%～20%。衰老導致“合成代謝抵抗”，亮氨酸、胰島素和運動等刺激的減少使肌肉蛋白質合成減少，這部分是由于 BCAA 的藥代動力學改變和 mTOR 和線粒體活性受損[14]。衰老甚至虛弱，與肌肉分解代謝增加、肌肉質量減少和膳食蛋白質攝入減少有關。在多個物種的衰老過程中，BCAT 的表達在衰老過程中被高度下調。衰老通常與人類血液中 BCAA 水平降低有關，而這種與年齡相關的趨勢尚未在小鼠實驗中報道。人類血液中 BCAA 水平的降低，以及瓜氨酸水平的增加，是目前研究結果中最一致的衰老特征之一[15]。如上所述，BCAA 的關鍵靶點之一是 mTOR。mTOR 調節多種細胞衰老特征，如自噬、細胞生長、凋亡、細胞衰老、干細胞和線粒體功能[8]。在許多物種中，通過熱量限制和蛋白質限制，通過對 S6K 等下游靶點的磷酸化，作為延緩衰老和延長壽命的營養干預措施，兩者都與 mTOR 活性降低有關。對經歷過熱量限制的小鼠和猴子的分析表明，熱量限制誘導的代謝的主要變化之一是 BCAA 代謝的改變。在小鼠中，終身的熱量限制與 BCAA 濃度的降低相關，而 BCAA 濃度與壽命呈負相關。雷帕霉素是 mTOR 拮抗劑，雷帕霉素治療可以延長小鼠和其他實驗室模型的壽命。事實上，雷帕霉素是延緩衰老的最強大的藥物，包括已經衰老的小鼠。即便如此，對雷帕霉素的反應仍存在遺傳異質性，雌性小鼠的死亡率比雄性小鼠更低[16]。雖然敲除 mTOR，刪除其下游靶點是致命的，但 S6K 可以增加雌性小鼠壽命[17]。 因此，有研究表明，抑制 mTOR 活性可以延緩衰老，而 mTOR 調節熱量限制和其他營養干預對衰老的有益影響；然而，熱量限制和 mTOR 之間的影響存在顯著差異，這其中最重要的是熱量限制可提高胰島素敏感，而 mTOR 導致胰島素抵抗[8]。
2.2 BCAA 對壽命的影響
BCAA 與 mTOR 的關系復雜且較矛盾，如有飲食限制 BCAA 通過抑制 mTOR 對抗衰老可能有積極影響；有在肌肉中補充 BCAA 激活 mTOR 產生合成代謝反應，對抗衰老有積極作用；也有補充 BCAA 可能限制壽命。這其中只有少數研究報道了血液中 BCAA 和/或 mTOR 激活的水平，這對于解釋是否 BCAA 調節了患者的壽命結果很重要。
目前，一些研究已經得出結論，補充 BCAA 可以延緩衰老。Alvers 等[18]發現當將 11 種氨基酸混合物（精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、酪氨酸、纈氨酸）添加到含有 3 種氨基酸（亮氨酸、組氨酸、賴氨酸）的培養基中時，酵母的實際壽命增加。然而，當培養基中添加更多的氨基酸和更多的 BCAA 時，時間壽命并未增加。因為 BCAA 對一般氨基酸的調節途徑和自噬的作用，導致對壽命的影響是次要的。有研究發現 9 個月大的雄性小鼠比平時攝入超過 50%～65%的氨基酸，壽命增加了 12%；這可能與干預 3 個月的肌肉參數（沉寂信息調節因子表達、氧化應激、纖維橫截面積、跑步機試驗）的改善相關，但未發現對代謝參數（胰島素、胰島素樣生長因子 1）的影響[19]。在這些小鼠中未測量到 mTOR 活性，但根據分離的細胞實驗得出結論，BCAA 可能通過激活 mTOR 通路和增加線粒體活性來延緩衰老。Mansfeld 等[20]發現，BCAT 的下調是果蠅、魚和小鼠衰老的一個高度顯著的特征。Edwards 等[21]對秀麗隱桿線蟲中的所有氨基酸和壽命進行了詳細的研究發現，在 3 種不同濃度的普通培養基中添加 20 種氨基酸中的 18 種會延長壽命，但這一結果往往隨著氨基酸濃度的增加而降低。總的來說，絲氨酸、脯氨酸、色氨酸對壽命的影響最大。這項研究并未證明 BCAA 與其他氨基酸相比具有顯著的壽命延長特性。