近年來，乙酰唑胺對治療急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure, ADHF）液體超負荷的潛在益處已引起研究者的關注。該文對乙酰唑胺的藥理機制、在心力衰竭治療中如何改善患者癥狀和臨床預后以及臨床應用的研究進展進行綜述，旨在為臨床醫師調整和選擇 ADHF 利尿劑綜合應用方案提供理論和研究依據，并為進一步研發針對 ADHF 患者利尿劑抵抗的新藥物提供新的思路和方向。
引用本文： 呂梁, 魏薇. 乙酰唑胺在急性失代償性心力衰竭中的應用研究進展. 華西醫學, 2024, 39(11): 1787-1791. doi: 10.7507/1002-0179.202409211 復制
版權信息： ?四川大學華西醫院華西期刊社《華西醫學》版權所有，未經授權不得轉載、改編
急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure, ADHF）是指心力衰竭患者出現新的或惡化的心力衰竭體征和癥狀，常常需要住院或急診就診進行強化治療[1]。ADHF 所帶來的衛生經濟負擔呈現出日益增高的趨勢[2]。ADHF 患者急診就診之前往往就已經長時間使用多種類和/或高劑量的利尿劑治療，存在利尿劑抵抗，對后續治療造成嚴重影響。因此，ADHF 患者的利尿劑抵抗一直是研究者們關注的要點。早在 20 世紀 50 年代，乙酰唑胺就作為碳酸酐酶抑制劑與汞基利尿劑聯合被用于治療心力衰竭的容量超負荷[3]。但是，后來因更強效利尿劑的研發和使用，這一方案逐漸被棄用。近年來，由于利尿劑抵抗現象在 ADHF 患者診治過程中日益加劇，乙酰唑胺與袢利尿劑聯用治療心力衰竭液體超負荷的潛在益處再次引起研究者的關注。本文旨在對乙酰唑胺的藥理機制、在 ADHF 中的作用機制以及臨床應用研究進展進行綜述，為臨床醫師更好地調整和選擇 ADHF 利尿劑綜合應用方案提供理論和研究依據，并為進一步研發針對 ADHF 患者利尿劑抵抗的新藥物提供新的思路和方向。
1 乙酰唑胺的藥理機制
乙酰唑胺是一種碳酸酐酶抑制劑，通過減少碳酸氫根的形成，降低氫離子和碳酸氫根的產生[4]，使氫離子與鈉離子的交換速度減慢，鈉離子重吸收隨即減少，鈉離子、水與碳酸氫鹽的排出隨之增加。該過程增加了鈉離子、氯離子和水向髓袢的輸送，增強了遠端腎小管的利鈉作用，并協同袢利尿劑促進水和鈉的排泄，從而產生利尿效果（圖1）。
圖1
乙酰唑胺作用機制示意圖
Na+：鈉離子；H2CO3：碳酸；H+：氫離子；HCO3-：碳酸氫根；CA：碳酸酐酶；CO2：二氧化碳：H2O：水
2 乙酰唑胺在 ADHF 治療中的作用機制
2.1 減輕液體負荷，去充血作用
乙酰唑胺作為碳酸酐酶抑制劑，可減少腎臟碳酸氫根和氫離子的生成，從而減少鈉離子的重吸收，增加鈉和水的排泄。這有助于減輕 ADHF 患者的體液潴留，起到減輕液體負荷、去充血的效應，從而降低心臟負擔，緩解患者的心力衰竭癥狀。
2.2 糾正堿中毒
研究結果表明，超過 50%的充血性心力衰竭患者治療期間會出現代謝性堿中毒[5]，這與使用噻嗪類和/或袢利尿劑有密切關系[6]。已有研究指出，代謝性堿中毒與患者的住院死亡率升高有顯著相關性[7]。乙酰唑胺可通過減少碳酸氫根的生成，減輕心力衰竭患者的堿中毒[8]，降低患者的再住院率。
2.3 改善利尿劑抵抗