與上述研究相反，有研究發現限制 BCAA 以延長壽命，其在果蠅中限制 50%～85%的膳食 BCAA 可以延長壽命，這與增加食物攝入量、脂質積累和抗應激性有關[22]。隨著基礎飲食中蛋白質含量的減少，BCAA 制劑對壽命的有益影響變得不顯著，這表明蛋白質限制的某些影響可能是通過 BCAA 來介導的。Ohtsuka 等[23]發現轉子突變體也對亮氨酸消耗有反應，從而增加了酵母的壽命。Solon-Biet 等[24]報道了 4 種等熱量但 BCAA 及其他氨基酸比例不同的飲食對小鼠代謝及壽命的影響，其研究發現，BCAA 200% 組的小鼠攝食更多，體重和脂肪含量顯著增加，但壽命中位值降低約 10%；此外，盡管 BCAA 200% 組較標準組（BCAA 100%）BCAA 的含量增加了 1 倍，但兩組中小鼠的血漿 BCAA 沒有差異，表明 BCAA 的血液水平在攝入后受到調節；另一方面，BCAA 20%飲食對 mTOR 的激活和小鼠壽命沒有影響。除了以上 6 項試圖明確控制飲食中 BCAA 是否會影響壽命的研究外，還有其他一些研究為 BCAA 和壽命之間的關系提供了一些額外的證據。Juricic 等[22]發現限制 BCAA 延長了中/高氨基酸飲食的果蠅壽命；但在低氨基酸飲食中沒有看到這種現象；這表明限制 BCAA 和限制總氨基酸飲食在延長壽命的機制上存在重疊。Tournissac 等[25]研究了 BCAA 對阿爾茨海默病神經病理學的影響；該研究發現小鼠補充 BCAA 會增加神經病理學改變和死亡率，而低 BCAA 飲食會增加皮質內蘇氨酸和色氨酸水平，同時在新物體識別任務中表現較好。Iwasa 等[26]研究了持續補充 BCAA 是否會提高肝硬化大鼠的存活率；盡管與未補充 BCAA 的肝硬化大鼠相比，實驗組大鼠轉氨酶、膽紅素和白蛋白沒有顯著改善，但補充 BCAA 的肝硬化晚期大鼠的累積存活率明顯提高（P<0.05）。Solon-Biet 等[27]給小鼠喂食 25 種蛋白質、碳水化合物和脂肪不同的飲食；食用低蛋白質飲食（蛋白質被碳水化合物取代）的小鼠血液中 BCAA 水平較低，mTOR 磷酸化水平降低，壽命更長；相反，服用高蛋白質、低碳水化合物飲食的小鼠 BCAA 水平更高，mTOR 磷酸化水平增加，壽命更短。有研究發現，mTOR 在高蛋白、低碳水化合物背景下激活最強，而在高蛋白、高碳水化合物背景下激活最弱，這為高碳水化合物攝入量可減輕蛋白質對壽命的影響提供了一種機制[24]。Solon-Biet 等[24]的研究表明，攝入 BCAA 和血液水平之間存在非線性關系，盡管進一步增加攝入蛋白質或 BCAA，血液濃度會達到一個相對穩定的平臺期，這對解釋血液中 BCAA 的水平和病理生理學結果有重要意義；其研究還報道了對 FGF21 的影響，這是一種與改善代謝功能和增加壽命相關的肝因子。盡管蛋白質限制與 FGF21 水平的升高有關，但值得注意的是，飲食限制 BCAA 并沒有導致 FGF21 水平的升高。
目前還沒有補充或限制衰老的人體試驗，但現有研究提供了相關信息。特別是，最近有一些研究檢查了衰老中的氨基酸或代謝組學[28]。衰弱可以被認為是一種多系統衰老綜合征，代表了衰老過程的晚期階段。有研究發現，衰老與血液中較低的 BCAA 水平有關，通常與其他氨基酸的變化有關[29]；BCAA 與中年白細胞端粒長度呈正相關，與老年白細胞衰弱呈負相關[30]。
3 討論
總的來說，補充 BCAA 可以延長壽命[24, 28, 31]。然而，由于這些研究使用了含有許多氨基酸的補充劑，在某些情況下還使用了其他營養物質，因此，研究結果并不支持補充 BCAA 單獨影響壽命的結論，而是報告了包括 BCAA 在內的氨基酸混合物的影響[31]。相反，有研究表明，限制 BCAA 可以延長壽命，而補充 BCAA 則降低壽命[32]。一項調控 BCAA 的研究發現，補充 BCAA 增加了繼發于暴飲暴食的死亡率和體重增加[33]。而 BCAA 限制改善了一些心臟代謝參數，但不影響壽命；重要的是，在中等蛋白質、高碳水化合物、低脂肪營養背景下，膳食 BCAA 與 mTOR 激活或 FGF21 水平之間無關聯[19]。因此，這項研究的結果并不支持單獨補充 BCAA 會影響壽命的結論。
在動物模型中，蛋白質限制可以延長壽命，這種效應也可以在人類的觀察性研究中看到，這種效果是可靠的和可重復的。總的來說，大約 90%的嚙齒動物蛋白質限制研究中報告的壽命延長了約 20%[19]。雖然血液中的 BCAA 水平反映了蛋白質的攝入量，但沒有任何強有力的直接證據表明 BCAA 是由飲食中蛋白質限制引起的壽命延長的主要機制。然而，低蛋白飲食可能會通過降低 BCAA 的水平來部分降低 mTOR 的活性，這一結果預計會延緩衰老。然而，單獨限制 BCAA 并不會增加 FGF21 水平，這是延遲衰老和代謝的另一個重要機制。有研究認為限制飲食和蛋白質限制對衰老的影響更可能與減少蛋氨酸、色氨酸或蘇氨酸等其他氨基酸的攝入量有關，而不是 BCAA[26]。總體來說，這項研究并未提供任何令人信服的證據，表明單獨調控膳食 BCAA（BCAA 補充劑或限制）對衰老過程有實質性的影響，或有任何與其他氨基酸不同的影響。BCAA 血液水平可能隨蛋白質攝入量而變化，因此可能與膳食蛋白質對衰老和壽命的影響有關，但更有可能是一種附帶現象，而不是蛋白質限制對衰老影響的機制。鑒于已知的 BCAA 對 MTOR 的影響，膳食 BCAA 對衰老的任何影響都可能取決于血液水平和營養背景。BCAA 對壽命的影響也可能來源于其與肥胖的關系。有很多研究試圖描述肥胖的代謝特征。Calles-Escandon 等[34]通過動物實驗首次表明，肥胖個體血液中 BCAA 水平更高。最近，大型代謝組學研究報告稱，肥胖與血液 BCAA 水平升高以及其他各種氨基酸的改變有關。這構成了 BCAA 升高與肥胖、胰島素抵抗和 2 型糖尿病相關的一部分證據[35]。另一方面，人口研究包括一些老年人，通常得出結論是增加血液 BCAA 增加與瘦體重有關[36]。然而，當提供這些數據時，其中一些也記錄了血液 BCAA 水平與體質量指數和體脂間呈正相關[19, 33]。一些研究報告稱，體脂和肥胖與血液中 BCAA 之間的關聯是血液中多種氨基酸水平變化的更廣泛模式的一部分[19, 33, 37]。已有橫斷面研究將膳食 BCAA 與身體組成聯系起來[37]。以上研究發現，高飲食攝入量的 BCAA 與較低的肥胖風險相關。一項對這些研究的 Meta 分析得出結論，當 BCAA 的最高攝入量是最低攝入量的 5 倍時，膳食 BCAA 與肥胖風險降低相關［優勢比為 0.62，95%置信區間（0.47，0.82）］；且血液中的 BCAA 水平與 BCAA 攝入量之間的相關性很小[38]。另一項研究發現，飲食中攝入 BCAA 與體質量指數呈負相關，而飲食攝入與血液中 BCAA 水平不相關[39]。
BCAA 的飲食攝入與對肌肉、新陳代謝和衰老的任何治療效果之間存在復雜的關系。BCAA 對 mTOR 等關鍵靶點的影響取決于背景營養成分。BCAA 對食欲的影響受到與其他氨基酸特別是色氨酸失衡的影響。BCAA 對蛋白質合成和肌肉質量的影響取決于充足的膳食蛋白質和必需氨基酸的攝入。到目前為止，還不能就 BCAA 補充劑或飲食限制的任何治療益處得出確切的結論。如果與具有一定宏量營養素比例（蛋白質含量較低，碳水化合物含量較高）或氨基酸組成的飲食相結合，限制 BCAA 可能對衰老和與年齡相關的代謝變化最有效。可能需要考慮這些問題，以釋放 BCAA 的治療潛力。