目前，袢利尿劑是 ADHF 患者利尿劑使用方案的首選藥物種類。但是，若長期、高劑量使用袢利尿劑，其有效性會逐漸降低，出現利尿劑抵抗現象[9]。利尿劑抵抗與 ADHF 患者充血癥狀改善不佳以及心血管事件死亡率和再入院風險增加有關[10]。所以，對于 ADHF 患者，在使用袢利尿劑的基礎上，聯合使用其他種類的利尿劑，減少袢利尿劑的使用劑量，可在一定程度上避免和延緩利尿劑抵抗現象的發生[11]。乙酰唑胺可作為袢利尿劑聯合使用方案的選擇之一，減輕 ADHF 治療中的利尿劑抵抗問題[12]，促進排鈉排尿，進一步減輕患者的容量負荷。
3 乙酰唑胺用于 ADHF 的研究進展
3.1 協同噻嗪類衍生物增強利尿作用
Zahedi 等[13]探討了碳酸酐酶抑制劑和噻嗪類藥物聯合使用在利尿方面的增效作用及其分子機制和臨床意義。該研究使用大鼠作為實驗對象，分為乙酰唑胺組（單獨用乙酰唑胺治療 10 d）、氫氯噻嗪組（單獨用氫氯噻嗪治療 4 d）和聯合用藥組（預使用乙酰唑胺 6 d 后，再用乙酰唑胺和氫氯噻嗪聯合治療 4 d），測量了尿量、尿液滲透壓、體重、鹽排泄、腎素表達、血尿素氮和酸堿度等關鍵指標，并通過分子生物學技術檢測 pendrin（一種電中性的離子交換轉運蛋白，負責氯離子的重吸收并交換碳酸氫根或硫氰酸根至管腔液）和水通道蛋白-2 的表達和定位，以評估治療的利尿效果和分子機制。結果發現，乙酰唑胺單獨使用引起輕度利尿，氫氯噻嗪單獨使用幾乎沒有利尿效果，而乙酰唑胺和氫氯噻嗪聯合使用顯著增加尿量（2 倍以上）和鈉排泄（增加 80%），并降低尿液滲透壓。該研究的分子機制檢測結果表明，使用乙酰唑胺后 pendrin 表達量減少 75%，使鈉氯協同轉運體成為遠端小管的主要鹽吸收轉運體；而且乙酰唑胺和氫氯噻嗪聯合使用導致水通道蛋白-2 在膜上的定位表達顯著減少。該研究結果明確了乙酰唑胺和氫氯噻嗪聯合使用對 pendrin 和鈉氯協同轉運體的調控作用，從分子機制上進一步闡明了乙酰唑胺聯合其他利尿劑的利尿作用，為后續的深入研究提供了新的理論基礎。
3.2 提高排鈉效應以改善臨床結局
Verbrugge 等[14]進行了一項擬評估乙酰唑胺排鈉作用的前瞻性、單中心隊列研究。該研究納入了 54 例左心室射血分數≤45%的 ADHF 患者，試驗組與對照組分別接受平均劑量 250 mg 的乙酰唑胺聯合 2 mg 袢利尿劑，以及單用 2 mg 袢利尿劑治療，直到充血癥狀完全消失，隨訪期 188 d。該研究中，排鈉反應被定義為靜脈注射的每 1 mg 袢利尿劑所導致的絕對排鈉量。研究結果表明，前 3 個 24 h 間隔內，靜脈注射每毫克袢利尿劑的排鈉量分別為 146、74 和 74 mmol。排鈉反應較強的患者其血漿氨基末端腦利尿鈉肽（brain natriuretic peptide, BNP）前體水平顯著下降（P=0.025），而排鈉反應較弱的患者其血漿醛固酮水平（P=0.013）和血漿腎素活性（P=0.033）明顯較高。該研究的最終結論指出，在射血分數降低和體積超負荷的 ADHF 患者中，較強的排鈉反應與更好的去充血、較少的神經激素激活相關。該研究明確了乙酰唑胺在增強袢利尿劑排鈉反應方面的潛力，以及這種增強反應對心力衰竭患者臨床結局的益處，為后續進一步研究乙酰唑胺在心力衰竭患者中應用的大規模臨床試驗提供了依據。