4 小結
BCAA 在老年人健康中扮演著重要角色，但其對壽命和認知功能的影響仍需進一步研究。未來的研究應關注 BCAA 的適量攝入與其他營養素的相互作用以及個體差異對 BCAA 效果的影響。通過深入理解 BCAA 的作用機制，可以更好地利用氨基酸為促進老年人的健康服務。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
支鏈氨基酸（branched-chain amino acid, BCAA）是一類指α-碳上含有分支脂肪烴鏈的中性氨基酸，包括亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸，是蛋白質中最豐富的氨基酸種類[1]。BCAA 刺激肌肉中的合成代謝途徑，其在人體內的初始代謝是在骨骼肌內，而不是在肝臟內[2]。這些特征使它們有別于其他氨基酸，可以反映膳食蛋白質攝入和蛋白質合成與分解代謝之間的平衡[3]。研究發現 BCAA 與年齡有關，在老年相關疾病中可能發揮重要作用，如骨骼肌減少癥、壽命、虛弱、身體成分、肥胖、糖尿病和心臟疾病等[4]。現有的觀察性研究主要將上述因素與血液中 BCAA 的水平或 BCAA 的飲食攝入量聯系起來。也有許多干預性研究補充/限制 BCAA 的膳食攝入；其中包括 BCAA 在內的氨基酸混合物補充飲食；或增加/減少膳食蛋白質。因為飲食 BCAA 和血液 BCAA 水平的變化是復雜的，這就導致這些研究的結果似乎是矛盾的[2, 5]。由此目前關于 BCAA 與年齡相關疾病的關系充滿了矛盾，對指導 BCAA 臨床應用造成了影響。因此，本研究旨在通過對這些研究進行綜述，以實現在不同疾病狀態下的 BCAA 作用分析。
1 BCAA 的生理作用和代謝
BCAA 有 3 個重要生理功能：① 構成蛋白質的合成底物；② 作為刺激蛋白合成的信號分子；③ 分解轉化為能量。眾所周知，大多數氨基酸被肝臟代謝用于糖異生。而 BCAA 最初不通過肝臟代謝，且受肝清除率的限制導致攝入的 BCAA 中約 50%進入體循環，因此在攝入蛋白質的數個小時內，血液中的 BCAA 水平顯著上升[6]。由此，與其他氨基酸相比，餐后血液中 BCAA 的水平更能反映蛋白質的攝入量，并激活蛋白質合成、胰島素分泌和調控食欲等相應的生理過程[2, 7]。其中，亮氨酸在這些過程中作用最顯著[2]。
1.1 BCAA 對雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）的調控作用
亮氨酸主要通過激活 mTOR 來促進肌肉蛋白的合成。亮氨酸、胰島素及其他相關生長因子和代謝產物，在能量和底物影響下激活 mTOR 促進肌肉蛋白質合成。激活的 mTOR 可抑制蛋白質的水解和自噬，同時也可抑制正在合成的肌肉蛋白質的分解[8]。蛋白質的合成只有在所需的所有氨基酸均足夠的情況下才能進行，BCAA 補劑本身不能增加蛋白質的合成。
1.2 BCAA 對胰島素的調控作用
亮氨酸刺激胰島β細胞分泌胰島素，通過碳水化合物和蛋白質的攝入量協同葡萄糖來調控胰島素的分泌。BCAA 對內源性葡萄糖的產生有一定作用，而其中亮氨酸和異亮氨酸在餐后促進胰島素分泌，纈氨酸和異亮氨酸在空腹時又促進糖異生。長期處于高水平的亮氨酸可通過 mTOR 對胰島素受體底物-1 的下游發揮作用從而間接導致胰島素抵抗[9]。
1.3 BCAA 對食物攝入的調控