之后，Mullens 等[15]發表了一項探討乙酰唑胺去負荷效應的前瞻性、多中心、平行分組、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗研究（ADVOR 試驗）結果。該研究的受試者為存在體液超負荷（如水腫、胸腔積液或腹水）和高水平氨基末端 BNP 前體或 BNP 的 ADHF 患者。該研究納入 519 例患者，被隨機分為 2 組，乙酰唑胺組患者每天靜脈注射 1 次乙酰唑胺 500 mg，另一組接受安慰劑。主要終點是隨機分組后 3 d 內成功去除體液負荷，且去除體液治療無需升級。研究結果顯示，乙酰唑胺組 256 例患者中有 108 例（42.2%）成功去除體液負荷，而安慰劑組 259 例患者中有 79 例（30.5%）成功去除體液負荷（風險比為 1.46，P<0.001）。最終，研究的主要終點指標結果顯示，乙酰唑胺組在去除體液負荷方面比安慰劑組更有效。該研究是評估乙酰唑胺對心力衰竭治療價值的首個大型隨機安慰劑對照試驗，相較于之前的研究更具有說服力。
3.3 改善利尿劑抵抗和排鈉反應
Verbrugge 等[16]進行的 DIURESIS-CHF 試驗是一項前瞻性雙中心研究，該研究納入 34 例使用袢利尿劑后仍有顯著容量超負荷體征（如水腫、腹水、頸靜脈擴張和肺淤血等）且左心室射血分數低于 50%、氨基末端 BNP 前體水平超過
此外，Vela Martín 等[17]及 Kosiorek 等[18]的研究亦分別揭示了利尿劑抵抗時，使用乙酰唑胺優于噻嗪類利尿劑，以及乙酰唑胺作為輔助療法的積極利尿和排鈉作用。Duta 等[19] 2024 年的 Meta 分析結果也顯示，與單獨使用袢利尿劑相比，乙酰唑胺和袢利尿劑聯合治療可改善 ADHF 患者的排鈉和利尿功能。因此，乙酰唑胺和袢利尿劑聯合治療對緩解存在利尿劑抵抗的 ADHF 患者的充血狀態是有效的。
3.4 顯著提升利鈉利尿效應
ADHF 患者的左心室射血分數水平和腎功能狀態常常具有較大差異。Martens 等[20]的研究發現雖然射血分數降低、射血分數處于中間值和射血分數保留的心力衰竭患者之間存在顯著的病理生理學差異，但乙酰唑胺可顯著改善這三類 ADHF 患者的去充血和利尿劑反應，并縮短在院時間，三者之間的差異無統計學意義。可見，對于 ADHF 患者，無論射血分數如何，乙酰唑胺均具有顯著的利尿利鈉作用。對于不同腎功能狀態的心力衰竭患者，Meekers 等[21]的研究發現乙酰唑胺都有去充血的有益作用；而且，乙酰唑胺對腎功能較差患者的利鈉和利尿的影響更為明顯。此外，雖然該研究發現接受乙酰唑胺治療的患者血清肌酐有所升高，但這種差異在 3 個月內消失，在達到去充血的條件下，其與不良結局無關。這些研究均表明乙酰唑胺對于不同射血分數水平及腎功能狀態的 ADHF 患者都有極大的潛在應用價值。
3.5 糾正代謝性堿中毒
ALCALOTIC 研究是一項前瞻性、多中心、觀察性隊列研究[22]。該研究納入了 665 例 ADHF 住院患者，根據入院時的酸堿狀態，將患者分為 4 組（酸中毒組、代謝性堿中毒組、呼吸性堿中毒組和正常 pH 值組）。該研究的主要終點是全因住院死亡率，次要終點包括全因死亡率、全因再入院率和因心力衰竭再入院率。結果顯示，ADHF 住院患者的代謝性堿中毒發生率為 9%，與心力衰竭再入院率增加有關，但與全因死亡率無關。該研究指出患者入院時代謝性堿中毒與心力衰竭再入院風險增加有關。當積極糾正 ADHF 患者的代謝性堿中毒時，因為乙酰唑胺能在 12～24 h 內有效降低碳酸氫鹽水平，所以常常是大多數臨床醫生的首選碳酸酐酶抑制劑[23]。上述研究基于減輕代謝性堿中毒的作用機制，探討了乙酰唑胺對 ADHF 患者預后的影響。結合此前 ADVOR 試驗的亞組分析結果[24]，可知乙酰唑胺的利尿效果對基線碳酸氫鹽水平較高的患者更為顯著。這些研究從另一個角度支持存在代謝性堿中毒的 ADHF 患者使用乙酰唑胺可能有顯著獲益。
4 乙酰唑胺用于 ADHF 治療的局限性