食物攝入量會受到膳食蛋白質和氨基酸失衡的影響。“蛋白質杠桿效應”是指機體通過利用其他膳食成分滿足蛋白質的攝入量需求。不論脂肪和碳水化合物的含量如何，高蛋白質飲食往往抑制進食，而低蛋白質飲食則會導致增加進食。一般來說，飲食中嚴重缺乏任何一種氨基酸都會導致厭食。單一氨基酸對食欲的影響過程很復雜，并因氨基酸和氨基酸之間的不平衡而發生變化。BCAA 會影響腸道和下丘腦調節食欲的激素釋放。食物攝入量與 BCAA，特別是亮氨酸之間的關系可能是 U 型的，極低和極高水平的亮氨酸會抑制食欲，而處于中間程度的亮氨酸則會增加食物攝入量[10]。另一方面，低 BCAA、低蛋白質或其他低含量氨基酸飲食通過成纖維細胞生長因子-21（fibroblast growth factor 21, FGF21）的途徑繼續抑制 mTOR[11]。總而言之，BCAA 對食欲的影響似乎取決于背景的營養攝入。高蛋白飲食中增加 BCAA 的飲食攝入量將通過蛋白質杠桿減少食物攝入量。恰恰相反，在補劑中增加 BCAA 的攝入量（其他氨基酸的攝入量沒有任何變化）可能會由于氨基酸失衡而增加食物的攝入量[12]。
1.4 BCAA 在吸收后期和空腹
膳食蛋白質攝入影響餐后 BCAA 水平并驅動肌肉蛋白質合成，空腹 BCAA 的調控主要通過蛋白質降解釋放氨基酸產生能量。人體中空腹的 BCAA 水平和膳食蛋白質之間聯系不大，而在動物實驗中，因為蛋白攝入可更大程度增強，因此兩者間的聯系也更大。空腹 BCAA 和飲食攝入之間的關聯主要是由于它們對 BCAA 分解代謝途徑的間接影響，而不是攝入 BCAA 的直接結果。空腹時有超過 40 種線粒體酶參與了 BCAA 的降解，其中最重要的 2 種是支鏈轉氨酶（branched-chain amino acid aminotransferase, BCAT）和支鏈α酮酸脫氫酶復合物（branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex, BCKDH）[2, 5, 13]。BCAA 降解的第 1 步是發生在肌肉中的 BCAT 的轉氨作用。這將產生支鏈酮酸（branched-chain keto acid, BCKA）被釋放到循環中。下一個關鍵步驟是通過肌肉、肝臟和脂肪線粒體內的 BCKDH 復合體對這些 BCKA 進行氧化脫羧。這種降解過程最終產生糖異生和生酮底物，可以進入三羧酸循環或以糖原或以甘油三酯的形式儲存[2]。BCKDH 受到高度調控。磷酸化修飾和低水平的 BCAA 抑制 BCKDH，而去磷酸化修飾和高水平的 BCAA 激活 BCKDH[2, 7]。BCKDH 可以限制 BCAA 分解代謝的速度，也是空腹 BCAA 水平的主要決定因素。短期禁食或饑餓將傾向于增加 BCAA 和 BCKA 的水平，因為蛋白質被分解為能量，直到最終在肌肉蛋白質存儲耗盡后，BCAA 水平下降。胰島素的急性作用是降低 BCAA 水平，但在胰島素抵抗、2 型糖尿病和肥胖的情況下，BCAA 和 BCKA 水平升高。除了胰島素外，還有許多其他合成代謝（胰島素生長因子-1、生長激素）和分解代謝（腫瘤壞死因子α、皮質醇、兒茶酚胺、胰高血糖素、炎癥細胞因子）因子通過激活或抑制 BCKDH 來調節蛋白質和 BCAA 的降解[2, 5]。
2 BCAA 與壽命和衰老的關系
2.1 衰老對 BCAA 的影響
衰老會損害 BCAA 生物學的多種特性。衰老與飲食中蛋白質的減少和 BCAA 的攝入量減少有關，被稱為“衰老厭食癥”。這將導致在那些嚴重蛋白質能量營養不良的老年人中 BCAA 的血液水平可降低 15%～20%。衰老導致“合成代謝抵抗”，亮氨酸、胰島素和運動等刺激的減少使肌肉蛋白質合成減少，這部分是由于 BCAA 的藥代動力學改變和 mTOR 和線粒體活性受損[14]。衰老甚至虛弱，與肌肉分解代謝增加、肌肉質量減少和膳食蛋白質攝入減少有關。在多個物種的衰老過程中，BCAT 的表達在衰老過程中被高度下調。衰老通常與人類血液中 BCAA 水平降低有關，而這種與年齡相關的趨勢尚未在小鼠實驗中報道。