隨著研究的深入，當前已有多種有效的治療選擇可用于 ADHF，如血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑以及鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑等。這些藥物在大規模臨床試驗中被證實能讓心力衰竭患者有顯著的生存獲益[25]，且已在臨床中得以廣泛應用，因此，臨床醫生通常會優先選擇這些藥物。Mullens 等[26]的研究也指出，乙酰唑胺聯合袢利尿劑使用時，排尿量增加的臨床意義似乎存疑，增加量僅為 250 mL/d，低于氫氯噻嗪或鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑，因此在需要加強利尿劑治療時，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑可能是更好的選擇；此外，乙酰唑胺組的腎功能安全終點事件發生率為 2.7%，而安慰劑組為 0.8%，且乙酰唑胺組有更多腎功能惡化和低血壓的情況發生。這不免引起人們對其安全性的擔憂。Bueno 等[27]曾指出盡管 ADVOR 試驗結果顯示乙酰唑胺對部分 ADHF 患者有效，但對于腎功能正常即估算腎小球過濾率>40 mL/（min·1.73m2）的 ADHF 患者，乙酰唑胺并沒有顯著增加尿鈉排泄和尿量，但仍然達到了與腎功能較差患者相似的消除充血效果。這些結果引起了研究者對試驗結果準確性的質疑。
5 結語
綜上所述，乙酰唑胺作為一種碳酸酐酶抑制劑，具備排鈉、利尿和降低碳酸氫鹽水平的作用。越來越多的證據揭示了 ADHF 患者的去充血治療方案中，乙酰唑胺作為袢利尿劑輔助治療的潛在益處。目前美國心臟學會 2022 年心力衰竭管理指南[1]及中國心力衰竭指南 2023 版[28]均強調了利尿劑在心力衰竭治療中的重要作用，但乙酰唑胺在心力衰竭治療指南中的推薦有限。因此，還需要更多高質量的臨床研究來進一步評估乙酰唑胺的療效和安全性，以便為其在心力衰竭治療中的應用提供更多證據支持。隨著更多研究的深入開展，特別是利尿劑抵抗對 ADHF 治療效果的影響，乙酰唑胺未來可能成為 ADHF 患者去充血治療的合理選擇。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
急性失代償性心力衰竭（acute decompensated heart failure, ADHF）是指心力衰竭患者出現新的或惡化的心力衰竭體征和癥狀，常常需要住院或急診就診進行強化治療[1]。ADHF 所帶來的衛生經濟負擔呈現出日益增高的趨勢[2]。ADHF 患者急診就診之前往往就已經長時間使用多種類和/或高劑量的利尿劑治療，存在利尿劑抵抗，對后續治療造成嚴重影響。因此，ADHF 患者的利尿劑抵抗一直是研究者們關注的要點。早在 20 世紀 50 年代，乙酰唑胺就作為碳酸酐酶抑制劑與汞基利尿劑聯合被用于治療心力衰竭的容量超負荷[3]。但是，后來因更強效利尿劑的研發和使用，這一方案逐漸被棄用。近年來，由于利尿劑抵抗現象在 ADHF 患者診治過程中日益加劇，乙酰唑胺與袢利尿劑聯用治療心力衰竭液體超負荷的潛在益處再次引起研究者的關注。本文旨在對乙酰唑胺的藥理機制、在 ADHF 中的作用機制以及臨床應用研究進展進行綜述，為臨床醫師更好地調整和選擇 ADHF 利尿劑綜合應用方案提供理論和研究依據，并為進一步研發針對 ADHF 患者利尿劑抵抗的新藥物提供新的思路和方向。
1 乙酰唑胺的藥理機制