人類血液中 BCAA 水平的降低，以及瓜氨酸水平的增加，是目前研究結果中最一致的衰老特征之一[15]。如上所述，BCAA 的關鍵靶點之一是 mTOR。mTOR 調節多種細胞衰老特征，如自噬、細胞生長、凋亡、細胞衰老、干細胞和線粒體功能[8]。在許多物種中，通過熱量限制和蛋白質限制，通過對 S6K 等下游靶點的磷酸化，作為延緩衰老和延長壽命的營養干預措施，兩者都與 mTOR 活性降低有關。對經歷過熱量限制的小鼠和猴子的分析表明，熱量限制誘導的代謝的主要變化之一是 BCAA 代謝的改變。在小鼠中，終身的熱量限制與 BCAA 濃度的降低相關，而 BCAA 濃度與壽命呈負相關。雷帕霉素是 mTOR 拮抗劑，雷帕霉素治療可以延長小鼠和其他實驗室模型的壽命。事實上，雷帕霉素是延緩衰老的最強大的藥物，包括已經衰老的小鼠。即便如此，對雷帕霉素的反應仍存在遺傳異質性，雌性小鼠的死亡率比雄性小鼠更低[16]。雖然敲除 mTOR，刪除其下游靶點是致命的，但 S6K 可以增加雌性小鼠壽命[17]。 因此，有研究表明，抑制 mTOR 活性可以延緩衰老，而 mTOR 調節熱量限制和其他營養干預對衰老的有益影響；然而，熱量限制和 mTOR 之間的影響存在顯著差異，這其中最重要的是熱量限制可提高胰島素敏感，而 mTOR 導致胰島素抵抗[8]。
2.2 BCAA 對壽命的影響
BCAA 與 mTOR 的關系復雜且較矛盾，如有飲食限制 BCAA 通過抑制 mTOR 對抗衰老可能有積極影響；有在肌肉中補充 BCAA 激活 mTOR 產生合成代謝反應，對抗衰老有積極作用；也有補充 BCAA 可能限制壽命。這其中只有少數研究報道了血液中 BCAA 和/或 mTOR 激活的水平，這對于解釋是否 BCAA 調節了患者的壽命結果很重要。
目前，一些研究已經得出結論，補充 BCAA 可以延緩衰老。Alvers 等[18]發現當將 11 種氨基酸混合物（精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、酪氨酸、酪氨酸、纈氨酸）添加到含有 3 種氨基酸（亮氨酸、組氨酸、賴氨酸）的培養基中時，酵母的實際壽命增加。然而，當培養基中添加更多的氨基酸和更多的 BCAA 時，時間壽命并未增加。因為 BCAA 對一般氨基酸的調節途徑和自噬的作用，導致對壽命的影響是次要的。有研究發現 9 個月大的雄性小鼠比平時攝入超過 50%～65%的氨基酸，壽命增加了 12%；這可能與干預 3 個月的肌肉參數（沉寂信息調節因子表達、氧化應激、纖維橫截面積、跑步機試驗）的改善相關，但未發現對代謝參數（胰島素、胰島素樣生長因子 1）的影響[19]。在這些小鼠中未測量到 mTOR 活性，但根據分離的細胞實驗得出結論，BCAA 可能通過激活 mTOR 通路和增加線粒體活性來延緩衰老。Mansfeld 等[20]發現，BCAT 的下調是果蠅、魚和小鼠衰老的一個高度顯著的特征。Edwards 等[21]對秀麗隱桿線蟲中的所有氨基酸和壽命進行了詳細的研究發現，在 3 種不同濃度的普通培養基中添加 20 種氨基酸中的 18 種會延長壽命，但這一結果往往隨著氨基酸濃度的增加而降低。總的來說，絲氨酸、脯氨酸、色氨酸對壽命的影響最大。這項研究并未證明 BCAA 與其他氨基酸相比具有顯著的壽命延長特性。與上述研究相反，有研究發現限制 BCAA 以延長壽命，其在果蠅中限制 50%～85%的膳食 BCAA 可以延長壽命，這與增加食物攝入量、脂質積累和抗應激性有關[22]。隨著基礎飲食中蛋白質含量的減少，BCAA 制劑對壽命的有益影響變得不顯著，這表明蛋白質限制的某些影響可能是通過 BCAA 來介導的。Ohtsuka 等[23]發現轉子突變體也對亮氨酸消耗有反應，從而增加了酵母的壽命。