乙酰唑胺是一種碳酸酐酶抑制劑，通過減少碳酸氫根的形成，降低氫離子和碳酸氫根的產生[4]，使氫離子與鈉離子的交換速度減慢，鈉離子重吸收隨即減少，鈉離子、水與碳酸氫鹽的排出隨之增加。該過程增加了鈉離子、氯離子和水向髓袢的輸送，增強了遠端腎小管的利鈉作用，并協同袢利尿劑促進水和鈉的排泄，從而產生利尿效果（圖1）。
圖1
乙酰唑胺作用機制示意圖
Na+：鈉離子；H2CO3：碳酸；H+：氫離子；HCO3-：碳酸氫根；CA：碳酸酐酶；CO2：二氧化碳：H2O：水
2 乙酰唑胺在 ADHF 治療中的作用機制
2.1 減輕液體負荷，去充血作用
乙酰唑胺作為碳酸酐酶抑制劑，可減少腎臟碳酸氫根和氫離子的生成，從而減少鈉離子的重吸收，增加鈉和水的排泄。這有助于減輕 ADHF 患者的體液潴留，起到減輕液體負荷、去充血的效應，從而降低心臟負擔，緩解患者的心力衰竭癥狀。
2.2 糾正堿中毒
研究結果表明，超過 50%的充血性心力衰竭患者治療期間會出現代謝性堿中毒[5]，這與使用噻嗪類和/或袢利尿劑有密切關系[6]。已有研究指出，代謝性堿中毒與患者的住院死亡率升高有顯著相關性[7]。乙酰唑胺可通過減少碳酸氫根的生成，減輕心力衰竭患者的堿中毒[8]，降低患者的再住院率。
2.3 改善利尿劑抵抗
目前，袢利尿劑是 ADHF 患者利尿劑使用方案的首選藥物種類。但是，若長期、高劑量使用袢利尿劑，其有效性會逐漸降低，出現利尿劑抵抗現象[9]。利尿劑抵抗與 ADHF 患者充血癥狀改善不佳以及心血管事件死亡率和再入院風險增加有關[10]。所以，對于 ADHF 患者，在使用袢利尿劑的基礎上，聯合使用其他種類的利尿劑，減少袢利尿劑的使用劑量，可在一定程度上避免和延緩利尿劑抵抗現象的發生[11]。乙酰唑胺可作為袢利尿劑聯合使用方案的選擇之一，減輕 ADHF 治療中的利尿劑抵抗問題[12]，促進排鈉排尿，進一步減輕患者的容量負荷。
3 乙酰唑胺用于 ADHF 的研究進展
3.1 協同噻嗪類衍生物增強利尿作用
Zahedi 等[13]探討了碳酸酐酶抑制劑和噻嗪類藥物聯合使用在利尿方面的增效作用及其分子機制和臨床意義。該研究使用大鼠作為實驗對象，分為乙酰唑胺組（單獨用乙酰唑胺治療 10 d）、氫氯噻嗪組（單獨用氫氯噻嗪治療 4 d）和聯合用藥組（預使用乙酰唑胺 6 d 后，再用乙酰唑胺和氫氯噻嗪聯合治療 4 d），測量了尿量、尿液滲透壓、體重、鹽排泄、腎素表達、血尿素氮和酸堿度等關鍵指標，并通過分子生物學技術檢測 pendrin（一種電中性的離子交換轉運蛋白，負責氯離子的重吸收并交換碳酸氫根或硫氰酸根至管腔液）和水通道蛋白-2 的表達和定位，以評估治療的利尿效果和分子機制。結果發現，乙酰唑胺單獨使用引起輕度利尿，氫氯噻嗪單獨使用幾乎沒有利尿效果，而乙酰唑胺和氫氯噻嗪聯合使用顯著增加尿量（2 倍以上）和鈉排泄（增加 80%），并降低尿液滲透壓。該研究的分子機制檢測結果表明，使用乙酰唑胺后 pendrin 表達量減少 75%，使鈉氯協同轉運體成為遠端小管的主要鹽吸收轉運體；而且乙酰唑胺和氫氯噻嗪聯合使用導致水通道蛋白-2 在膜上的定位表達顯著減少。該研究結果明確了乙酰唑胺和氫氯噻嗪聯合使用對 pendrin 和鈉氯協同轉運體的調控作用，從分子機制上進一步闡明了乙酰唑胺聯合其他利尿劑的利尿作用，為后續的深入研究提供了新的理論基礎。
3.2 提高排鈉效應以改善臨床結局