Solon-Biet 等[24]報道了 4 種等熱量但 BCAA 及其他氨基酸比例不同的飲食對小鼠代謝及壽命的影響，其研究發現，BCAA 200% 組的小鼠攝食更多，體重和脂肪含量顯著增加，但壽命中位值降低約 10%；此外，盡管 BCAA 200% 組較標準組（BCAA 100%）BCAA 的含量增加了 1 倍，但兩組中小鼠的血漿 BCAA 沒有差異，表明 BCAA 的血液水平在攝入后受到調節；另一方面，BCAA 20%飲食對 mTOR 的激活和小鼠壽命沒有影響。除了以上 6 項試圖明確控制飲食中 BCAA 是否會影響壽命的研究外，還有其他一些研究為 BCAA 和壽命之間的關系提供了一些額外的證據。Juricic 等[22]發現限制 BCAA 延長了中/高氨基酸飲食的果蠅壽命；但在低氨基酸飲食中沒有看到這種現象；這表明限制 BCAA 和限制總氨基酸飲食在延長壽命的機制上存在重疊。Tournissac 等[25]研究了 BCAA 對阿爾茨海默病神經病理學的影響；該研究發現小鼠補充 BCAA 會增加神經病理學改變和死亡率，而低 BCAA 飲食會增加皮質內蘇氨酸和色氨酸水平，同時在新物體識別任務中表現較好。Iwasa 等[26]研究了持續補充 BCAA 是否會提高肝硬化大鼠的存活率；盡管與未補充 BCAA 的肝硬化大鼠相比，實驗組大鼠轉氨酶、膽紅素和白蛋白沒有顯著改善，但補充 BCAA 的肝硬化晚期大鼠的累積存活率明顯提高（P<0.05）。Solon-Biet 等[27]給小鼠喂食 25 種蛋白質、碳水化合物和脂肪不同的飲食；食用低蛋白質飲食（蛋白質被碳水化合物取代）的小鼠血液中 BCAA 水平較低，mTOR 磷酸化水平降低，壽命更長；相反，服用高蛋白質、低碳水化合物飲食的小鼠 BCAA 水平更高，mTOR 磷酸化水平增加，壽命更短。有研究發現，mTOR 在高蛋白、低碳水化合物背景下激活最強，而在高蛋白、高碳水化合物背景下激活最弱，這為高碳水化合物攝入量可減輕蛋白質對壽命的影響提供了一種機制[24]。Solon-Biet 等[24]的研究表明，攝入 BCAA 和血液水平之間存在非線性關系，盡管進一步增加攝入蛋白質或 BCAA，血液濃度會達到一個相對穩定的平臺期，這對解釋血液中 BCAA 的水平和病理生理學結果有重要意義；其研究還報道了對 FGF21 的影響，這是一種與改善代謝功能和增加壽命相關的肝因子。盡管蛋白質限制與 FGF21 水平的升高有關，但值得注意的是，飲食限制 BCAA 并沒有導致 FGF21 水平的升高。
目前還沒有補充或限制衰老的人體試驗，但現有研究提供了相關信息。特別是，最近有一些研究檢查了衰老中的氨基酸或代謝組學[28]。衰弱可以被認為是一種多系統衰老綜合征，代表了衰老過程的晚期階段。有研究發現，衰老與血液中較低的 BCAA 水平有關，通常與其他氨基酸的變化有關[29]；BCAA 與中年白細胞端粒長度呈正相關，與老年白細胞衰弱呈負相關[30]。
3 討論
總的來說，補充 BCAA 可以延長壽命[24, 28, 31]。然而，由于這些研究使用了含有許多氨基酸的補充劑，在某些情況下還使用了其他營養物質，因此，研究結果并不支持補充 BCAA 單獨影響壽命的結論，而是報告了包括 BCAA 在內的氨基酸混合物的影響[31]。相反，有研究表明，限制 BCAA 可以延長壽命，而補充 BCAA 則降低壽命[32]。一項調控 BCAA 的研究發現，補充 BCAA 增加了繼發于暴飲暴食的死亡率和體重增加[33]。而 BCAA 限制改善了一些心臟代謝參數，但不影響壽命；重要的是，在中等蛋白質、高碳水化合物、低脂肪營養背景下，膳食 BCAA 與 mTOR 激活或 FGF21 水平之間無關聯[19]。因此，這項研究的結果并不支持單獨補充 BCAA 會影響壽命的結論。