Verbrugge 等[14]進行了一項擬評估乙酰唑胺排鈉作用的前瞻性、單中心隊列研究。該研究納入了 54 例左心室射血分數≤45%的 ADHF 患者，試驗組與對照組分別接受平均劑量 250 mg 的乙酰唑胺聯合 2 mg 袢利尿劑，以及單用 2 mg 袢利尿劑治療，直到充血癥狀完全消失，隨訪期 188 d。該研究中，排鈉反應被定義為靜脈注射的每 1 mg 袢利尿劑所導致的絕對排鈉量。研究結果表明，前 3 個 24 h 間隔內，靜脈注射每毫克袢利尿劑的排鈉量分別為 146、74 和 74 mmol。排鈉反應較強的患者其血漿氨基末端腦利尿鈉肽（brain natriuretic peptide, BNP）前體水平顯著下降（P=0.025），而排鈉反應較弱的患者其血漿醛固酮水平（P=0.013）和血漿腎素活性（P=0.033）明顯較高。該研究的最終結論指出，在射血分數降低和體積超負荷的 ADHF 患者中，較強的排鈉反應與更好的去充血、較少的神經激素激活相關。該研究明確了乙酰唑胺在增強袢利尿劑排鈉反應方面的潛力，以及這種增強反應對心力衰竭患者臨床結局的益處，為后續進一步研究乙酰唑胺在心力衰竭患者中應用的大規模臨床試驗提供了依據。
之后，Mullens 等[15]發表了一項探討乙酰唑胺去負荷效應的前瞻性、多中心、平行分組、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗研究（ADVOR 試驗）結果。該研究的受試者為存在體液超負荷（如水腫、胸腔積液或腹水）和高水平氨基末端 BNP 前體或 BNP 的 ADHF 患者。該研究納入 519 例患者，被隨機分為 2 組，乙酰唑胺組患者每天靜脈注射 1 次乙酰唑胺 500 mg，另一組接受安慰劑。主要終點是隨機分組后 3 d 內成功去除體液負荷，且去除體液治療無需升級。研究結果顯示，乙酰唑胺組 256 例患者中有 108 例（42.2%）成功去除體液負荷，而安慰劑組 259 例患者中有 79 例（30.5%）成功去除體液負荷（風險比為 1.46，P<0.001）。最終，研究的主要終點指標結果顯示，乙酰唑胺組在去除體液負荷方面比安慰劑組更有效。該研究是評估乙酰唑胺對心力衰竭治療價值的首個大型隨機安慰劑對照試驗，相較于之前的研究更具有說服力。
3.3 改善利尿劑抵抗和排鈉反應
Verbrugge 等[16]進行的 DIURESIS-CHF 試驗是一項前瞻性雙中心研究，該研究納入 34 例使用袢利尿劑后仍有顯著容量超負荷體征（如水腫、腹水、頸靜脈擴張和肺淤血等）且左心室射血分數低于 50%、氨基末端 BNP 前體水平超過
此外，Vela Martín 等[17]及 Kosiorek 等[18]的研究亦分別揭示了利尿劑抵抗時，使用乙酰唑胺優于噻嗪類利尿劑，以及乙酰唑胺作為輔助療法的積極利尿和排鈉作用。Duta 等[19] 2024 年的 Meta 分析結果也顯示，與單獨使用袢利尿劑相比，乙酰唑胺和袢利尿劑聯合治療可改善 ADHF 患者的排鈉和利尿功能。因此，乙酰唑胺和袢利尿劑聯合治療對緩解存在利尿劑抵抗的 ADHF 患者的充血狀態是有效的。
3.4 顯著提升利鈉利尿效應
ADHF 患者的左心室射血分數水平和腎功能狀態常常具有較大差異。Martens 等[20]的研究發現雖然射血分數降低、射血分數處于中間值和射血分數保留的心力衰竭患者之間存在顯著的病理生理學差異，但乙酰唑胺可顯著改善這三類 ADHF 患者的去充血和利尿劑反應，并縮短在院時間，三者之間的差異無統計學意義。可見，對于 ADHF 患者，無論射血分數如何，乙酰唑胺均具有顯著的利尿利鈉作用。對于不同腎功能狀態的心力衰竭患者，Meekers 等[21]的研究發現乙酰唑胺都有去充血的有益作用；而且，乙酰唑胺對腎功能較差患者的利鈉和利尿的影響更為明顯。此外，雖然該研究發現接受乙酰唑胺治療的患者血清肌酐有所升高，但這種差異在 3 個月內消失，在達到去充血的條件下，其與不良結局無關。這些研究均表明乙酰唑胺對于不同射血分數水平及腎功能狀態的 ADHF 患者都有極大的潛在應用價值。
3.5 糾正代謝性堿中毒
ALCALOTIC 研究是一項前瞻性、多中心、觀察性隊列研究[22]。該研究納入了 665 例 ADHF 住院患者，根據入院時的酸堿狀態，將患者分為 4 組（酸中毒組、代謝性堿中毒組、呼吸性堿中毒組和正常 pH 值組）。該研究的主要終點是全因住院死亡率，次要終點包括全因死亡率、全因再入院率和因心力衰竭再入院率。結果顯示，ADHF 住院患者的代謝性堿中毒發生率為 9%，與心力衰竭再入院率增加有關，但與全因死亡率無關。該研究指出患者入院時代謝性堿中毒與心力衰竭再入院風險增加有關。當積極糾正 ADHF 患者的代謝性堿中毒時，因為乙酰唑胺能在 12～24 h 內有效降低碳酸氫鹽水平，所以常常是大多數臨床醫生的首選碳酸酐酶抑制劑[23]。上述研究基于減輕代謝性堿中毒的作用機制，探討了乙酰唑胺對 ADHF 患者預后的影響。結合此前 ADVOR 試驗的亞組分析結果[24]，可知乙酰唑胺的利尿效果對基線碳酸氫鹽水平較高的患者更為顯著。這些研究從另一個角度支持存在代謝性堿中毒的 ADHF 患者使用乙酰唑胺可能有顯著獲益。
4 乙酰唑胺用于 ADHF 治療的局限性
隨著研究的深入，當前已有多種有效的治療選擇可用于 ADHF，如血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑以及鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑等。這些藥物在大規模臨床試驗中被證實能讓心力衰竭患者有顯著的生存獲益[25]，且已在臨床中得以廣泛應用，因此，臨床醫生通常會優先選擇這些藥物。Mullens 等[26]的研究也指出，乙酰唑胺聯合袢利尿劑使用時，排尿量增加的臨床意義似乎存疑，增加量僅為 250 mL/d，低于氫氯噻嗪或鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑，因此在需要加強利尿劑治療時，鈉-葡萄糖協同轉運蛋白 2 抑制劑可能是更好的選擇；此外，乙酰唑胺組的腎功能安全終點事件發生率為 2.7%，而安慰劑組為 0.8%，且乙酰唑胺組有更多腎功能惡化和低血壓的情況發生。這不免引起人們對其安全性的擔憂。Bueno 等[27]曾指出盡管 ADVOR 試驗結果顯示乙酰唑胺對部分 ADHF 患者有效，但對于腎功能正常即估算腎小球過濾率>40 mL/（min·1.73m2）的 ADHF 患者，乙酰唑胺并沒有顯著增加尿鈉排泄和尿量，但仍然達到了與腎功能較差患者相似的消除充血效果。這些結果引起了研究者對試驗結果準確性的質疑。
5 結語
綜上所述，乙酰唑胺作為一種碳酸酐酶抑制劑，具備排鈉、利尿和降低碳酸氫鹽水平的作用。越來越多的證據揭示了 ADHF 患者的去充血治療方案中，乙酰唑胺作為袢利尿劑輔助治療的潛在益處。目前美國心臟學會 2022 年心力衰竭管理指南[1]及中國心力衰竭指南 2023 版[28]均強調了利尿劑在心力衰竭治療中的重要作用，但乙酰唑胺在心力衰竭治療指南中的推薦有限。因此，還需要更多高質量的臨床研究來進一步評估乙酰唑胺的療效和安全性，以便為其在心力衰竭治療中的應用提供更多證據支持。隨著更多研究的深入開展，特別是利尿劑抵抗對 ADHF 治療效果的影響，乙酰唑胺未來可能成為 ADHF 患者去充血治療的合理選擇。
利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。