在動物模型中，蛋白質限制可以延長壽命，這種效應也可以在人類的觀察性研究中看到，這種效果是可靠的和可重復的。總的來說，大約 90%的嚙齒動物蛋白質限制研究中報告的壽命延長了約 20%[19]。雖然血液中的 BCAA 水平反映了蛋白質的攝入量，但沒有任何強有力的直接證據表明 BCAA 是由飲食中蛋白質限制引起的壽命延長的主要機制。然而，低蛋白飲食可能會通過降低 BCAA 的水平來部分降低 mTOR 的活性，這一結果預計會延緩衰老。然而，單獨限制 BCAA 并不會增加 FGF21 水平，這是延遲衰老和代謝的另一個重要機制。有研究認為限制飲食和蛋白質限制對衰老的影響更可能與減少蛋氨酸、色氨酸或蘇氨酸等其他氨基酸的攝入量有關，而不是 BCAA[26]。總體來說，這項研究并未提供任何令人信服的證據，表明單獨調控膳食 BCAA（BCAA 補充劑或限制）對衰老過程有實質性的影響，或有任何與其他氨基酸不同的影響。BCAA 血液水平可能隨蛋白質攝入量而變化，因此可能與膳食蛋白質對衰老和壽命的影響有關，但更有可能是一種附帶現象，而不是蛋白質限制對衰老影響的機制。鑒于已知的 BCAA 對 MTOR 的影響，膳食 BCAA 對衰老的任何影響都可能取決于血液水平和營養背景。BCAA 對壽命的影響也可能來源于其與肥胖的關系。有很多研究試圖描述肥胖的代謝特征。Calles-Escandon 等[34]通過動物實驗首次表明，肥胖個體血液中 BCAA 水平更高。最近，大型代謝組學研究報告稱，肥胖與血液 BCAA 水平升高以及其他各種氨基酸的改變有關。這構成了 BCAA 升高與肥胖、胰島素抵抗和 2 型糖尿病相關的一部分證據[35]。另一方面，人口研究包括一些老年人，通常得出結論是增加血液 BCAA 增加與瘦體重有關[36]。然而，當提供這些數據時，其中一些也記錄了血液 BCAA 水平與體質量指數和體脂間呈正相關[19, 33]。一些研究報告稱，體脂和肥胖與血液中 BCAA 之間的關聯是血液中多種氨基酸水平變化的更廣泛模式的一部分[19, 33, 37]。已有橫斷面研究將膳食 BCAA 與身體組成聯系起來[37]。以上研究發現，高飲食攝入量的 BCAA 與較低的肥胖風險相關。一項對這些研究的 Meta 分析得出結論，當 BCAA 的最高攝入量是最低攝入量的 5 倍時，膳食 BCAA 與肥胖風險降低相關［優勢比為 0.62，95%置信區間（0.47，0.82）］；且血液中的 BCAA 水平與 BCAA 攝入量之間的相關性很小[38]。另一項研究發現，飲食中攝入 BCAA 與體質量指數呈負相關，而飲食攝入與血液中 BCAA 水平不相關[39]。
BCAA 的飲食攝入與對肌肉、新陳代謝和衰老的任何治療效果之間存在復雜的關系。BCAA 對 mTOR 等關鍵靶點的影響取決于背景營養成分。BCAA 對食欲的影響受到與其他氨基酸特別是色氨酸失衡的影響。BCAA 對蛋白質合成和肌肉質量的影響取決于充足的膳食蛋白質和必需氨基酸的攝入。到目前為止，還不能就 BCAA 補充劑或飲食限制的任何治療益處得出確切的結論。如果與具有一定宏量營養素比例（蛋白質含量較低，碳水化合物含量較高）或氨基酸組成的飲食相結合，限制 BCAA 可能對衰老和與年齡相關的代謝變化最有效。可能需要考慮這些問題，以釋放 BCAA 的治療潛力。
4 小結
BCAA 在老年人健康中扮演著重要角色，但其對壽命和認知功能的影響仍需進一步研究。未來的研究應關注 BCAA 的適量攝入與其他營養素的相互作用以及個體差異對 BCAA 效果的影響。通過深入理解 BCAA 的作用機制，可以更好地利用氨基酸為促進老年人的健康服務。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。